Recombinação dos linfócitos B

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Recombinação dosRecombinação dos
linfócitos Blinfócitos B
Produzido por Deygiane Xavier
Imunologia
01
Processo de recombinação dos
linfócitos B é um pouco diferente dos
linfócitos T principalmente com
relação aos locos genéticos que estão
envolvidos. 
Nos linfócitos B existe 1 locos para a
cadeia pesada e para a cadeia leve tem
2 locos e aí na verdade existem 2
possibilidades de cadeia pesada 1 no
cromossomo homólogo do pai e outra
no cromossomo homólogo da mãe e
vai ter 2 locos de cadeia leve então na
verdade são 4 possibilidades. O lócus
capa vai ter um lócus genético vindo
da mãe e o outro cromossoma
homólogo vai ter o loco genéticos
vindo do pai e, além disso, vai ter outro
lócus para a cadeia leve que é o lócus
lambida aí vai ter informação vinda da
mãe e vindo do pai e isso tem uma
importância principalmente durante o
processo de maturação porque na
maturação dos linfócitos B a chance
de sucesso é maior porque se falhar a
recombinação em um dos lócus de
cadeia leve nos 2 tanto do pai quanto
da mãe pode-se tentar o outro lócus.
Existe uma frequência diferente de
utilização dos locos genéticos de cadeia
leve entre as espécies.
Para a cadeia leve das imunoglobulinas
só temos na linhagem germinal de DNA
segmentos VJ mais os domínios
constantes.
Se não tiver um segmento líder não
considera o segmento V um segmento
genético o chama de pseudogenético.
Isso vai acontecer nas aves, a linhagem
germinal não vem com a sequência líder
e aí ela tem que fazer outro mecanismo
lá na bolsa de Fabrício.
O processo de recombinação vai ocorrer
vai ser feito uma junção VJ na cadeia
leve e processo semelhante vai ocorrer
para a informação genética da cadeia
pesada. Primeiro faz uma recombinação
DJ e depois se faz a recombinação com
o segmento V formando um gene
funcional VDJ.
a primeira recombinação que acontece
é do segmento DJ logo em seguida o
DNA vai sofrer aquele processo de
recombinação pela ação das RAG e vai
juntar um segmento v um segmento
com o segmento DJ recombinado. 
Vários segmentos J e vários segmentos
de domínio constante e nem tudo isso
vai ser utilizado para fazer o receptor
então na produção de um RNA
inicialmente chamado RNA transcrito
primário que tenha os vários exons que
e introns que não vão ser utilizados.
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Na situação onde está sendo
representada a cadeia leve capa um
segmento V e J vão ser escolhidos para
se combinarem fazendo uma junção VJ
a partir desse momento é feito um
transcrito, mas não é um RNA
mensageiro propriamente dito é o
chamado transcrito primário com a
presença de exons que não vão ser
utilizados e dos introns, então esse RNA
vai ser processada aquela parte que não
vai ser utilizada vai ser extirpada da
molécula formando então RNA
mensageiro esse RNA mensageiro vai
ser traduzido no âmbito do retículo
endoplasmático e vai dar origem a uma
cadeia polipeptídica que vai ao
complexo de golgi onde a sequência
líder vai ser removida.
Na fase de célula B imatura você tem a
montagem completa do receptor
ancorado na membrana, ou seja, com 2
cadeias leves e 2 cadeias pesadas. Os
segmentos V corresponder e vão estar
presentes exatamente na região do
parátopo então essa variabilidade não é
decorrente ali na região da parátopo o
que tem haver em parte devido ao fato
de que existe a combinação entre os
segmentos VDJ da cadeia pesada e VJ
da cadeia leve, mas não é só isso se
lembre de que também há contribuição
da diversidade funcional pela inserção
de nucleotídeos P e de nucleotídeos N.
Ele faz o processamento do RNA, são
extirpados os exons e os introns que
não vão ser utilizados e fica em um
RNA mensageiro pronto para ser
traduzido.
Os exons também vão ser extirpados, ou
seja, eles são potencialmente traduzíveis,
mas eles não vão ser, e esse tipo de
situação onde é que os exons também
são extirpados do transcrito primário é
chamado de splicing alternativo.
Forma-se então uma cadeia
polipeptídica inicial ainda com a
informação da sequência líder que vai
ajudar no endereçamento para o
complexo de golgi e a partir dali tem a
remoção no complexo de golgi da
sequência líder e forma-se uma cadeia
polipeptídica da cadeia pesada.
No estágio de célula pró-B vai ter
expressão de 2 cadeias pesadas
associadas a 2 cadeias leves mais
adiante na célula B imatura já ocorreu
também o processo de recombinação
somática das cadeias leves.
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No caso da cadeia capa é feito uma
recombinação VJ expressa o domínio
variável na combinação de segmentos.
Quando ocorre a ligação dos receptores
celulares ocorrem alguns eventos então a
recombinação se houver ligação desse
receptor pré-B a algum ligante no meio
da medula óssea a inibição da
recombinação da cadeia pesada isso
significa dizer que ocorreu já uma
recombinação ela foi efetiva então não
há necessidade de recombinar o outro
lócus vindo da mãe ou do pai que está
presente no cromossomo homólogo
daquele que já sofreu a recombinação.
As células pré-B começam a proliferar,
um estímulo de recombinação da cadeia
leve e há um desligamento da transcrição
da cadeia leve substitutivo também
chamado de cadeia leve falsa ou
pseudocadeia leve.
Há mais possibilidades de conseguir uma
recomendação efetiva do que daqui a do
aquela que é praticada para os linfócitos
T, então o estágio de pré-B inicial
acontece uma primeira recombinação do
segmento DJ para cadeia pesada em
ambos os cromossomos homólogos tanto
do pai quanto da mãe. Se logo em
seguida o processo der positivo faz se a
recombinação VDJ agora de um dos
cromossomos. Se o processo for positivo
segue-se a maturação do linfócito B e se
for negativo o segundo cromossomo
homólogo vai também recombinar e
fazer a recombinação do tipo VDJ e se o
segundo cromossomo falhar no seu
processo de recombinação a célula vai
morrer.
Continuando o processo nós temos a
formação do transcrito primário com
exons e introns que não vão ser
utilizados, são retirados no
processamento do RNA gerando o RNA
mensageiro propriamente dito que vai ser
traduzido lá no âmbito do retículo
endoplasmático rugoso tanto para a
cadeia leve quanto para a cadeia pesada
e aí vai ser utilizado para a formação da
cadeia polipeptídica da molécula de
imunoglobulina.
O receptor de célula B não é formado
apenas pelo pela cadeia leve pela cadeia
pesada é importante lembrar que o
receptor é o conjunto não só a
imunoglobulina corada, mas também as
moléculas acessórias, o mesmo vale para
o TCR.
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Nessa figura vamos demonstrar o
processo de variabilidade com base na
combinação entre os diferentes
segmentos gênicos. Na primeira etapa a
escolha de um segmento J nós temos 3
possibilidades possíveis de segmentos D.
Se multiplicar 3 segmentos D por 6
segmentos J teremos o total de 18
possibilidades distintas de combinação
e ao levar em consideração os
diferentes números de segmentos VN
que vai ser a próxima etapa da
recomendação para formar o segmento
VDJ. E aí vai sendo gerada a
diversidade dos receptores nem fotos
dos bebês baseado no número de
segmentos gene gêneros disponíveis e
isso varia entre as espécies porque as
espécies de animais elas têm número de
segmentos gênicos distintos entre si.
O primeiro RNA mensageiro que é
produzido na maturação dos linfócitos
é um que codifica a informação para a
cadeia pesada de IgM e cada vez que
uma célula progenitora matura ela vai 
Onde o processo de recombinação foi
efetivo começa-se já no estágio de célula
pré-B a recombinação dos genes capa
isso vale para ser humano e
camundongo. Se funcionar segue o
processo, mas se não funcionou como
são 2 cromossomos homólogos, ou seja,
é um loco presente nos 2 cromossomos
homólogos então faz a recombinação do
segundo cromossomo homólogo e aí se o
processo efetivo segue a maturação se
não for efetivo aí tenta se usar um o
lócus lambida faz a recombinação no
primeiro cromossomos se funciona segue
a maturação se não funcionar aí tenta o
segundo lócus lambida se funcionar
segue a maturação se não funcionar ela
entra em apoptose. Então há um número
maior de possibilidadesde sucesso de
maturação de linfócitos B em virtude da
organização gênica que possui não 1
lócus para a cadeia Leve mas 2 locos, um
capa e um lambida. Se o processo
continuar na fase de célula B imatura
vamos ter uma IgM com uma cadeia leve
capa, se não funcionar a utilização do
lócus capa provavelmente vai ser um
Lócus lambida que vai ser utilizado.
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Em algumas situações é processado e se
escolhe a informação que está no RNA
para a cadeia pesada de IGM e outras
são escolhidas as informações que
codificam para a cadeia pesada de IGD.
Por isso que inclusive na fase de célula
B madura é comum em algumas
espécies encontrar o receptor de célula
B na mesma célula ou tendo ao mesmo
tempo cadeia pesada do tipo IGM
tendo cadeia pesada do isotipo IGD.
produzir linfócitos b os destinos porque
vão ser escolhidos segmentos gênicos
VDJ para a cadeia pesada e VJ para a
cadeia leve diferente. isso resulta em uma
região que vai codificar o domínio
variável tanto da cadeia é leve quanto da
cadeia pesada e no caso aqui existe uma
região chamado CDR 3 que corresponde
exatamente o ponto de junção entre os
segmentos gênicos ou seja lá na cadeia
polipeptídica da cadeia pesada vai ter
uma região que é codificada por essa
região recombinada e essa região da
cadeia polipeptídica chamada de CDR3
e é exatamente ela que tem maior
variabilidade em termos de sequência de
resíduos de aminoácidos porque além da
diversidade de combinação de segmentos
também tem a diversidade juncional feita
pela inserção de nucleotídeos P e
nucleotídeos N durante o processo de
reparo após a recombinação somática
propriamente dita.
O splicing alternativo quando é feito o
RNA transcrito primário a partir de um
cromossomo de um DNA que tem a
informação para receptor, por exemplo,
de cadeia pesada que foi recombinado, o
RNA transcrito primário ele vai ter tanto
a informação para a IGM quanto para a
IGD o que vai definir se vai ser escolhido
a informação para IgM ou para e IgD é a
etapa n de processamento do RNA.
Essa figura tenta mostrar a relação que
existe entre o processo de combinação o
os mecanismos de geração de diversidade
e a variabilidade que vai ser apresentada
na molécula de monólogo. Observem que
os diferentes segmentos de cadeia pesada
estão identificados por coisas distintas.
Quando ocorre o processo de
recombinação é feito a recombinação
VDJ que vai gerar a informação
funcional para o domínio variável da
cadeia pesada e dentro dessa informação
vamos ter informação de maior
interação com o epítopo. 
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Então o parátopo que está presente na
cadeia pesada é formado pelas regiões
CDR1 CDR2 e CDR3 e essas
informações são todas contidas em
termos de sequência de resíduos de
aminoácidos exatamente na região que
sofreu a recombinação somática. Então
o CDR1 e CDR2 estão dentro do
segmento gênico, a informação para eles
está contida dentro do segmento gênico
V e CDR 3 que é o que tem maior
variabilidade em termos de resíduos de
aminoácidos é o que vai ser
correspondente ao local que sofreu a
recombinação somática propriamente
dita e vai ter a variabilidade de
combinação e a variabilidade juncional
pela inserção de nucleotídeos NP.
 A diversidade de segmentos gênicos e a
combinação dos mesmos já vai ser um
dos motivos pelo qual é possível variar a
sequência de resíduos de aminoácidos do
parátopo e essa deve ser levado no
cálculo dessa possível diversidade o
número de segmentos genes que tem
tanto para a cadeia leve quanto que tem
para a cadeia pesada seja para o
segmento V, para o segmento D no caso
da cadeia pesada e para o segmento J
tanto para a cadeia pesada quanto para a
cadeia leve. 
Os domínios constantes não entram no
cálculo da variabilidade, mas pode haver
de ligação, mas eles entram no cálculo
do ponto de vista das classes e da
atividade efetora das imunoglobulinas.
O local onde vai ocorrer a recombinação
somática também vai ser responsável por
codificar a região CDR3 do parátopo.