Neoplasia mamária - P1, M1, P4 (3)

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Objetivo 1) Compreender o ciclo celular e o processo neoplásico (checkpoint, genes)
Antes de tudo, precisamos entender que o câncer é uma doença que vai ser fruto de
alterações nos processos de diferenciação e crescimento celulares. Essas alterações
geram a neoplasia ⇒ que possui um crescimento sem coordenação, é autônoma (em
partes) pois carece de um controle tanto para o crescimento como para as divisões
celulares. Então temos o desenvolvimento e a progressão do câncer associadas com
uma série de alterações (mutações nos genes que codificam as proteínas reguladoras
do ciclo celular) na atividade dos reguladores do ciclo celular.
CICLO CELULAR
É uma sequência ordenada de vários eventos que acontecem à medida que uma
célula vai duplicando o seu conteúdo e se divide. Por isso, durante o ciclo celular, a
informação genética é duplicada e os cromossomos duplicados vão sendo
ordenados/alinhados para serem distribuídos entre 2 células filhas que são
geneticamente idênticas. Possui 4 fases:
Fase 1 (G1): ela vem depois de uma fase chamada pós-mitótica, basicamente é quando
a produção do DNA vai ser interrompida, e isso dá lugar a produção de RNA e
proteína, gerando o início do crescimento celular.
★ Na fase G1, temos a DECISÃO DA CÉLULA se vai continuar se dividindo x se
tornar quiescente → essa decisão é influenciada por fatores de crescimento;
temos o CHECKPOINT no final da G1 que a célula só consegue passar ele se
tiver uma quantidade crítica de proteína; e também tem um sistema de controle
que INTERROMPE A FASE G1 PARA AJEITAR O DNA (caso ele esteja danificado) →
essa fase é identificada pelo aumento da p 53.
(S- síntese): é a síntese de DNA, são formados dois conjuntos separados de
cromossomos, ou seja, um para cada célula filha.
Fase 2 (G2): enquanto G1 é a fase pós mitose, o G2 é a fase pré-mitótica, é
interrompida a produção de DNA, mas é mantida a produção de RNA e de proteínas.
As fases G1, S e G2: chamadas de interfase.
Fase M (mitose): é quando ocorre a divisão nuclear (ou mitose) e divisão do
citoplasma.
★ O ciclo de divisão mitótica pode ser ininterrupto, como é o caso do epitélio da
pele;
★ Em algumas situações, devido a falta de nutrientes, fator de crescimento as
células podem deixar o ciclo celular → entrando no estado de repouso, é o G0 →
elas podem entrar de novo no ciclo celular se tiver nutrientes extracelulares,
fatores de crescimento e outros.
★ O complexo CICLINA-CDK é responsável por quatro eventos típicos dessa fase: 1)
Condensação cromossômica; 2) Ruptura do envoltório nuclear 3) Montagem do
fuso e degradação da proteína ciclina
Dentro do ciclo celular algumas pausas podem ser feitas caso aquilo que seja
esperado pela fase do ciclo não tiver ocorrido (checkpoint).
A entrada e a progressão das células no ciclo celular é feita por proteínas chamadas
ciclinas → elas se ligam as CDK (proteínas quinases dependentes de ciclina), que são
enzimas que vão fosforilar as proteínas → elas fazem essa fosforilação das proteínas
específicas e vão sendo expressas ao longo do ciclo celular, de forma inativa. Já as
ciclinas são produzidas em fases específicas do ciclo celular para depois serem
degradadas (via de ubiquitinação).
Daí, diversos arranjos de ciclinas + CDK são associados para cada fase do ciclo
celular. Exemplo: ciclina B e CDK1 controlam a transição de G2 para M. Esses
arranjos/complexos são regulados pela ligação de inibidores de CDK (CKI).
Fonte: Porth - fisiopatologia
NEOPLASIA E O CICLO CELULAR
Quando entendemos o ciclo celular, vemos que existem os reguladores do ciclo
celular, se eles sofrerem alterações, teremos divisão celular descontrolada.
★ Alguns dos reguladores de ciclo celular mais importantes: proteínas chamadas
ciclinas, enzimas chamadas Cdks, e um complexo enzimático chamado APC/C
(explicação na parte anterior).
O problema é que os reguladores diretos das transições do ciclo celular, que são as
CDKs (enzimas), cliclinas e o APC/C podem responder a situações positivas e
negativas que ocorrem dentro e fora da célula.
Situações positivas, como fatores de crescimento ⇒ aumentam a atividade de
Cdks e ciclinas.
Situações negativas, como danos ao DNA, diminuem ou bloqueiam a atividade.
Na maioria dos casos, essas alterações na atividade ocorrem devido a mutações nos
genes que codificam as proteínas reguladoras do ciclo celular.
Exemplo: Pessoa exposta por muito tempo aos raios UV emitidos do sol → as células
do indivíduo tem que ser capaz de corrigir e impedindo a divisão celular → para
isso, utiliza-se uma chave para responder ao dano, é a proteína p53 (supressor
tumoral) → ela vai trabalhar para que as células não transmitam seu DNA
danificado por meio da divisão celular:
(1) ela para o ciclo celular no ponto de checagem G1 e desencadeia proteínas
inibidores de CDK (CKI) → elas se ligam aos complexos cdk-ciclinas, bloqueiam a sua
atividade, e ganha tempo para reparar o DNA.
(2) ela também ativa enzimas para reparo do DNA.
(3) se o dano não for reparável, a p53 ativa a morte celular programada para que o
DNA danificado não seja transmitido.
ELA PREVINE QUE MUTAÇÕES SEJAM PASSADAS PARA AS células filhas. Se a p53
estiver defeituosa ou faltando ⇒ podemos ter o câncer.
Qual o problema das células cancerosas?
Elas podem se multiplicar em cultura (fora do corpo) sem precisar adicionar fatores
de crescimento ou proteínas⇒ células normais necessitam de fatores de crescimento
para desenvolver fora do corpo.
Podem fabricar seus próprios fatores de crescimento ⇒ elas apresentam vias do
fator de crescimento para enganar as células vizinhas e fazer elas produzirem fatores
de crescimento para sustentá-las.
Elas ignoram sinais que são para interromper sua divisão ⇒ elas se dividem e se
empilham formando camadas irregulares.
Tem uma “imortalidade replicativa” ⇒ isso porque elas possuem uma enzima
chamada telomerase, ela reverte o desgaste sofrido nas pontas do cromossomo a
cada divisão celular.
DIFERENÇAS ENTRE CÉLULAS CANCEROSAS E CÉLULAS NORMAIS
As células cancerosas podem realizar:
★ Metástase: migrar para outras partes do corpo;
★ Angiogênese: promover crescimento de novos vasos sanguíneos → fonte de
oxigênio e nutrientes às células tumorais;
★ Apoptose: elas não se submetem a morte celular programada.
COMO SE DESENVOLVE O CÂNCER?
A maioria surge com mutações (alterações do DNA) que fazem com que as células se
dividam mais rapidamente e consigam escapar de controles internos e externos da
divisão e evitem a morte celular programada.
A célula pode perder a atividade de um inibidor do ciclo celular → as decentes da
célula se dividiram mais rápido, por exemplo → podem formar um tumor benigno
(vamos ter uma massa de células que se dividem muito, mas que não tem potencial
para invadir outros tecidos - metástases).
Com o tempo, pode ocorrer uma mutação nas células descendentes → causa
aumento da atividade de um regulador positivo do ciclo celular → a mutação
sozinha não pode causar câncer, mas se os descendentes se dividirem ainda mais
rápido, teremos uma concentração de células maior que gera o ambiente propício
para uma terceira mutação. Então uma célula pode conseguir mutações suficientes
para adquirir características cancerosas e originar um tumor maligno (grupo de
células que se dividem excessivamente e pode invadir outros tecidos).
REGULADORES DO CICLO CELULAR E CÂNCER
Mutações em dois tipos de reguladores do ciclo celular podem promover o
desenvolvimento de câncer:
★ Reguladores positivos podem ser super ativados ⇒ são os oncogênicos;
★ Reguladores negativos (são os supressores de tumor)⇒ podem ser inativados.
ONCOGENES
Reguladores positivos podem estar superativos no câncer ⇒ então mesmo que não
se tenha presente um fator de crescimento, o receptor desse fator ainda pode enviar
sinais. Ou uma ciclina pode ser expressada. As formas muito ativas desses genes, que
são as promotoras de câncer, são as ⇒ oncogenes; Já as formas normais, ainda não
mutadas⇒ proto-oncogenes.
As mutações para transformar o proto-oncogenes em oncogeneses temformas
diferentes:
1. Mudar a sequência de aminoácidos da proteína;
2. Amplificar uma célula, fazendo ela ganhar cópias extras de um gene e começar
a fabricar proteínas demais;
3. Erro na reparação do DNA;
Muitas das proteínas que transmitem sinais de fator de crescimento são codificadas
por proto-oncogenes ⇒ se uma delas ficar hiperativa por conta de mutação, ela
transmite sinais mesmo sem fator de crescimento ⇒ essas formas hiperativas são
encontradas em células do câncer.
Mutações oncogênicas da Ras estão em 90% dos câncer pancreáticos. A Ras é
uma proteína G, ela alterna entre uma forma inativa (ligada a GDP) e uma ativa
(ligada a GTP) → as mutações cancerígenas mudam a estrutura da Ras fazendo
ela não poder mudar para a forma inativa.
SUPRESSORES DE TUMOR
Esses reguladores negativos podem estar menos ativos, ou não funcionais em células
cancerosas ⇒ são os genes que bloqueiam a progressão do ciclo celular, que são os
supressores de tumor.
★ Os supressores de tumor previnem a formação de tumores cancerosos quando
estão funcionando corretamente ⇒ e tumores podem se formar quando eles
sofrem mutações de modo que não funcionem mais.
★ Um dos exemplos mais importantes é a proteína p53 → em células cancerosas,
ela está ausente, não funcional ou menos ativa que o normal.
https://pt.khanacademy.org/science/biology/cellular-molecular-biology/stem-cells-and-cancer/a/cancer
Entende-se a gênese do câncer de mama como sendo multifatorial, e sabe-se que
diversos aspectos genéticos, ambientais e relacionados ao estilo de vida estão
implicados em sua etiologia.
Agressões variadas e múltiplas a setores específicos do DNA levam ao acúmulo de
lesões genéticas, SEJAM ELAS A ATIVAÇÃO DE PROTO-ONCOGENES OU A INIBIÇÃO
DE GENES SUPRESSORES TUMORAIS, gerando alterações fenotípicas do tecido
normal até o aparecimento do câncer de mama. Esta é a sequência de eventos que
marcam a carcinogênese desta neoplasia:
https://pt.khanacademy.org/science/biology/cellular-molecular-biology/stem-cells-and-cancer/a/cancer
PROCESSO/CRESCIMENTO NEOPLÁSICO
Neoplasia: é uma lesão com proliferação celular anormal, descontrolada, autônoma.
No geral, temos uma perda da diferenciação devido os genes ou proteínas que
regulam a multiplicação e a diferenciação serem alterados.
★ Diferença entre neoplasia e hiperplasia: autonomia de proliferação!
2 categorias:
1. Benignas: não são letais nem causam sérios transtornos para o hospedeiro →
logo, podem evoluir por muito tempo e não colocar em risco a vida do
portador;
2. Malignas: crescimento rápido, pode formar metástase.
★ Sufixo “oma”⇒ qualquer neoplasia (benigna ou maligna);
★ Carcinoma⇒ tumor maligno que reproduz epitélio de revestimento; Exemplo:
adenocarcinoma;
★ Sarcoma⇒ neoplasia maligna mesenquimal; Exemplo: fibrossarcoma,
lipossarcoma.
★ Blastoma: tumor reproduz estruturas com características embrionárias
O processo em que células normais são transformadas em células cancerígenas, por
agentes carcinogênicos, possui algumas etapas: iniciação, promoção e progressão.
★ Agentes carcinogênicos podem ser: químicos, físicos e biológicos OU produzir
alterações irreversíveis no genoma da célula.
Iniciação: células expostas a um agente carcinogênico → logo, estão vulneráveis a
transformação cancerígena.
★ As células mais sensíveis a alterações mutagênicas são as que estão em síntese
ativa de DNA;
Promoção: ocorre o crescimento exponencial de
células devido a fatores de crescimento e
químicos.
★ É reversível se tirar a substância promotora;
★ Período de latência depende do tipo de
agente, dose e características das
células-alvo;
Progressão: se manifesta quando as células
neoplásicas adquirem alterações fenotípicas
malignas que promovem ⇒ invasão +
competência metastática + tendência de
crescimento autônomo + maior instabilidade do
cariótipo.
Objetivo 2) Compreender como os vírus atuam no ciclo celular
Os vírus contribuem significativamente para o desenvolvimento de tumores ⇒
caracteres genéticos e ambientais vão influenciar na forma como os agentes virais
irão se relacionar com seus hospedeiros e serão importantes para a ocorrência de
proliferações neoplásicas.
Os vírus oncogênicos podem pertencer a 2 classes: vírus de RNA ou de DNA.
Vírus oncogênicos de RNA são retrovírus ⇒ logo, podem transcrever no DNA da
célula hospedeira, informações que foram codificadas originalmente no seu RNA viral
⇒ isso graças a transcriptase reversa.
Vírus de DNA ⇒ a maioria desses vírus precisam penetrar no núcleo da célula
hospedeira por meio dos poros e assim usar a maquinaria da célula para replicar.
PORÉM, o vírus só se multiplica em células permissivas ⇒ ou seja, células em que a
replicação está ativa.
O que acontece é que alguns vírus de DNA podem manipular o ciclo celular da célula
em que ele vai se hospedar → eles forçam a célula a se multiplicar ativando a fase S
do ciclo celular.
Para fazer essa indução de replicação celular, o vírus pode fazer duas coisas:
1. Um sinal para ativar uma cascata de fosforilação ⇒ iria ser bloqueado o fator
de transcrição E2F, que é o responsável pela transcrição de genes participante
da replicação do material genético da célula;
2. Bloquear a proteína p53.
a proteína p53 (supressor tumoral) → ela vai trabalhar para que as células não
transmitam seu DNA danificado por meio da divisão celular → (1) ela para o ciclo
celular no ponto de checagem G1 e desencadeia proteínas inibidores de CDK (CKI) →
elas se ligam aos complexos cdk-ciclinas, bloqueiam a sua atividade, e ganha
tempo para reparar o DNA. (2) ela também ativa enzimas para reparo do DNA. (3) se
o dano não for reparável, a p53 ativa a morte celular programada para que o DNA
danificado não seja transmitido. ELA PREVINE QUE MUTAÇÕES SEJAM PASSADAS
PARA AS células filhas. Se a p53 estiver defeituosa ou faltando ⇒ podemos ter o
câncer.
A consequência de uma multiplicação celular intensa é a formação de tumores e um
exemplo é o sarcoma de Kaposi, que é um tipo de câncer que acomete as camadas
internas dos vasos sanguíneos. Podem surgir lesões na pele, nos gânglios, no fígado,
nos pulmões e em toda a extensão da mucosa intestinal e dos brônquios. Também
podem aparecer lesões na parte interna das bochechas, gengivas, lábios, língua,
tonsilas, olhos e pálpebras.
Objetivo 3) Compreender a neoplasia mamária (causas, fatores de risco e manifestação clínica)
A neoplasia mamária é um tumor maligno que vai se desenvolver nos seios e assim
como todo câncer, que é caracterizado por se ter um crescimento rápido e
desordenado de células, teremos as células dos lobos mamários adquirindo
características anormais ⇒ e isso pode causar uma ou mais mutações no material
genético das células.
Quando as mutações fazem com que a célula apenas se divida, mas não invade
outros tecidos, temos os tumores benignos ou não cancerosos.
Mas se ocorrer mutações no material genético, associado a capacidade de se dividir
e de evitar a morte celular, teremos então uma célula cancerígena.
É quase exclusivamente em mulheres, pois há casos de CM em homens;
CAUSAS E FATORES DE RISCO
Idade ⇒ somatório das alterações biológicas do envelhecimento + acúmulo de
exposiçẽs ao longo dos anos → é um dos principais fatores que aumentam o risco de
desenvolver o câncer de mama.
Fatores endócrinos e reprodutivos devido ao estímulo hormonal prolongado ⇒ é o
caso da menina que menstrua antes dos 12 anos (menarca precoce), ou da mulher
que tem menopausa após os 55 anos de idade.
★ Nuliparidade = mulher que nunca engravidou;
★ Primeiro filho após os 30 anos;
★ Terapia hormonal na pós-menopausa por mais de 5 anos → é um tratamento
para aliviar sintomas comuns que acompanham a menopausa e também para
prevenir a perda da massa óssea.
A OMS considera fator de risco o uso de anticoncepcionais hormonais. Enquanto
os estudos mais atualizados mostraram que o aumento de risco é em que faz uso
de formulações combinadas com uma dosagem elevada de estrogênio (50 mg).
O DIU com levonorgestrel, por sua vez, também parece aumentar o risco de
câncerde mama em usuárias por 10 anos ou mais
Outros fatores de risco:
★ Ingestão de bebida alcoólica → o álcool tem vários metabólitos, e o primeiro
deles é o acetaldeído → ele é considerado carcinogênico, mutagênico, além de
estimular a produção de estrogênio.
★ Sobrepeso e obesidade na pós menopausa: a obesidade pode alterar 3
mecanismos:
1. Proliferação celular por meio da insulina o primeiro deles → o paciente obeso tem
uma maior resistência a insulina (controla níveis de açucar no sangue) → então o
corpo produz insulina em maior quantidade e isso provoca uma ativação de
mecanismos que respondem aumentando a proliferação celular.
2. O organismo fica inflamado constantemente na obesidade → isso forma vasos
sanguíneos que gera uma sustentada vascularização que é essencial para que o
tumor cresça, nutrindo-o de oxigênio e nutrientes.
3. Obesidade relacionada aos hormônios sexuais → Alguns tipos de células de
gordura podem ser convertidos em hormônios sexuais → e na mulher pós
menopausa, ficar constantemente exposta a alguns tipos de hormônio aumenta o
risco de câncer de mama.
★ Exposição a radiação ionizante: depende da dose, geralmente doses altas ou
moderadas, como as recebidas em tratamento de radioterapia no tórax ou até
mesmo doses baixas porém frequentes, quando a mulher faz dezenas de
exames de mamografia, aumentam o risco do desenvolvimento do câncer de
mama.
★ Tabagismo: substâncias cancerígenas do cigarro são absorvidas pelo
organismo, e como elas possuem efeito sistêmico, o efeito nocivo do cigarro vai
além dos pulmões.
Fatores genéticos/hereditários⇒ em cerca de 10% dos casos ter mutações em alguns
genes, como o BRCA1 e BRCA2 , pode indicar uma predisposição ao câncer de mama.
Também são frequentes em outros genes como: PALB2, CHEK2, BARD1, ATM,
RAD51C, RAD51D e TP53;
2 genes supressores de neoplasia nesse caso, seria o BRCA1 (carcinoma de mama 1) e
BRCA2 (carcinoma de mama 2) ⇒ são chamados de câncer em famílias
★ Portadoras de uma mutação BRCA apresentam risco de 80% (se viverem até 85
anos de idade) para o desenvolvimento de câncer de mama.
História familiar e pessoal ⇒ 1 ou mais parentes de primeiro grau com câncer de
mama antes dos 50 anos de idade, e/ou com câncer de mama bilateral ou câncer
ovariano em qualquer idade. Também inclui parente com câncer de mama masculino,
e/ou doença mamária benigna prévia.
CLASSIFICAÇÕES
Carcinom� i� sit�
CARCINOMA LOBULAR IN SITU - CLIS (também chamado de neoplasia lobular): é
basicamente encontramos células com um aspecto neoplásico no interior dos
lóbulos da mama. Embora tenha esse nome, carcinoma, não é considerado uma
neoplasia maligna nem uma lesão que venha gerar um carcinoma do tipo lobular
invasor (CLI).
É considerado um marcador de risco para o desenvolvimento do câncer de mama⇒
de 30 a 40% ao longo da vida.
A gente visualiza que embora os pacientes com o carcinoma lobular in situ (CLIS)
tenha uma maior incidência de carcinoma CLI, do tipo lobular invasor, o tipo celular
mais frequente é o carcinoma ductal invasor (CDI).
CARCINOMA DUCTAL IN SITU - CDIS (também chamado de intraductal): é quando
temos uma troca das células ductais epiteliais normais por células neoplásicas →
essas células neoplásicas se expandem para o interior dos ductos sem invadir a
membrana basal, por não invadir a MB não têm capacidade de metastizar.
O carcinoma ductal in situ é considerado uma LESÃO PRECURSORA DO CARCINOMA
INVASOR, a presença dele aumenta em 10x a chance de ter carcinoma invasor no
futuro.
Identificamos: microcalcificações pleomórficas, agrupadas e com trajeto ductal na
mamografia.
15 a 30% dos cânceres detectados por mamografia corresponde ao carcinoma ductal
in situ → principalmente em mulheres entre 50 e 70 anos.
Tratamento: Sua ressecção cirúrgica na totalidade está sempre indicada, e, apesar
de não ter capacidade de disseminação sistêmica, o comprometimento mamário
pode ser extenso a ponto de requerer mastectomia.
Carcinom� invasiv� (carcinom� invasor d� mam�)
Os carcinomas de mama vão formar um grupo de lesões distintas que vão ter formas
diferentes de se apresentarem (clinicamente e patologicamente) e, em conjunto com
fatores genéticos e ambientais, vão criar condições para o seu aparecimento.
Eles constituem a maioria das neoplasias malignas da mama ⇒ tendo origem na
unidade lobular-ductal terminal.
No caso dos carcinomas invasores, as células tumorais vão invadir os tecidos
vizinhos aos ductos mamários e, além disso, elas têm a capacidade de metastatizar
para locais que são distantes (anatomia).
Em relação a histologia, são diversos os fenótipos morfológicos identificados, mas o
tipo histológico mais comum é o CDI (carcinoma ductal invasor/infiltrante):
★ O CDI se desenvolve em um ducto lactífero ⇒ se infiltra na parede desse ducto
e cresce no tecido adiposo e conjuntivo da mama, que corresponde ao estroma
⇒ e é nesse ponto que ocorre a metástase através do sistema linfático ou
corrente sanguínea.
Etapas pelas quais uma neoplasia maligna penetra
a membrana basal e invade o ambiente extracelular.
Primeiramente ⇒ neoplasia adquire a capacidade
de se ligar aos componentes da matriz extracelular.
★ Diversas moléculas de adesão fazem a
mediação dessa ligação.
Após isso ⇒ são liberadas enzimas proteolíticas das
células neoplásicas, e a matriz extracelular sofre
degradação.
Com isso, o câncer invasor se move através do meio
extracelular e, em seguida, penetra nos vasos
sanguíneos e linfáticos pelos mesmos mecanismos.
Carcinoma ductal infiltrante sem outra especificação - CDI SOE
★ O CDI é o tipo histológico mais comum , 80 a 90% dos carcinomas de mama.
★ Enquanto 10 a 20% dos carcinomas invasivos são os ductais de tecidos
especiais, como o tubular e medular → tem melhor prognóstico que o
carcinoma ductal infiltrante sem outra especificação → são chamados de
especiais é porque ele é composto de 90% pelas caracteristicas histológicas do
próprio tipo.
O diagnóstico é feito por exclusão⇒ ou seja, você visualiza a lesão e percebe que ela
não preenche os critérios diagnósticos necessários, que seriam os achados
morfológicos/histológicos. Então quando isso ocorre, temos o carcinoma ductal
infiltrante sem outra especificação (CDI-SOE).
Ao microscópio ⇒ nódulo sólido ou uma região de condensação no parênquima. Tem
uma cor acinzentada ou branca. É duro. As lesões podem ter formato espiculado ou
circunscrito.
Histologia ⇒ atividade mitótica variável, citoplasma bem abundante e eosinofílico
com núcleos que podem ser regulares e uniformes ou pleomórficos. As
microcalcificações podem ou não estar presentes.
3 características são avaliadas na histologia ⇒ elas servem para classificarmos o
carcinoma ductal infiltrante em graus, são as seguintes características:
1. Formação tubular;
2. Atipias nucleares;
3. Atividade mitótica
Os graus são:
Grau 1: bem diferenciado;
Grau 2: diferenciação intermediária;
Grau 3: pouco diferenciado.
Já o prognóstico dos carcinomas depende de muitos fatores, como: grau histológico
+ tamanho do tumor + como estão os linfonodos daquela região e outros.
Carcinoma LOBULAR INVASOR
★ É o segundo tipo mais comum de carcinoma infiltrante da mama;
★ 5 a 15% dos carcinomas mamários;
★ Mulheres na pós-menopausa (principalmente após os 60 anos);
O diagnóstico clínico é bem difícil, e também é complicado visualizar a lesão nos
exames de imagem ⇒ porque os carcinomas lobular invasores tem um padrão de
infiltração do tecido que é enganador, isso provoca pouca reação do tecido vizinho a
área (é a reação desmoplásica, quando se tem cordões de células epiteliais malignas,
que são sólidos, no meio do tecido fibroso denso) → é isso que impede muitas vezes
de forma a massa palpável que ajuda no diagnóstico.
Forma mais comum de apresentação⇒ densidade assimétrica quando se palpa, não
tem nódulo bem definido e, no exame mamográfico, distorção da arquitetura da
mama.
Extensão do tumor ⇒ exame físico e mamográfico
TIPOS ESPECIAIS DE CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE
Ele é especial quando 90% do tumor tem as característicashistológicas do tipo que estamos
vendo. É fundamental determinar esse tipo histológico para saber o prognóstico e também
as decisões terapêuticas.
CARCINOMA DUCTAL TUBULAR (tem esse nome porque ao microscópio são vistos
vários tubos): associado a um bom prognóstico. Tem que ter 75% dos elementos
característicos. Os tumores são pequenos (diâmetro de 1 cm), sem comprometer os
linfonodos axilares. Têm consistência endurecida, a cor é branco-acinzentada e com
aspecto estrelado. Na mamografia, visualizamos um aspecto espiculado.
A proliferação celular é muito lenta.
É um carcinoma com um prognóstico favorável, a sobrevida a 5 anos é superior
a 90%
CARCINOMA DUCTAL MEDULAR : menos de 5% dos carcinomas mamários invasivos.
Os pacientes geralmente possuem < 35 anos quando recebem o diagnóstico.
Estudos: associação entre mutações genéticas em BRCA1 e o carcinoma
medular;
Costumam ser bem-delimitados, circunscritos, com consistência firme e 2 a 3 cm de
diâmetro (pode ser confundido com fibroadenomas no exame físico). Na mamografia,
pode se apresentar bem-circunscrito (confunde com tumor benigno).
As células são grandes, com um núcleo capaz de modificar sua forma. Existe uma alta
concentração de linfócitos no interior, pensa-se que essas células bloqueiam o
crescimento e a formação de metástases.
CARCINOMA COM APRESENTaÇÃO CLÍNICA não usual - carcinoma de mama inflamatório
O CMI tem um comportamento agressivo, além da rápida progressão da doença.
★ 1 a 4% dos casos de carcinoma invasor de mama;
★ Idade média: 40 a 60 anos;
★ Taxa de sobrevida em 5 anos menor que 5%, além de ter uma taxa de recidiva
local de 50 a 80%;
Cerca de 90% dos pacientes, em um período menor que 2 anos depois de receberem
o diagnóstico, desenvolvem metástases. Além disso, existe um risco de morte 2 vezes
maior.
Apresentação clínica ⇒ mama com aumento de volume e endurecida. Se tem eritema
e edema cutâneo, chamado de aspecto de casca de laranja, além de uma grande
sensibilidade na região e calor → isso porque existe uma obstrução linfática que é
gerada pelo carcinoma se disseminando na mama.
55 a 85% dos casos têm linfadenopatias axilares ou supraclaviculares palpáveis
ao exame clínico.
Diagnóstico: anátomo clínico → biópsia percutânea. E, se possível, biópsia de pele
tipo punch.
DOENÇA DE PAGET
Apresenta células glandulares grandes, com citoplasma claro, ficam na espessura da
epiderme (isoladas ou em grupos).
Origem delas: célula migra de um tumor intraparenquimatoso por meio dos
ductos, até chegar no epitélio papilar; ou a célula maligna se origina na própria
epiderme.
De 0,7% a 4% dos câncer de mama;
Clinicamente ⇒ alteração unilateral do mamilo → fica eritematoso e pruriginosos →
pode evoluir para uma lesão eczematosa e crostosa com erosão e ulceração.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Geralmente se tem um nódulo na mama e/ou na axila, com dor mamária e alterações
na pele que recobre a mama → como abaulamentos ou algumas retrações com
aspecto de casca de laranja.
O surgimento de um nódulo sólido + indolor + bordas irregulares ⇒ provavelmente é
um tumor maligno.
Localização: principalmente no quadrante superior externo;
Lesões (geralmente): indolores, fixas e com bordas irregulares podem ter alterações
da pele em estágio avançado.
O câncer de mama também pode apresentar vários sinais e sintomas, como:
● Inchaço de toda ou parte de uma mama (mesmo que não se sinta um nódulo).
● Nódulo único endurecido.
● Irritação ou abaulamento de uma parte da mama.
● Dor na mama ou mamilo.
● Inversão do mamilo.
● Eritema (vermelhidão) na pele.
● Edema (inchaço) da pele.
● Espessamento ou retração da pele ou do mamilo.
● Secreção sanguinolenta ou serosa pelos mamilos.
● Linfonodos aumentados
Objetivo 4) Compreender a relação existente entre a mastite e a neoplasia mamária
MASTITE AGUDA
É uma inflamação dos tecidos da mama, podendo estar acompanhada ou não de
infecção bacteriana.
É mais comum no puerpério (terceira semana);
70% dos casos⇒ causada pelo estafilococo penicilinase-resistente;
Nos demais casos ⇒ estreptococos (gênero de bactérias), microrganismos
anaeróbios e colibacilos (ficam no intestino).
Geralmente ela afeta apenas uma das mamas, causando dor e desconforto na região.
Normalmente: fissura no mamilo ou alguma queimadura de pele ⇒ isso gera a
quebra dos mecanismos de defesa do organismo, além de aumentar o número de
bactérias que ficam sobre a pele. Os germes também chegam ao mamilo pelas
roupas, mãos ou nasofaringe do RN. A penetração é por meio dos linfáticos
superficiais que acabam sendo expostos pelas fissuras da mama.
Sinais e sintomas – Inicia com estase láctea e, posteriormente, aparecem os sinais
clássicos de inflamação: dor, tumor, calor, rubor, que podem ou não estar
acompanhados de sintomas gerais (febre, mal-estar, calafrios). Adenopatia axilar
costuma se apresentar.
UM TIPO RARO DE CÂNCER DE MAMA CHAMADO CÂNCER DE MAMA INFLAMATÓRIO
PODE CAUSAR SINTOMAS SEMELHANTES.
Profilaxia durante o período da amamentação – Manter boa higiene e evitar
ingurgitamento mamário ou fissuras mamilares.
O tratamento é realizado com:
● Analgésicos;
● Antitérmicos;
● Suspensão das mamas;
● Drenagem manual do leite;
● Antibioticoterapia – Cefalexina 500 mg de 6/6 horas ou 1 g de 12/12 horas, VO,
por 7 dias. Alternativas são ampicilina, eritromicina, lincomicina. Prescrever
sempre anaerobicida quando houver mastites crônicas resistentes.5
SE A INFECÇÃO PERSISTIR APÓS 48 A 72 HORAS DE TRATAMENTO, DEVE-SE SUSPEITAR DE
ABSCESSO, O QUAL SE ESTABELECE EM 5 A 10% DOS CASOS, APESAR DO TRATAMENTO.
ESTADO INFLAMATÓRIO E DESEnvolvimento tumoral
O estado inflamatório (crônico) contribui para que tumores sejam desenvolvidos por
meio de alguns mecanismos:
1. Indução de instabilidade genómica;
2. Alterações de agentes epigenéticos;
3. Expressão inapropriada de genes;
4. Estímulo de proliferação;
5. Resistência a apoptose;
Existem duas vias que vinculam a inflamação e a carcinogênese:
Via intrínseca: é ativada por eventos genéticos ⇒ ativação de vários de oncogenes
por mutação, rearranjos cromossômicos, inativação de genes supressores tumorais
⇒ as células que resultam disso produzem mediadores inflamatórios gerando um
microambiente inflamatório.
Via extrínseca: condições inflamatórias e infecciosas aumentam o risco de
desenvolvimento de cancro em certos locais anatômicos.
As duas vias convergem e resultam na activação de factores de transcrição.
https://eg.uc.pt/bitstream/10316/26060/3/Tese%20de%20Mestrado%20-%20final.pdf
Objetivo 5) Esclarecer o rastreio e diagnóstico da neoplasia mamária
RASTREIO
O rastreio consiste em buscar identificar nas populações assintomáticas
anormalidades que sugerem um câncer. Então o objetivo do rastreamento é detectar
cânceres ainda pequenos, quando eles possuem um tamanho menor que 1 cm, que é
quando existe uma maior chance de cura cirúrgica.
★ Os estudos mostram uma redução de mortalidade de 20 a 30% nas mulheres a
partir de 50 anos que foram submetidas a mamografia de rastreamento anual;
A recomendação é que todas as mulheres a partir dos 40 anos façam a mamografia
anual em conjunto com exame clínico da mama a cada 3 anos, pelo menos.
A ultrassonografia é o exame de escolha para mulheres com menos de 35 anos de
idade, sendo também utilizado para mamas densas, nódulos palpáveis com/ sem
mamografia negativa, processos inflamatórios e grávidas com sintomas mamários
Nenhum outro exame (inclusive a ultrassonografia, a tomografia computadorizada (TC), a
cintigrafia com sestamibi, a tomografia por emissão de pósitrons (PET) e os marcadores
séricos) mostrou-se eficaz como técnica de rastreamento. Tratado de Ginecologia- BEREK
Em mulheres mais velhas é mais fácil palpar os tumores ⇒ isso porque ocorre uma
substituição gordurosa com a idade. Nas mulheres jovens, as mamas já são bem mais
densas e nodulares.
Foi identificado uma massa dominante na mama? cogitar a existência de um
carcinoma e realizar biópsia para diagnóstico tecidual.
★ De 30 a 40% das lesões malignas ao exame clínico são benignasao exame
histológico;
★ 25% das lesões com aparência clínica benigna mostram-se malignas quando
biopsiadas.
Uma área de espessamento no meio da nodularidade normal pode ser a única
indicação de uma neoplasia maligna subjacente. As retrações cutânea e mamilar ou
a erosão cutânea, embora evidentes, são sinais de doença avançada.
https://www.scielo.br/j/reben/a/TMQQbvwZ75LPkQy6KyRLLHx/?lang=pt&format=pdf
Tratado de Ginecologia- BEREK
https://www.scielo.br/j/reben/a/TMQQbvwZ75LPkQy6KyRLLHx/?lang=pt&format=pdf
CLASSIFICAÇÃO BI-RADS
É aplicada para descrever achados de exames de mamografia, ultrassonografia e
ressonância magnética das mamas. São avaliados alguns critérios, dentre eles:
1. Composição mamária: verifica a proporção entre tecido fibroglandular e
gordura (é a densidade mamária);
2. Massas: relatar, descrever a presença de nódulos e suas características, como
forma, margens e densidade;
3. Calcificações: seria a descrição de como elas são, sua forma e distribuição;
4. Análise de assimetria entre as mamas;
5. Avaliação de: presença de linfonodos, dilatação dos ductos da mama,
mudanças na pele e localização de lesões.
Depois de ser feita essa avaliação, o exame pode ser classificado em algumas
categorias:
ESTADIAMENTO DO CARCINOMA INVASOR DE MAMA
O estadiamento do carcinoma de mama considera: Diâmetro máximo do tumor (T), na
presença ou não de metástases para LNs
regionais, incluindo LNs axilares,
infraclaviculares, supraclaviculares, mamários
internos homolaterais (N) e na presença ou
não de metástase à distância (M).
★ T representa a extensão e distribuição
do tumor primário
★ N refere-se ao envolvimento dos
linfonodos regionais
★ M descreve a extensão do envolvimento
metastático.
O estadiamento do tumor primário é dividido
em clínico e patológico, indicados por “c” ou “p”
respectivamente, exceto para as metástases,
que não inclui o estudo patológico.
DIAGNÓSTICO
Anamnese: investigar os fatores de risco, bem como sinais e sintomas de câncer
(como o nódulo e descarga papilar → saída de secreção pelo mamilo).
Exame físico: se tem uma avaliação da pele, das glândulas mamárias e dos linfonodos
(axilares, supraclaviculares e cervicais) - estadiamento do CM.
★ A apresentação clássica: tumor endurecido, com forma variável, contornos
irregulares, limites imprecisos e fixo ou pouco móvel, tendo um crescimento
insidioso.
★ Descarga papilar: pode estar associada, e geralmente é uniductal , espontânea.
Pode ser sanguinolenta.
PAAF (biópsia por agulha fina) : diferenciação imediata entre tumores císticos e
sólidos. A citologia isolada não faz diagnóstico de câncer.
Quando é necessário biopsiar:
★ Lesões BI-RADS® 4 e 5: sempre.
★ Lesões BI-RADS® 2: nunca.
★ Lesões BI-RADS® 3: raramente.
Um motivo para indicar biópsia no BI-RADS® 3 pode ser a impossibilidade de
acompanhamento, como longas viagens para lugares sem assistência ou iminência
de uma cirurgia mamária que possa dificultar o encontro da lesão posteriormente.
Em pacientes de risco muito alto, ocasionalmente pode ser indicado biópsia de
algumas lesões classificadas como BI-RADS® 3.
Em lesões muito grandes no diagnóstico inicial (mais de 2 ou 2,5 cm), pode ser
conveniente iniciar a abordagem com biópsia percutânea, pois em um
acompanhamento semestral um eventual crescimento de um nódulo pode levá-lo a
um tamanho que poderia piorar o prognóstico na eventualidade de uma condição
maligna.
USG de mamas: os sinais sugestivos de malignidade são margens irregulares,
hipoecogenicidade (reflete pouco os ultra sons) e com textura heterogênea. Ele
também é mais alto (diâmetro crâniocaudal) do que largo (diâmetro laterolateral).
Presença de sombra acústica posterior, com contornos microlobulares.
★ Útil nos pacientes jovens com as mamas densas e também como guia de
procedimentos.
Mamografia:
1. De rastreamento: é solicitada para mulheres da população-alvo sem sinais e
sintomas de câncer de mama. É o único exame que identifica
microcalcificações, tem grande eficácia para detectar lesões pequenas e
impalpáveis ou em estádios iniciais. Sinais sugestivos de malignidade: nódulos
espiculados, de limites mal definidos com distorção do parênquima vizinho.
2. Diagnóstica: é solicitada para pessoas de qualquer idade com sinais e
sintomas de câncer de mama, como nódulo, espessamento, descarga papilar,
retração de mamilo.
Ressonância magnética: é útil para estudar a mama contralateral e também para
rastreio recidivo local do tumor. Não identifica: microcalcificações ou tumores
intraductais ou invasores menores que 2 mm.
https://www.uricer.edu.br/site/pdfs/perspectiva/161_742.pdf
ESTÁGIOS DO CÂNCER DE MAMA
Esses estágios vão do 0 ao 4, classificados de acordo com a extensão e gravidade do
câncer. Em geral, para identificar a fase da doença, é necessário verificar os
receptores de estrogênio, progesterona e o status da proteína HER2.
ESTÁGIO 0
O tumor ainda está limitado ao interior do
ducto de leite (carcinoma in situ) e não é
invasivo ⇒ não chegam a formar nódulos.
Detectado facilmente pela
mamografia → chances de cura de
quase 100%.
ESTÁGIO 1
O tumor vai tomando forma, mas tem menos
de 2 cm. Não acomete as glândulas
linfáticas da axila.
Detectado por auto exame,
mamografia ou outros exames;
Tratamento: local e moderado,
geralmente inclui cirurgia e
radioterapia.
ESTÁGIO 2
O nódulo mede entre 2 a 5 cm, atingindo
alguns linfonodos proximais.
Tratamento: cirurgia e radioterapia,
associado a quimioterapia ou outros
medicamentos específicos.
ESTÁGIO 3
Maior que 5 cm, se disseminou para
linfonodos proximais, podendo atingir
músculos e pele.
Tratamento: cirurgia, radioterapia e
quimioterapia.
ESTÁGIO 4 Se disseminou pelas glândulas linfáticas etambém para outros órgãos, caracterizando
uma metástase.
https://www.uricer.edu.br/site/pdfs/perspectiva/161_742.pdf
★ O carcinoma ductal in situ é um tumor da mama estágio 0.
★ O carcinoma lobular in situ costumava ser classificado como estágio 0, mas isso
foi alterado porque não é câncer. Ainda assim, indica um risco maior de câncer
de mama.
Objetivo 6) Conhecer a prevenção para neoplasia mamária
Programas de prevenção primária evitam o aparecimento de doenças, mas não são
utilizados em relação ao câncer de mama devido às suas características biológicas e
recursos tecnológicos disponíveis.
O controle dessa doença se dá através da detecção precoce, na qual a lesão se
restringe ao parênquima mamário, com um tamanho de no máximo três centímetros,
permitindo o uso de recursos terapêuticos menos mutiladores e maior possibilidade
de cura
Os meios mais eficazes para a detecção precoce de câncer de mama são o exame
clínico de mamas (ECM) e a mamografia, pois o autoexame de mamas (AEM) detecta
a doença geralmente em estádio avançado, sendo responsável por cerca de 80% das
descobertas de cânceres de mama
O AEM não tem efeito adverso e possibilita a participação da mulher no controle de
sua saúde, devendo ser realizado mensalmente, entre o sétimo e o décimo dia após a
menstruação, nos quais as mamas encontram-se indolores, menores e menos
consistentes.
Nos casos de climatério, histerectomia e amamentação, quando não há
menstruação, deve-se realizar o exame mensalmente, sempre no mesmo dia,
escolhido arbitrariamente.
As desvantagens do AEM são o maior número de biópsias de lesões benignas, falsa
sensação de segurança nos exames falso-negativos e impacto psicológico nos
falso-positivos.
O ECM faz parte do atendimento integral à mulher, devendo ser inserido no exame
físico e ginecológico de todas as mulheres, independente da faixa etária, servindo de
subsídio para exames complementares
https://www.scielo.br/j/reben/a/TMQQbvwZ75LPkQy6KyRLLHx/?lang=pt&format=pdf
https://www.scielo.br/j/reben/a/TMQQbvwZ75LPkQy6KyRLLHx/?lang=pt&format=pdf