BIOQUÍMICA DO METABOLISMO DO COLESTEROL

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COLESTEROL 
 
O colesterol está presente nos tecidos e no 
plasma na forma de colesterol livre ou em 
combinação com um ácido graxo de cadeia 
longa, na forma de éster de colesteril, sua 
forma de armazenamento. No plasma, ambas 
as formas são transportadas em 
lipoproteínas. 
O colesterol é um lipídeo anfipático e, desse 
modo, um componente estrutural essencial 
das membranas, onde é importante na 
manutenção da permeabilidade e da fluidez 
apropriadas, e também da camada externa 
das lipoproteínas plasmáticas. 
É sintetizado em muitos tecidos a partir de 
acetil-CoA e constitui o precursor de todos os 
outros esteroides no organismo, incluindo os 
corticosteroides, os hormônios sexuais, os 
ácidos biliares e a vitamina D. 
Como produto típico do metabolismo animal, 
o colesterol é encontrado nos alimentos de 
origem animal, como a gema do ovo, a carne, 
o fígado e o cérebro. 
A lipoproteína de baixa densidade (LDL) do 
plasma é o veículo que fornece o colesterol e 
o éster de colesteril em muitos tecidos. O 
colesterol livre é removido dos tecidos pela 
lipoproteína de alta densidade (HDL) 
plasmática e transportado até o fígado, onde 
é eliminado do organismo em sua forma 
inalterada ou após conversão em ácidos 
biliares por um processo conhecido como 
transporte reverso do colesterol. 
O colesterol é um importante constituinte dos 
cálculos biliares. Mas o seu principal papel 
em processos patológicos consiste em atuar 
como fator na gênese da aterosclerose de 
artérias vitais, causando doença vascular 
cerebral, coronariana e periférica 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O COLESTEROL É BIOSSINTETIZADO 
A PARTIR DE ACETIL-COA 
 
Pouco mais da metade do colesterol do 
organismo se origina por síntese (cerca de 
700 mg/dia), é o restante provém da dieta 
normal. Nos seres humanos, o fígado e o 
intestino são responsáveis, cada um, por 
cerca de 10% da síntese total. Praticamente 
todos os tecidos que contêm células 
nucleadas são capazes de efetuar a síntese 
de colesterol, que ocorre no retículo 
endoplasmático e nos compartimentos 
citosólicos. 
A ACETIL-COA CONSTITUI A FONTE DE 
TODOS OS ÁTOMOS DE CARBONO DO 
COLESTEROL 
O colesterol é um composto de 27 carbonos, 
consistindo em quatro anéis e uma cadeia 
lateral. Ele é sintetizado a partir de acetil-CoA 
por uma longa via que pode ser dividida em 
cinco etapas: 
(1) síntese do mevalonato a partir da acetil-
CoA 
(2) formação de unidades isoprenoides a 
partir do mevalonato com a perda de CO2 
(3) condensação de seis unidades 
isoprenoides para formar o esqualeno 
(4) ciclização do esqualeno, dando origem ao 
esteroide parental, o lanosterol; 
(5) formação do colesterol a partir do 
lanosterol 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Etapa 1 – Biossíntese do mevalonato: o 
HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA) é 
formado pelas reações utilizadas na 
mitocôndria para sintetizar os corpos cetônicos. 
Mas, como a síntese do colesterol é 
extramitocondrial, as duas vias são distintas. 
Inicialmente, corre condensação de duas 
moléculas de acetil-CoA para formar 
acetoacetil-CoA, em uma reação catalisada 
pela tiolase citosólica. O acetoacetil-CoA 
condensa-se com outra molécula de acetil-CoA 
em outra reação catalisada pela HMG- -CoA-
sintase, com formação de HMG-CoA, que é 
reduzida a mevalonato pelo NADPH, em uma 
reação catalisada pela HMG-CoA-redutase. 
Esta última etapa é a principal etapa reguladora 
na via de síntese do colesterol e o local de 
ação da classe mais efetiva de fármacos 
redutores do colesterol, as estatinas, que são 
inibidores da HMG-CoA-redutase 
Etapa 2 – Formação das unidades 
isoprenoides: o mevalonato é fosforilado 
sequencialmente por três cinases utilizando o 
ATP e, após descarboxilação, ocorre a 
formação da unidade isoprenoide ativa, o 
isopentenil-difosfato 
Etapa 3 – Formação do esqualeno a partir 
de seis unidades isoprenoides: o isopentenil-
difosfato é isomerizado por um deslocamento 
da dupla ligação para formar dimetilalil-difosfato 
e, em seguida, condensado com outra 
molécula de isopentenil-difosfato, com 
formação do intermediário de 10 carbonos, o 
geranil-difosfato. Uma condensação adicional 
com isopentenil-difosfato forma o farnesil-
difosfato. Duas moléculas de farnesil-difosfato 
condensam-se na extremidade difosfato, 
formando o esqualeno. Inicialmente, o 
pirofosfato inorgânico é eliminado, resultando 
no pré-esqualeno-difosfato, que é então 
reduzido pelo NADPH, com eliminação de mais 
uma molécula de pirofosfato inorgânico 
 
 
Etapa 4 – Formação do lanosterol: o 
esqualeno pode dobrar-se em uma estrutura 
muito semelhante ao núcleo esteroide. Antes 
do fechamento do anel, o esqualeno é 
convertido em esqualeno-2,3-epóxido por 
uma oxidase de função mista presente no 
retículo endoplasmático, a esqualeno-
epoxidase. O grupo metil em C14 é 
transferido para o C13 e o do C8 para o C14 
à medida que ocorre a ciclização, catalisada 
pela oxidoesqualeno-lanosterol-ciclase. 
Etapa 5 – Formação do colesterol: a 
formação do colesterol a partir do lanosterol 
ocorre nas membranas do retículo 
endoplasmático e envolve alterações no 
núcleo e na cadeia lateral do esteroide. Os 
grupos metilas em C14 e C4 são removidos 
para formar 14-desmetil-lanosterol e, em 
seguida, zimosterol. Posteriormente, a dupla 
ligação em C8— C9 é transferida para C5—
C6 em duas etapas, com formação do 
desmosterol. Por fim, a dupla ligação da 
cadeia lateral é reduzida, produzindo 
colesterol. 
O FARNESIL-DIFOSFATO DÁ ORIGEM 
AO DOLICOL E À UBIQUINONA 
Os poli-isoprenoides dolicol e ubiquinona 
são formados a partir do farnesil-difosfato 
pelo acréscimo adicional de até 16 (dolicol) 
ou 3 a 7 (ubiquinona) resíduos isopentenil-
difosfato. Algumas proteínas de ligação ao 
GTP na membrana celular são preniladas 
com resíduos de farnesil ou geranilgeranil 
(20 carbonos). Acredita-se que a prenilação 
proteica facilite a ancoragem das proteínas 
em membranas lipídicas e também possa 
estar envolvida nas interações entre 
proteínas e no transporte de proteínas 
associadas à membrana. 
 
 
 
 
A SÍNTESE DE COLESTEROL É 
CONTROLADA PELA REGULAÇÃO DA 
HMG-COA-REDUTASE 
 
A regulação da síntese do colesterol é 
efetuada próximo ao início da via, na etapa 
da HMG-CoA-redutase. 
Nos animais em jejum prolongado, a síntese 
diminuída de colesterol é acompanhada de 
redução da atividade enzimática. Mas, o 
colesterol da dieta inibe apenas a síntese 
hepática. 
A HMG-CoA-redutase no fígado é inibida pelo 
mevalonato, o produto imediato da reação, e 
pelo colesterol, o principal produto da via. O 
colesterol e seus metabólitos reprimem a 
transcrição da HMG-CoA-redutase pela 
ativação de um fator de transcrição, que é a 
proteína de ligação ao elemento regulador de 
esteróis (SREBP). 
As proteínas de ligação ao elemento 
regulador de esteróis (SREBPs) constituem 
uma família de proteínas que regulam a 
transcrição de uma gama de genes 
envolvidos na captação e no metabolismo 
celular do colesterol e de outros lipídeos. A 
ativação da proteína de ligação ao elemento 
regulador de esteróis (SREBP) é inibida pela 
Insig (gene induzido por insulina), uma 
proteína que é induzida por insulina e está 
presente no retículo endoplasmático. A Insig 
também promove a degradação da HMG-
CoA-redutase. Tanto a síntese de colesterol 
quanto a atividade da redutase exibem 
variação diurna. 
 
 
 
 
 
Além desses mecanismos envolvidos na 
regulação da taxa de síntese/degradação 
proteica, a atividade enzimática também é 
modulada mais rapidamente por modicação 
pós-traducional (Figura 26-4). A insulina ou o 
hormônio tireoideano aumentam a atividade 
da HMG-CoA-redutase, ao passo que o 
glucagonou os glicocorticoides a 
diminuem. 
A atividade enzimática é reversivelmente 
modicada pelos mecanismos de fosforilação-
desfosforilação, e alguns podem ser 
dependentes de cAMP e, então, são 
imediatamente responsivos ao glucagon. 
A proteína-cinase ativada por AMP (AMPK) 
(antes chamada de HMG-CoA-redutase-
cinase) fosforila e inativa a HMG-CoA-
redutase. A AMPK é ativada por fosforilação 
pela AMPK-cinase (AMPKK) e por 
modicação alostérica pelo AMP. 
As tentativas de reduzir o colesterol 
plasmático nos seres humanos ao diminuir a 
quantidade de colesterol na dieta produzem 
resultados variáveis. Em geral, uma redução 
de 100 miligramas do colesterol dietético 
produz uma redução de aproximadamente 
0,13 milimol por litro na concentração sérica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MUITOS FATORES INFLUENCIAM O 
EQUILÍBRIO DO COLESTEROL NOS 
TECIDOS 
 
Nos tecidos, o equilíbrio do colesterol é 
regulado assim: 
O aumento do colesterol celular é causado 
pela captação de lipoproteínas contendo 
colesterol pelos receptores, como o receptor 
de LDL ou o receptor scavenger; pela 
captação do colesterol livre das lipoproteínas 
ricas em colesterol pela membrana celular; 
pela síntese de colesterol; e pela hidrólise 
dos ésteres de colesterol pela enzima éster 
de colesteril-hidrolase. 
A redução é produzida pelo efluxo do 
colesterol da membrana para as HDLs por 
meio de ABCA1, ABCG1 ou SR-B1 (ver 
Figuar 25-5); por esterificação do colesterol 
pela ACAT (acil-CoA:colesterol-
aciltransferase); e pela utilização do 
colesterol para a síntese de outros 
esteroides, como hormônios, ou de ácidos 
biliares no fígado. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O RECEPTOR DE LDL É ALTAMENTE 
REGULADO 
Os receptores de LDL (apo B-100, E) 
ocorrem na superfície celular, em cavidades 
revestidas no lado citosólico da membrana 
celular por uma proteína denominada 
clatrina. O receptor de glicoproteína estende-
se por toda a membrana, com a região de 
ligação a B-100 localizada na extremidade 
aminoterminal exposta. Após a ligação, a LDL 
é captada de modo inalterado por endocitose. 
A seguir, a apoproteína e o éster de colesteril 
são hidrolisados nos lisossomos, e o 
colesterol é transferido para dentro da célula. 
Os receptores são reciclados e retornam à 
superfície celular. Esse influxo de colesterol 
inibe a transcrição dos genes que codicam a 
HMG-CoA-sintase, a HMG-CoA-redutase e 
outras enzimas envolvidas na síntese do 
colesterol, e até mesmo o próprio receptor 
de LDL por meio da via da SREBP e, dessa 
forma, suprime de modo coordenado a 
síntese e a captação do colesterol. 
Além disso, a atividade da ACAT (acil-
CoA:colesterol-aciltransferase) é estimulada, 
promovendo a esterificação do colesterol. 
Pesquisas recentes mostraram que a 
proteína pró-proteína-convertase-
subtilisina/quexina tipo 9 (PCSK9) regula a 
reciclagem do receptor para a superfície 
celular, direcionando-o para degradação. Por 
esses mecanismos, a atividade do receptor 
de LDL na superfície da célula é regulada 
pela necessidade de colesterol para as 
membranas, para a síntese dos hormônios 
esteroides ou de ácido biliar, e o conteúdo de 
colesterol livre da célula é mantido em limites 
relativamente estreitos 
 
 
 
 
O COLESTEROL É TRANSPORTADO 
ENTRE OS TECIDOS EM 
LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
 
O colesterol da dieta entra em equilíbrio com 
o colesterol plasmático dentro de alguns dias 
e com o colesterol tecidual em algumas 
semanas. 
O colesterol é transportado no plasma em 
lipoproteínas, a maior parte na forma de éster 
de colesteril e, em seres humanos, a maior 
proporção é encontrada nas LDLs. 
O éster de colesteril presente na dieta é 
hidrolisado em colesterol, que é, então, 
absorvido pelo intestino, junto com o 
colesterol não esterificado e outros lipídeos 
da dieta. 
Do colesterol absorvido, 80 a 90% são 
esterificados com ácidos graxos de cadeia 
longa na mucosa intestinal. 
Com o colesterol sintetizado no intestino, ele 
é incorporado, a seguir, nos quilomícrons. 
Noventa e cinco por cento do colesterol dos 
quilomícrons é liberado para o fígado em 
quilomícrons remanescentes, e a maior parte 
do colesterol secretado pelo fígado nas 
VLDLs é retido durante a formação das 
lipoproteínas de densidade intermediária 
(IDLs) e finalmente LDL, que é captada pelo 
receptor de LDL no fígado e nos tecidos 
extra--hepáticos 
 
 
 
 
 
 
 
A LECITINA:COLESTEROL-
ACILTRANSFERASE PLASMÁTICA É 
RESPONSÁVEL PELA FORMAÇÃO DE 
QUASE TODO O ÉSTER DE 
COLESTERIL PLASMÁTICO NOS 
SERES HUMANOS 
A atividade da lecitina:colesterol-
aciltransferase (LCAT) está associada à 
HDL, que contém apo A-I. À medida que o 
colesterol da HDL se torna esterificado, ele 
gera um gradiente de concentração que atrai 
o colesterol presente nos tecidos e em outras 
lipoproteínas, permitindo, assim, que a HDL 
funcione no transporte reverso do 
colesterol. 
A PROTEÍNA DE TRANSFERÊNCIA DE 
ÉSTER DE COLESTERIL FACILITA A 
TRANSFERÊNCIA DO ÉSTER DE 
COLESTERIL DAS HDLS PARA 
OUTRAS LIPOPROTEÍNAS 
A proteína de transferência de éster de 
colesteril, que está associada à HDL, é 
encontrada no plasma em seres humanos e 
muitas outras espécies. Essa proteína facilita 
a transferência do éster de colesteril da HDL 
para a VLDL, a IDL e a LDL em troca de 
triacilglicerol, aliviando assim a inibição pelo 
produto da atividade da LCAT na HDL. Por 
isso, nos seres humanos, grande parte do 
éster de colesteril formado pela LCAT 
alcança o fígado por meio dos 
remanescentes de VLDL (IDL) ou LDL. 
A HDL2 enriquecida com triacilglicerol libera 
o seu colesterol no fígado no ciclo da HDL 
 
 
 
 
 
 
 
O COLESTEROL É EXCRETADO DO 
ORGANISMO NA BILE COMO 
COLESTEROL OU ÁCIDOS BILIARES 
(SAIS) 
 
O colesterol é excretado pelo organismo 
através da bile, na forma não esterificada ou 
após conversão em ácidos biliares no fígado. 
O coprostanol é o principal esterol 
encontrado nas fezes e é formado a partir do 
colesterol pelas bactérias presentes na parte 
distal do intestino. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OS ÁCIDOS BILIARES SÃO FORMADOS 
A PARTIR DO COLESTEROL 
Os ácidos biliares primários são 
sintetizados no fígado a partir do colesterol. 
São eles: ácido cólico (encontrado em maior 
quantidade na maioria dos mamíferos) e 
ácido quenodesoxicólico. 
A 7α-hidroxilação do colesterol é a primeira 
e a principal etapa reguladora na biossíntese 
de ácidos biliares e é catalisada pelo 
colesterol 7α-hidroxilase (enzima 
microssomal do citocromo P450 designada 
CYP7A). Essa enzima, que é uma 
monoxigenase típica, requer oxigênio, 
NADPH e citocromo P450. As etapas 
subsequentes de hidroxilação também são 
catalisadas por monoxigenases. 
A via de biossíntese dos ácidos biliares é 
dividida inicialmente em uma via que leva à 
formação de colil-CoA, caracterizada por 
um grupo α-OH adicional na posição 12, e 
em outra via que leva à produção de 
quenodesoxicolil-CoA. Uma segunda via 
mitocondrial envolvendo a 27-hidroxilação do 
colesterol pelo citocromo P450 esterol-27-
hidroxilase (CYP27A1), como primeira etapa, 
é responsável por uma significativa proporção 
dos principais ácidos biliares sintetizados. 
Os ácidos biliares primários entram na bile 
sob a forma de conjugados de glicina ou 
taurina. A conjugação ocorre nos 
peroxissomos hepáticos. Nos seres 
humanos, a razão entre os conjugados de 
glicina e taurina é normalmente de 3:1. Na 
bile alcalina (pH de 7,6 a 8,4), presume-se 
que os ácidos biliares e seus conjugados 
estejam na forma de sais – daí o termo “sais 
biliares”. 
Os ácidos biliares primários são ainda 
metabolizados no intestino pela atividade das 
bactérias intestinais. Então, ocorrem 
desconjugação e 7α-desidroxilação, 
produzindo os ácidos biliares secundários, o 
ácido desoxicólicoe o ácido litocólico. 
A MAIOR PARTE DOS ÁCIDOS 
BILIARES RETORNA AO FÍGADO PELA 
CIRCULAÇÃO ÊNTERO-HEPÁTICA 
Mesmo que os produtos da digestão das 
gorduras, incluindo o colesterol, sejam 
absorvidos nos primeiros 100 centímetros do 
intestino delgado, os ácidos biliares primários 
e secundários são absorvidos quase 
exclusivamente no íleo, e 98 a 99% retornam 
ao fígado pela circulação portal. Esse 
processo é conhecido como circulação 
êntero-hepática. Mas, por conta de sua 
insolubilidade, o ácido litocólico não é 
reabsorvido em quantidades signicativas. 
Apenas uma fração pequena dos sais biliares 
escapa da absorção e, então, é eliminada 
nas fezes. Mas, isso representa um 
importante via de eliminação do colesterol. 
Diariamente, a mistura de ácidos biliares 
(cerca de 3-5 gramas) circula 6 a 10 vezes 
pelo intestino, e uma quantidade de ácidos 
biliares equivalente àquela perdida nas fezes 
é sintetizada a partir do colesterol, com 
consequente manutenção do reservatório de 
ácidos biliares de tamanho constante. Esse 
processo é obtido por um sistema de controle 
por retroalimentação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A SÍNTESE DE ÁCIDOS BILIARES É 
REGULADA NA ETAPA DA CYP7A1 
A principal etapa limitadora da taxa de 
biossíntese de ácidos biliares é a reação da 
CYP7A1 (Figura 26-7). A atividade dessa 
enzima é regulada por retroalimentação pelo 
receptor nuclear de ligação a ácidos biliares, 
o receptor farnesoide X (FXR). Quando o 
tamanho do reservatório de ácidos biliares na 
circulação êntero-hepática aumenta, o FXR é 
ativado, e a transcrição do gene da CYP7A1 
é suprimida. O ácido quenodesoxicólico é 
particularmente importante na ativação do 
FXR. A atividade de CYP7A1 também é 
aumentada pelo colesterol da dieta e de 
origem endógena e regulada pelos hormônios 
insulina, glucagon, glicocorticoides e 
tireoideanos