Derivados Antracênicos - Farmacognosia 1

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Derivados Antracênicos (Antraquinonas)
Farmacognosia 1
> Antraquinona: são compostos definidos como substâncias fenólicas derivadas da dicetona do antraceno, pertencentes a subclasse dos compostos denominados quinonas. Tem como fórmula C14H8O2. 
> as antraquinonas podem estar presente nos fármacos na forma livre ou na forma de glicosídeo:
– Antraquinonas glicosiladas: que contém molécula de açúcar ligada ao oxigênio (O-glicosilada) ou no carbono (C-glicosilada), em várias ou uma posição da molécula.
– Antraquinonas livres: estruturas sem a presença de açúcar na molécula. 
> Propriedades das quinonas: 
· Defesa da planta contra insetos e outros patógenos;
· Alelopatia: capacidade de inibir a geminação de sementes de outras espécies que possam competir por luz, água e nutrientes do solo;
· Corantes;
· Ação Anti-Leishmania, Tripanomicida (Trypanosoma cruzi);
· Antibacteriana, antifúngica e antitumoral;
· Antidepressivo leve a moderado;
· LAXANTE → derivados hidroxi-antracênicos. Atuam irritando o intestino grosso, aumentando a motilidade intestinal e, consequentemente, diminuindo a reabsorção de água.
> Classificação dos derivados antracênicos que são laxantes:
Grau de Oxidação
> dependendo do grau de oxidação das plantas, ela apresenta composições químicas diferentes. 
A oxidação reduz a atividade farmacológica e evita os efeitos adversos das substâncias da planta.
· Na planta fresca: presença de substâncias menos oxidadas (mais ativas), como as antronas e antranóis. Essas moléculas apresentam função oxigenada apenas no carbono 9 (C9) e geralmente são encontradas na forma de glicosídeos.
A reação de oxidação de antranóis e antornas produz a antraquinona.
- Glicosídeos: classe de substâncias químicas formadas pela união de moléculas de glicídios, geralmente um monossacarídeo (moléculas orgânicas). Também conhecidos como açúcares ou carboidrato. Contém átomos de carbono, hidrogênio e oxigênio.
Conforme as substâncias menos oxidadas, as antronas e antranóis, vão sofrendo oxidação, elas se tornam menos ativas, e formam as antraquinonas. As antraquinonas sofrem oxidação sendo transformadas em substâncias ainda mais oxidadas como diantronas e naftodiantronas.
> Diantronas e Naftodiantronas: como estas são as substâncias mais oxidadas, e, portanto, menos ativas, e com menor atividade farmacologia, não tem ação laxante. 
> as antronas e diantronas são até 10x mais ativas que as formas oxidadas – antraquinonas e naftodiantronas. 
- As diantronas não são ativas, mas quando clivadas em duas antronas, tem-se as moléculas livres mais ativas.
> as antraquinonas são as quinonas mais estáveis, e geralmente são formadas a partir das antronas livres (auto-oxidação ou enzimas peroxidase ou oxidase).
· Na planta seca: presença de substâncias mais oxidadas (menos ativas). 
> os glicosídeos são as formas mais ativas das antraquinonas, com maior potência farmacológica e são formas de transporte para auxiliar a chegada da substância de efeito laxante no intestino grosso. 
> as substâncias glicosiladas possuem baixa lipossolubilidade, o que provoca um menor indicie de absorção. Consequentemente, apresentam menor biodisponibilidade que as antraquinonas livres. Por outro lado, essa baixa solubilidade auxilia na chegada das substâncias no intestino.
> os glicosídeos de antraquinonas só têm ação laxante em altas doses. Isso porque, as antraquinonas são as formas ainda oxidadas. Assim, quando chegam no intestino grosso, precisam liberar a molécula de açúcar e ainda serem reduzidas às suas antronas, aumentando o tempo de metabolização para realizar seu efeito.
- No intestino, primeiramente ocorre a liberação do açúcar pela ação das bactérias intestinais, o que vai liberar a aglicona, que vai sofrer uma redução para formar uma antrona.
– Aglicona ou Genina: é a parte da molécula sem açúcar que fará seu efeito farmacológico.
> as hidroxilas nas posições C1 e C8 das antronas são essenciais para ação laxante.
> as antronas ou diantronas glicosiladas são as mais ativas e mais potentes. Ao atingirem o intestino grosso, elas sofrem uma hidrólise do açúcar pela flora do intestino grosso, liberando a aglicona – parte da molécula sem açúcar que fará seu efeito farmacológico. 
Glicosídeos de antronas são mais potentes, uma vez que são mais solúveis em água, chegando no intestino mais facilmente. 
> as diantronas são uma forma dimérica de antronas que não possui ação laxante. 
No intestino, as diantronas glicosiladas primeiro sofrem uma hidrólise para retirada dos açúcares presentes na molécula, liberando a diantrona livre. Esta sofrerá uma clivagem liberando duas antronas para ação laxante. Ademais, o mecanismo pode ser contrário, onde primeiro ocorre a clivagem da diantronas em duas antronas e depois a hidrólise do açúcar.
Efeito Laxante
> a ação laxante pode ocorrer por 3 mecanismos de ação:
1) Irritação da mucosa intestinal: é provocada pela liberação de histamina ou outros mediadores, que vão estimular diretamente a contração da musculatura lisa do intestino, aumentando a motilidade peristáltica.
2) Inibição da reabsorção de água através da inativação da bomba de Na+/K+- ATPase. Isso mantem as fezes mais fluidas e aumenta a secreção de muco para o mesmo fim. 
3) Inibição dos canais de Cl-.
> efeitos adversos do uso de laxantes: esses efeitos são provocados pelo uso excessivo de plantas que contenham derivados antracênicos.
– Alterações morfológicas no reto e cólon, como fissuras anais, prolapsos hemorroidais – devido ao aumento das contrações.
– Perda de K+, o que provoca redução do tônus intestinal e hipocalemia para pacientes usando medicamentos digitálicos.
– Processos inflamatórios e degenerativos, com redução severa do peristaltismo, podendo causar atonia (quando a função do intestino cessa).
– Redução do tônus intestinal, leva ao uso crônico e abusivo de laxantes, ocasionando em um círculo vicioso.
– Lesões na mucosa do cólon, causando carcinoma colorretal.
– Melanose coli: escurecimento da mucosa do reto e cólon após 1 ano de uso abusivo de laxantes (reversível com a interrupção do uso). Provoca um acúmulo do pigmento lipofucsina, que é liberado quando ocorre a apoptose das células do trato intestinal. 
Drogas Vegetais
Sene: planta da família Fabaceae (Leguminosae). Usa-se os folíolos e os frutos.
> o sene é caracterizado pela presença dos senosídeos, que são diantronas glicosiladas. 
> o fruto do sene não deve ser usado fresco. Isso porque, o vegetal fresco possui propriedades muito ativas. É durante a secagem que ocorre a oxidação das antronas em antraquinonas e diantronas. Quanto mais oxidada for a droga vegetal, menos ativa ela é e menores são os riscos de surgirem efeitos adversos. 
> além dos senosídeos, há outras substâncias antracênicas encontradas no sene:
> as senidinas são as agliconas dos senosídeos, sendo formadas durante o processo de metabolização.
– Os senosídeos chegam no intestino e sofrem hidrólise, perdendo suas moléculas de açúcar, deixando livre apenas a senidina. Posteriormente, a senidina – diantronas, é clivada em suas antronas para ter efeito farmacológico. 
> tanto os folíolos como os frutos do sene apresentam senosídeos A e B. Possuem os mesmos tipos de antraquinonas, diferindo apenas na concentração delas. 
– Concentração de glicosídeos antracênicos: 
· Frutos (5%) – maior percentual
· Folíolos (3%), contudo, estes têm maior concentração de aloe-emodina, e, por isso, são mais ativo, tendo maior efeito laxante.
> existem alguns adulterantes de Senna alexandrina – sene verdadeiro, que não contem derivados antracênicos, como a Senna auriculata e a Senna itálica. 
Outro adulterante é o fruto da Cassia fistulam, que apresenta senosídeos A e B e reína, mas em baixíssimas concentrações, tendo um efeito laxante suave.
> Obs.: adulterantes não são drogas oficiais – mas similares à droga vegetal original.
> o controle de qualidade do sene também pode se dar pela analise anatômica, devido a algumas características específicas presentes em sua estrutura:
Ruibarbo: caracterizado por duas espécies,Rheum officinale e Rheum palmatum da família Polygonaceae. Usa-se os rizomas e raízes como droga vegetal.
> o ruibarbo verdadeiro é composto, principalmente, por antraquinonas livres, como crisofanol, reina, fisciona, emodina, dentre outros.
> uma análise microscópica também pode ser realizada para verificação de qualidade do ruibarbo. É possível diferenciar as espécies verdadeiras entre si, já que as duas possuem sistemas vasculares distintos.
> o ruibarbo verdadeiro pode ser falsificado com o ruibarbo rapôntico (Rheum raponticum), o qual apresenta baixíssima concentração de derivados antracênicos. Esse adulterante contém o raponticosídeo, um heterosídeo não antraquinônico glicosilado, não sendo indicado como laxante. Assim, é possível diferenciar as duas espécies. 
Enquanto que o falso-ruibarbo possui baixa quantidade de antraquinonas, sendo não 
indicado o uso como laxante. No falso-ruibarbo ( Rheum palmatu m), o teor de 
antraquinonas é de 0,3% a 0,5% de deri vados antraqunonas n a forma livre e glicosídeo. 
Há uma presença acentuada de derivados estilbenos (raponticosídeo) que é utilizado 
para diferenciar o falso-ruibarbo do verdadei ro, pois este constituinte é somente 
encontrado no falso-ruibarbovi.
Enquanto que o falso-ruibarbo possui baixa quantidade de antraquinonas, sendo não 
indicado o uso como laxante. No falso-ruibarbo ( Rheum palmatu m), o teor de 
antraquinonas é de 0,3% a 0,5% de deri vados antraqunonas n a forma livre e glicosídeo. 
Há uma presença acentuada de derivados estilbenos (raponticosídeo) que é utilizado 
para diferenciar o falso-ruibarbo do verdadei ro, pois este constituinte é somente 
encontrado no falso-ruibarbovi.
Enquanto que o falso-ruibarbo possui baixa quantidade de antraquinonas, sendo não 
indicado o uso como laxante. No falso-ruibarbo ( Rheum palmatu m), o teor de 
antraquinonas é de 0,3% a 0,5% de deri vados antraqunonas n a forma livre e glicosídeo. 
Há uma presença acentuada de derivados estilbenos (raponticosídeo) que é utilizado 
para diferenciar o falso-ruibarbo do verdadei ro, pois este constituinte é somente 
encontrado no falso-ruibarbovi.
A fluorescência azul em (2) indica a presença de adulterante, uma vez que essa cor é oriunda do raponticosídeo. 
Babosa: família Asphodelaceae de Aloe vera (L.) Burm. Usada principalmente devido às suas propriedades cicatrizantes devido ao seu poder emoliente. Não é utilizada como laxante já que tem efeito muito forte. Usa-se as folhas como droga vegetal para extrair um gel incolor, mucilaginoso obtido das folhas secas.
> os derivados antracênicos são obtidos a partir do látex amarelado, produzido pelas células excretoras, localizadas junto às camadas do mesofilo das folhas – abaixo da epiderme. O látex rico em derivados antracênicos, principalmente aloina A e aloina B (barbaloína) – com altos teores de 13 a 40%).
> por ter um efeito purgante muito forte, não é utilizada por via oral.
– Purgante ou purgativo é uma substância que provoca contrações intestinais, que levam o indivíduo a defecar.
> Contraindicações: 
· Gravidez – estimula contrações uterinas
· Amamentação: atravessa leite materno → efeito laxante nos bebês
· Causa cólicas
· Pode causar dermatite de contato
· Uso interno prolongado – hipocalcemia e ↓ sensibilidade do intestino
Cáscara-sagrada: Rhamnus purshiana DC, da família Rhamnaceae. Utiliza-se a casca seca, de caules e ramos, como droga vegetal.
> apresenta 8% de glicosídeos hidroxi-antracênicos, dos quais, no mínimo, 60% são cascarosídeos expressos como cascarosídeo A.
> de todas as drogas laxantes contendo antraquinonas, o cascarosídeo é a mais suave.
– Cascarosídeos: antraquinonas glicosiladas, sendo O e C glicosídeos. 
> as cascas dessecadas dos caules da cáscara-sagrada precisam ser aquecidas 100°C por 1 a 2h ou estocar por no mínimo 1 ano antes de ser liberada para uso, para substâncias antraquinônicas na casca sejam oxidadas. Assim, evita-se que o uso da planta fresca cause efeitos colaterais.
> Frangula alnus Mill. – RHAMNACEAE é outra espécie do mesmo gênero que a cáscara-sagrada, sendo conhecida como Frângula ou Amieiro-Negro. 
A Frângula apresenta substâncias chamadas de frangulinas que são heterosídeos de antraquinonas.
> as cascas dessecadas dos caules da frângula precisam ser aquecidas 100°C por 1 a 2h ou estocar por no mínimo 1 ano antes de ser liberada para uso. Isso porque, a droga recém-coletada contém antronas, que levam a efeitos adversos como fortes vômitos e espasmos.
Outras substâncias interessantes que não possuem efeito laxante, mas pertencem a classe das quinonas:
Ipê-roxo: possui o lapachol, uma naftoquinona, isolada das cascas do caule de Handroanthus impetiginosus – BIGNONIACEAE. 
> tem atividade antitumoral (citotoxicidade) in vitro; baixa biodisponibilidade da substância, sendo necessárias altas doses. 
> efeitos tóxicos: efeito anticoagulante, devido à similaridade do lapachol com vitamina K – que se envolve no processo de coagulação.
Hena: possui a lawsona, uma naftoquinona isolada nas folhas de Lawsonia inermis – LYTHRACEAE.
Pode ser usada em pinturas corporais, devido a presença da lawsona que tem corante – pode provocar alergia.
Erva-de-São-João ou Hipérico: presença de hipericina, uma naftodiantrona, isolada das flores de Hypericum perforatum L. – HYPERICACEAE. Tem propriedades antidepressivas, para casos leves a moderados.