Bases eletroquimicas_Dukes 13ed_ Fisiologia dos Animais - William O. Reece-49-72

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Distribuição dos íons intracelulares e extracelulares
Potencial de repouso da membrana
Potencial graduado
Potenciais pós-sinápticos excitatório e inibitório
Somação de potenciais graduados
Potencial de ação
Canais de Na+ regulados por voltagem
Duas fases do potencial de ação
Na+/K+-ATPase e potenciais de ação
Período refratário
Propagação dos potenciais de ação
Velocidade de condução
Autoavaliação
Os neurônios funcionam ao estabelecer uma comunicação mediada por meios elétricos e
químicos. Por conseguinte, a excitabilidade dos neurônios e a sua capacidade de propagar sinais
elétricos constituem uma das características mais proeminentes do sistema nervoso. O potencial
de membrana relativamente estático das células inativas é o potencial de repouso da
membrana. Reflete a permeabilidade iônica seletiva da membrana plasmática, mantida à custa
do metabolismo basal contínuo. O potencial de repouso da membrana desempenha um papel
central na excitabilidade dos neurônios. Quando um neurônio recebe sinais excitatórios ou
inibitórios, a membrana neuronal gera potenciais graduados de membrana excitatórios ou
inibitórios (alterações transitórias no potencial de repouso da membrana). Quando o estímulo
elétrico preenche critérios específicos, a membrana neuronal sofre uma inversão dinâmica do
potencial de membrana, conhecido como potencial de ação. Neste capítulo, são discutidas quatro
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propriedades fisiológicas básicas dos neurônios (potencial de repouso da membrana, potencial
graduado, potencial de ação e propagação do potencial de ação) para melhor compreensão das
funções neuronais.
Distribuição dos íons intracelulares e extracelulares
Cite cinco íons intracelulares e extracelulares principais e indique quais deles estão mais altamente concentrados
dentro dos neurônios em relação ao exterior.
Quais são os dois gradientes de energia que impulsionam o movimento de íons através da membrana?
O que é potencial de equilíbrio?
O que ocorre com o potencial de membrana se um íon conseguir atravessar seletivamente a membrana?
Quais são as propriedades e as funções da Na+/K+-ATPase?
A membrana neuronal, à semelhança de outras membranas celulares, é formada por uma
bicamada lipídica. Não é permeável a moléculas que apresentam cargas e à maioria das
moléculas polares, como açúcares e aminoácidos. Os ânions na água são atraídos
eletrostaticamente para o átomo de hidrogênio da água, enquanto os cátions são atraídos para o
átomo de oxigênio. A atração de íons pelas moléculas de água atua como barreira contra a
passagem de íons através da bicamada lipídica hidrofóbica da membrana. Essa propriedade
constitui a base para a distribuição singular dos íons inorgânicos (p. ex., Na+, K+, Ca2+ e Cl–)
através da membrana neuronal. As proteínas presentes na membrana consistem em receptores,
transportadores e enzimas. A permeabilidade seletiva da membrana neuronal reflete a presença
de canais iônicos. Esses canais iônicos possibilitam a passagem de alguns íons através da
membrana na direção de seus gradientes de concentração e eletrostáticos. O neurônio possui
quatro tipos principais de canais iônicos seletivos: os canais de Na+, de K+, de Ca2+ e de Cl–.
Esses canais iônicos encontram-se sempre abertos (um estado também designado como canais
sem comportas ou permeáveis) ou apresentam comportas que podem se abrir ou se fechar em
resposta a estímulos específicos (p. ex., voltagem ou substâncias químicas). Os canais sem
comportas desempenham um importante papel na manutenção das concentrações de íons
intracelulares e extracelulares. Os canais iônicos regulados por voltagem são importantes na
geração de potenciais de ação e sua propagação ao longo dos axônios. Os canais iônicos
regulados quimicamente desempenham um papel na transmissão sináptica pela abertura dos
canais iônicos quando se ligam a uma variedade ligante, como neurotransmissor ou moléculas de
sinalização intracelular. As proteínas do canal medeiam o transporte passivo de moléculas
através da membrana, não havendo necessidade de energia metabólica. As moléculas sem carga
são transportadas passivamente através da membrana, de acordo com o gradiente de
concentração do soluto. As moléculas sem carga difundem-se através da membrana do lado de
maior concentração para o lado de menor concentração. As moléculas com carga atravessam a
membrana de acordo com o gradiente eletroquímico (combinação dos gradientes de concentração
e elétrico). O transporte ativo necessita de proteínas carreadoras específicas e de energia
metabólica, como a hidrólise do ATP.
No estado de repouso dos neurônios, o conteúdo eletrolítico difere acentuadamente daquele
do líquido extracelular (Tabela 2.1). A concentração de íons Na+ é aproximadamente 10 vezes
maior no líquido extracelular (150 mmol/ℓ) do que no líquido intracelular (15 mmol/ℓ). De modo
semelhante, a concentração de íons Cl– é muito maior no líquido extracelular (150 mmol/ℓ) do
que no líquido intracelular (13 mmol/ℓ). Em contrapartida, a concentração de K+ intracelular
(100 mmol/ℓ) é aproximadamente 20 vezes maior que a do líquido extracelular (5 mmol/ℓ).
Existem muitas moléculas orgânicas intracelulares de carga negativa (p. ex., proteínas, ácidos
nucleicos, grupos carboxílicos e metabólitos que transportam fosfato). Como os ânions orgânicos
são demasiado grandes para atravessar a membrana, são denominados ânions fixos. Eles
impulsionam a carga elétrica do citoplasma em contato com a membrana plasmática para
negativa em relação ao lado externo da membrana.
Tabela 2.1 Distribuição intracelular e extracelular de íons através da membrana
neuronal.
Íon
Concentração extracelular
(mmol/ℓ)
Concentração intracelular (mmol/ℓ)
Na+ 150 15
K+ 5 100
Ca2+ 2 0,0002
Cl– 150 13
Ânions fixos – 385
A permeabilidade seletiva da membrana é fundamental para manter a separação de cargas
através da membrana (Figura 2.1). Se a membrana neuronal fosse seletivamente permeável
apenas ao K+, o alto gradiente de concentração de K+ o impulsionaria de dentro para fora da
célula através dos canais de K+ sem comporta. Entretanto, os ânions fixos intracelulares
impedem o efluxo de íons K+. Ao mesmo tempo, as cargas positivas extracelulares impulsionam
o K+ dentro do neurônio, devido a forças eletrostáticas. Todavia, a distribuição do K+
permanece estável, visto que o movimento de íons em uma direção, sob a influência do gradiente
de concentração, é equilibrado com precisão pelo movimento de íons na direção oposta, devido
ao gradiente eletroquímico. Quando as duas forças opostas (gradiente de concentração e forças
eletrostáticas) são iguais, as concentrações de K+ intracelulares e extracelulares estão em
equilíbrio. O potencial de membrana derivado no equilíbrio de K+ é denominado potencial de
equilíbrio de K+ (aproximadamente –80 mV) (Tabela 2.2). De modo semelhante, se a membrana
for seletivamente permeável apenas ao Na+, o gradiente eletroquímico irá impulsionar o Na+ para
dentro do neurônio, a fim de estabelecer o equilíbrio. O potencial de membrana derivado do
equilíbrio do Na+ é o potencial de equilíbrio de Na+ (aproximadamente +62 mV). O potencial de
equilíbrio do Cl– é muito semelhante ao potencial de equilíbrio de K+.
Figura 2.1 Transporte de solutos através da membrana neuronal. Difusão simples: as moléculas
movem-se de acordo com seu gradiente de concentração. A difusão simples não necessita de
energia, e o movimento efetivo das moléculas cessa após alcançar o equilíbrio. Difusão mediada
por canais: quando o canal está aberto, determinados íons com carga (p. ex., Na+ e K+) são
capazes de atravessar o poro para alcançar o outro lado da membrana plasmática. Difusão
mediada por carreador: o movimento de substâncias através das membranas celulares com o
auxílio de uma proteína carreadora (p. ex., o transportador GLUT que move as hexoses, como
glicose, galactose, manose e frutose). Simportador: uma proteína carreadora que efetua o
cotransporte de duas ou mais moléculas na mesma direção através da membrana celular. Os
exemplos incluemNa+-glicose, Na+-aminoácidos, Na+-captação de neurotransmissor.
Antiportador: a troca de moléculas ocorre em direções opostas, isto é, uma molécula entra na
célula, enquanto a outra sai da célula. Um exemplo é a Na+/K+-ATPase que mantém os
gradientes de concentração de Na+ e K+ através da membrana celular. As seguintes etapas estão
envolvidas no movimento de moléculas contra o seu gradiente de concentração. (1) Uma
molécula de ATP liga-se à ATPase. Essa etapa cria sítios de ligação para três íons Na+ no lado
intracelular do carreador. (2) A energia liberada pela hidrólise da ligação de alta energia modifica
a conformação da proteína carreadora, de modo que o canal se abre para o lado extracelular. Ao
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mesmo tempo, a afinidade de ligação pelo Na+ diminui, e os íons Na+ são liberados no lado
extracelular. (3) Após a perda de Na+, o grupo fosfato se desprende, criando sítios de ligação de
alta afinidade para o K+ no lado extracelular do canal carreador. Dois íons K+ do líquido
extracelular ligam-se à proteína carreadora. (4) Uma nova molécula de ATP liga-se à ATPase,
modificando a sua conformação. A abertura subsequente do canal para o lado citoplasmático
libera K+ dentro do citoplasma.
Tabela 2.2 Equação de Nernst para determinar o potencial de equilíbrio de íons.
A equação de Nernst para calcular o potencial de equilíbrio de um íon presente em ambos os lados da membrana celular é a seguinte:
Em que:
Eíon = potencial de equilíbrio iônico
R = constante dos gases (8,314J mol–1 K–1)
T = temperatura na escala Kelvin (273,15 + temperatura em ºC)
z = valência do íon
F = constante de Faraday (96.485 C mol–1)
[íon]o = concentração iônica fora da célula
[íon]i = concentração iônica dentro da célula
O potencial de equilíbrio calculado pela equação de Nernst:
EK = 61,5 mV log 5/100 = –80 mV
ENa = 61,5 mV log 150/15 = +62 mV
ECl = 61,5 mV log 150/13 = –65 mV
Potencial de repouso da membrana
Explique os mecanismos iônicos que contribuem para o potencial de repouso da membrana e voltagem aproximada na
maioria dos neurônios dos mamíferos.
Qual é a relação entre forças propulsoras iônicas, canais iônicos e potencial de membrana?
Qual o papel desempenhado pela Na+/K+-ATPase na manutenção do potencial de repouso da membrana?
A diferença de potencial através da membrana de neurônios em repouso é designada como
potencial de repouso da membrana. Seu valor é de cerca de –65 mV (o lado interno do neurônio
tem cerca de 65 mV a menos em relação ao lado externo). O potencial de repouso da membrana
reflete uma distribuição assimétrica de determinados íons (K+, Na+, Cl–, ânions fixos) através da
membrana neuronal. O potencial de repouso da membrana de um neurônio está mais próximo do
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potencial de equilíbrio para o K+ (–80 mV) do que o Na+ (+62 mV). O motivo disso é que a
membrana dos neurônios em repouso é seletivamente permeável ao K+, devido à presença de um
grande número de canais de K+ sem comporta. Os íons Na+ são impelidos para dentro da célula
através da membrana pelo gradiente eletroquímico. Entretanto, a condutância do Na+ é
extremamente pequena, em virtude da disponibilidade limitada de canais de Na+ sem comporta.
Isso limita significativamente o influxo de Na+, apesar de seu grande gradiente eletroquímico.
Por conseguinte, o potencial de repouso reflete a distribuição desigual de íons através da
membrana neuronal.
A distribuição assimétrica do K+ e do Na+ através da membrana é mantida pela Na+/K+-
ATPase (bomba de Na+/K+) na membrana (Figura 2.1). A Na+/K+-ATPase move o Na+ e o K+
contra seus gradientes eletroquímicos, removendo o Na+ do neurônio e acrescentando o K+
dentro do neurônio. O bombeamento de Na+ e de K+ pode ser interrompido reversivelmente pelo
uso de inibidores metabólicos (p. ex., dinitrofenol, azida, cianeto), enquanto a injeção
intracelular de ATP pode reverter esse efeito inibitório. A bomba de Na+/K+ trabalha de modo
contínuo, independentemente do estado de atividade elétrica de um neurônio, mantendo os
grandes gradientes de concentração iônica através da membrana.
Potencial graduado
Quais são os dois tipos de potenciais pós-sinápticos e de que maneira geram a despolarização ou hiperpolarização da
membrana?
Onde se localiza o cone axônico no neurônio e que papel ele desempenha nos potenciais de membrana pós-sinápticos?
Quais são os dois mecanismos que modificam os potenciais de membrana no cone axônico?
Um neurônio recebe centenas de impulsos aferentes de outros neurônios, principalmente por
meio de sinapses axodendríticas e axossomáticas. Em resposta a neurotransmissores de
neurônios pré-sinápticos, são geradas alterações locais de curta duração nas membranas pós-
sinápticas em cada sítio sináptico. Esses potenciais de membrana locais são designados como
potenciais graduados, visto que a sua amplitude é diretamente proporcional à intensidade do
estímulo aplicado nos sítios sinápticos. Cada sítio sináptico gera potenciais graduados, de modo
que ocorrem milhares de potenciais graduados nos corpos celulares e nos dendritos. Os
potenciais graduados gerados pelos sítios sinápticos nos dendritos e nos corpos celulares
alcançam o cone axônico (também designado como zona de gatilho) de um neurônio (ver Figura
1.2). O cone axônico é o local onde os potenciais graduados são integrados para gerar potenciais
de ação. Nos neurônios unipolares e bipolares, a zona de gatilho situa-se em uma área terminal
de um prolongamento neuronal que é equivalente a um dendrito. A zona de gatilho é mais
sensível à ação despolarizante das correntes locais e constitui uma região crucial do neurônio,
que gera potenciais de ação em resposta à chegada de potenciais graduados. Os potenciais
graduados que alcançam a zona de gatilho precisam ser fortes o suficiente para despolarizar a
membrana até o nível conhecido como limiar de excitação (voltagem) de cerca de –55 mV.
Quando a soma dos potenciais graduados ultrapassa o limiar, a zona de gatilho deflagra
potenciais de ação que se propagam ao longo do axônio. Se a despolarização não alcançar o
limiar, não há geração de potencial de ação, e os potenciais graduados decaem.
Potenciais pós-sinápticos excitatório e inibitório
Os potenciais graduados modulam o neurônio pós-sináptico desviando o potencial de repouso da
membrana em direção ao potencial limiar ou afastando-se dele. O desvio do potencial de
membrana para um valor mais positivo é denominado despolarização (Figura 2.2), e um
potencial graduado despolarizante é denominado potencial pós-sináptico excitatório (PPSE)
(Figura 2.3A). Por exemplo, os neurotransmissores acetilcolina e glutamato induzem potenciais
graduados despolarizantes por meio da abertura dos canais de Na+ regulados por ligantes,
desencadeando um influxo de Na+. As sinapses que induzem PPSE são denominadas sinapses
excitatórias, visto que elas impulsionam o potencial de membrana pós-sináptico em direção ao
limiar. Por outro lado, neurotransmissores como o ácido γ-aminobutírico (GABA) e a glicina
ligam-se a canais de Cl– regulados por ligantes que desencadeiam o influxo de Cl–. O desvio
subsequente do potencial de membrana para um valor mais negativo é denominado
hiperpolarização (Figura 2.2). Um potencial graduado hiperpolarizante é denominado potencial
pós-sináptico inibitório (PPSI) e as sinapses que induzem os PPSI são denominadas sinapses
inibitórias (Figura 2.3B). Por conseguinte, a membrana pós-sináptica pode ser estimulada ou
inibida, dependendo do transmissor envolvido e da mudança subsequente na permeabilidade
iônica que altera a excitabilidade da membrana.
Figura 2.2 Terminologia relacionada com o potencial de membrana dos neurônios.
Despolarização: diminuição da diferença de potencial através da membrana plasmática, em
direção a um valor mais positivo. Ultrapassagem: porção da despolarização que faz com que o
lado interno da célula tenha uma carga positiva em relação ao exterior. Repolarização: mudança
no potencial que faz com que o potencial de membrana retorne a um valor negativo após a fase
dedespolarização de um potencial de ação. A repolarização induz o retorno do potencial de
membrana ao potencial de repouso da membrana (PRM) (–65 mV). Hiperpolarização: aumento
na diferença de potencial através da membrana para um valor mais negativo, afastando-se do
PRM. Limiar: voltagem crítica da membrana (–55 mV) em que o potencial de membrana precisa
ser despolarizado para gerar um potencial de ação. Quando o potencial graduado alcança o
potencial limiar, existe uma probabilidade de cerca de 50% de gerar um potencial de ação. O
potencial de membrana precisa ultrapassar o limiar para gerar um potencial de ação.
Somação de potenciais graduados
Numerosos axônios pré-sinápticos convergem para um neurônio pós-sináptico, gerando milhares
de PPSE e PPSI. O cone axônico é capaz de processar todos os potenciais graduados por meio de
processamento algébrico, isto é, adicionando ou subtraindo mudanças de potencial. O cone
axônico continua processando potenciais graduados desde que (i) a soma de todos os potenciais
graduados permaneça abaixo do limiar de excitação, e (ii) as mudanças pré-sinápticas ocorram
mais rapidamente do que a taxa de declínio do potencial graduado no neurônio pós-sináptico. Por
conseguinte, quando uma sinapse desencadeia uma pequena despolarização (PPSE), uma
despolarização simultânea em outra sinapse localizada em um sítio diferente no mesmo corpo
celular ou dendritos é somada para induzir uma despolarização maior. Entretanto, a
hiperpolarização simultânea (PPSI) em outra sinapse localizada em outro sítio no mesmo corpo
celular ou dendritos resulta em uma menor despolarização da membrana.
Existem dois modos de somação: espacial e temporal (Figura 2.4). Na somação espacial,
potenciais graduados induzidos por diferentes sinapses somam-se nos dendritos e corpo celular
pós-sinápticos. Na somação temporal, potenciais graduados induzidos pela ação sucessiva de
terminais pré-sinápticos somam-se no neurônio pós-sináptico. Quando PPSEs e PPSIs ocorrem
simultaneamente na mesma célula, suas potências relativas determinam a resposta do neurônio
pós-sináptico. Por conseguinte, o cone axônico dos neurônios pós-sinápticos soma todos os
potenciais graduados locais gerados pelos axônios aferentes e desencadeia potenciais de ação
quando a soma de todos os potenciais graduados ultrapassa o limiar. Essa somação de potenciais
graduados processados no potencial de membrana sublimiar constitui a etapa-chave na
integração dos sinais elétricos que ocorre em nível neuronal. Um potencial graduado que
ultrapassa o potencial limiar na zona de gatilho gera uma salva de potenciais de ação, e não
apenas um potencial de ação. Além disso, a intensidade do potencial graduado é proporcional à
frequência dos potenciais de ação gerados na zona de gatilho.
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Figura 2.3 Potenciais pós-sinápticos gerados no corpo celular e dendritos pós-sinápticos. A. Os
neurotransmissores, como, por exemplo, a acetilcolina (ACh) e o glutamato, induzem potenciais
pós-sinápticos excitatórios (PPSEs) por meio da abertura dos canais de Na+ regulados por
ligantes, desencadeando um influxo de Na+. Os PPSEs impulsionam o potencial de membrana
para a voltagem limiar. B. Os neurotransmissores glicina e GABA induzem potenciais pós-
sinápticos inibitórios (PPSIs) por meio de sua ligação a canais de Cl– regulados por ligantes, que
desencadeiam o influxo de íons Cl–. Os PPSIs impulsionam o potencial de membrana para longe
da voltagem limiar.
Figura 2.4 Somação dos PPSEs e PPSIs no neurônio pós-sináptico. Três neurônios pré-
sinápticos (a, b, c) foram estimulados nos momentos indicados pelas setas no gráfico, e o
potencial de membrana foi registrado no neurônio pós-sináptico. Um potencial de ação é gerado
quando o PPSE é grande o suficiente para ultrapassar a voltagem limiar (–55 mV). Os axônios a
e b são excitatórios, enquanto o axônio c é inibitório para o neurônio pós-sináptico.
Potencial de ação
Explique um potencial de ação e um potencial graduado em relação a:
(a) Localização do neurônio no qual ocorrem
(b) Canais iônicos envolvidos na geração desses potenciais.
O que é “limiar de excitação” em relação a um potencial de ação?
Quais são os mecanismos iônicos responsáveis pela geração de um potencial de ação?
Ilustre um potencial de ação, indicando:
(a) Despolarização, ultrapassagem, repolarização e hiperpolarização
(b) Voltagem máxima aproximada e duração.
Descreva os três estágios dos canais de Na+ regulados por voltagem e explique de que maneira cada um desses
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estágios está relacionado com potenciais de ação.
Quais são as duas fases do período refratário de um potencial de ação e por que elas são importantes?
O que é responsável pela manutenção de gradientes de concentração iônicos através da membrana, apesar da geração
contínua de potenciais de ação?
De que maneira os anestésicos locais bloqueiam sinais sensoriais, impedindo que alcancem o seu destino?
Um potencial de ação é uma breve reversão do potencial de membrana quando a permeabilidade
da membrana ao Na+ e ao K+ aumenta após a ativação dos canais de Na+ e de K+ regulados por
voltagem (Figura 2.5B). O potencial de membrana em que um número suficiente de canais de
Na+ regulados por voltagem se abre para gerar um potencial de ação é denominado potencial
limiar (cerca de –55 mV). Para gerar um potencial de ação, os PPSEs gerados no corpo celular e
nos dendritos precisam ser grandes o suficiente para despolarizar a zona de gatilho além do
limiar (Figura 2.5A). Os potenciais de ação representam despolarizações da membrana idênticos
de amplitude de cerca de 100 mV. A potência do PPSE que inicia um potencial de ação não
exerce nenhuma influencia sobre a sua amplitude. É importante assinalar que nem todos os
canais de Na+ regulados por voltagem se abrem simultaneamente no potencial limiar. Alguns
canais de Na+ regulados por voltagem começam a se abrir quando a membrana inicia a
despolarização. Quando o potencial graduado alcança o potencial limiar, ocorre abertura de um
maior número de canais de Na+ regulados por voltagem, e existe uma probabilidade de cerca de
50% de geração de um potencial de ação. Somente quando a despolarização da membrana
ultrapassa o potencial limiar é que ocorre abertura de um número suficiente de canais de Na+
regulados por voltagem, assegurando a geração de um potencial de ação. Como a geração de um
potencial de ação depende do limiar de excitação (a voltagem da membrana precisa alcançar o
limiar para gerar um potencial de ação, e nada ocorre abaixo do limiar), o potencial de ação é
frequentemente designado como fenômeno de tudo ou nada. A duração total de um potencial de
ação em um neurônio é de cerca de 2 ms.
Canais de Na+ regulados por voltagem
Os potenciais de ação possuem duas fases: a fase ascendente e a fase descendente. Os canais de
Na+ regulados por voltagem constituem a chave para a compreensão de um potencial de ação.
Esse canal possui comportas de ativação e inativação. Dependendo da comporta que está aberta
ou fechada, os canais de Na+ passam por três estados (repouso, ativação ou inativação) durante
um potencial de ação (Figura 2.6). O estado de repouso dos canais de Na+ dependentes de
voltagem é mantido quando um neurônio está no potencial de repouso da membrana. Durante o
estado de repouso, a comporta de ativação fecha o poro do canal, enquanto a comporta de
inativação está aberta (Figura 2.6A). Quando a comporta de ativação se fecha, o Na+ não pode
fluir para dentro do neurônio. Os canais de Na+ no estado de repouso passam para o estado
ativado durante a fase ascendente do potencial de ação. Durante o estado ativado, as comportas
tanto de ativação quanto de inativação do canal de Na+ estão abertas, e ocorre fluxo de íons Na+
para dentro do neurônio (Figura 2.6B). O estado ativado é imediatamente seguido pelo estado
inativado. Durante o estado inativado, a comporta de inativação fecha o canal, impedindo a
entrada de Na+ no neurônio, porém a comporta de ativação ainda está aberta (Figura 2.6C). O
estadoinativado reverte para o estado de repouso (i. e., a comporta de inativação se abre,
enquanto a comporta de ativação de fecha) para repetir o ciclo de ativação e inativação dos
canais de Na+. O processo de mudança do estado inativado para o estado de repouso é
denominado desinativação, e esse processo só ocorre quando o potencial de membrana
repolarizante é negativo o suficiente (i. e., abaixo da voltagem limiar). Não pode haver geração
de um potencial de ação sem reverter o estado inativado dos canais de Na+ para o estado de
repouso. Por conseguinte, a repolarização e a hiperpolarização suficientes da membrana são
condições críticas para que os canais de Na+ regulados por voltagem sejam desinativados.
Figura 2.5 A. Os potenciais pós-sinápticos excitatórios (PPSEs) sublimiares não desencadeiam
um potencial de ação. Quando o PPSE é grande o suficiente para elevar o potencial de membrana
na zona de gatilho (cone axônico) de modo que ultrapasse o limiar, a zona de gatilho gera um
potencial de ação que se propaga ao longo do axônio. B. Curso temporal das alterações no
potencial de membrana e na permeabilidade da membrana durante um ciclo de atividade. Os
fluxos de corrente de entrada e de saída resultam do influxo de Na+ e do efluxo de K+ durante as
fases ascendente e descendente do potencial de ação, respectivamente. O pico na condutância do
sódio ocorre próximo ao momento em que o potencial de membrana cruza a linha zero. O
declínio na condutância do sódio é acompanhado de aumento na condutância do K+. O efeito
combinado consiste em repolarização da membrana, em seguida hiperpolarização antes do
retorno ao potencial de repouso da membrana. As linhas tracejadas horizontais representam o
potencial de equilíbrio, conforme calculado a partir da equação de Nernst para K+ (EK) e Na+
(ENa).
Figura 2.6 Três estados do canal de Na+ regulado por voltagem: (A) estado de repouso, (B)
estado ativado e (C) estado inativado.
Duas fases do potencial de ação
As permeabilidades ao Na+ e K+ não aumentam simultaneamente durante o potencial de ação. Os
canais de Na+ regulados por voltagem são os primeiros a se abrir, seguidos dos canais de K+.
Subsequentemente, existem duas fases do potencial de ação: as fases ascendente e descendente.
Durante a fase ascendente, a membrana neuronal despolariza rapidamente após abertura dos
canais de Na+ regulados por voltagem que leva a um grande aumento da permeabilidade da
membrana Na+ (Figura 2.5B). Quando os canais de Na+ se abrem, um influxo de Na+ impulsiona
o potencial de membrana para o potencial de equilíbrio do Na+ (+62 mV). Essa porção do
potencial de ação, em que o interior do neurônio é positivo em relação ao exterior, é designada
como ultrapassagem (overshoot) (Figura 2.2). Os canais de Na+ regulados por voltagem não
permanecem abertos por muito tempo. Eles são rapidamente inativados, com interrupção do
influxo de Na+ através desses canais.
A fase descendente do potencial de ação reflete a inativação do canal de Na+ e a abertura dos
canais de K+ regulados por voltagem, que se abrem depois de um período de cerca de 1 ms após
a despolarização da membrana. O neurônio é repolarizado por rápido efluxo de K+. No final da
fase descendente, o potencial de membrana é muito mais negativo do que o potencial de repouso.
Isso reflete o aumento da permeabilidade ao K+ após a abertura dos canais de K+. Como existe
pouca permeabilidade ao Na+ durante essa fase, o efluxo de K+ impulsiona o potencial de
membrana bem abaixo do potencial de repouso da membrana (–65 mV) e para o potencial de
equilíbrio do K+ (–80 mV). Essa porção do potencial de ação abaixo do potencial de repouso da
membrana é designada como hiperpolarização (ou undershoot) (Figura 2.2). Quando os canais
de K+ regulados por voltagem começam a se fechar, o potencial de repouso da membrana é
restaurado de modo gradual antes de estabelecer o potencial de equilíbrio do K+.
Na+/K+-ATPase e potenciais de ação
A Na+/K+-ATPase não desempenha papel direto na geração do potencial de ação; simplesmente
atua de maneira contínua, independentemente do estado do potencial de membrana. Por
conseguinte, a bomba conduz (i) o K+ que extravasa através da membrana em repouso, (ii) o K+
que saiu durante o potencial de ação, e (iii) o Na+ que entra durante um potencial de ação.
Embora a Na+/K+-ATPase seja essencial para restaurar as concentrações de Na+ e o K+ através da
membrana, a interrupção da bomba pelo uso de inibidores metabólicos não afeta imediatamente a
excitabilidade da membrana. Isso se deve ao fato de que um potencial de ação movimenta apenas
uma pequena fração de íons através da membrana, e um grande reservatório de K+ intracelular é
suficiente para gerar potenciais de ação por um breve período.
Período refratário
O período refratário é o período que uma membrana excitável leva para estar pronta para um
segundo estímulo quando retorna a seu estado de repouso após excitação. Em outras palavras, o
período refratário representa o tempo necessário para a reversão dos canais de Na+ regulados por
voltagem do estado inativado para o estado de repouso. Quando um potencial de ação é iniciado,
um segundo potencial de ação não pode ser desencadeado durante um período de cerca de 1 ms,
independentemente da magnitude do estímulo aplicado ao neurônio. Esse período, denominado
período refratário absoluto, garante que um segundo potencial de ação não será iniciado antes
do término do primeiro potencial de ação, impedindo a sobreposição de potenciais de ação. O
•
período refratário absoluto corresponde a quase toda a duração do potencial de ação (Figura 2.7).
É iniciado pela inativação dos canais de Na+ que originalmente se abriram para despolarizar a
membrana. O estágio que segue o período refratário absoluto é conhecido como período
refratário relativo. Esse período começa quando o potencial de membrana sofre repolarização e
aproxima-se da voltagem de membrana limiar. A sua duração se estende até o momento em que
ocorre fechamento dos canais de K+ regulados por voltagem. Durante o período refratário
relativo, o início de um segundo potencial de ação é inibido, porém não é impossível, visto que
uma corrente despolarizante muito mais forte que desvia o potencial de membrana para o limiar
pode gerar um potencial de ação.
Figura 2.7 O período refratário limita a taxa com que os sinais podem ser transmitidos ao longo
de um neurônio. O período refratário absoluto também assegura o percurso unidirecional de um
potencial de ação do corpo celular para o terminal axônico, impedindo a condução retrógrada do
potencial de ação.
Existem dois motivos que explicam a dificuldade de gerar potenciais de ação durante o
período refratário:
Os canais de Na+ regulados por voltagem precisam ser desinativados antes de retornar ao
estado de repouso para gerar um potencial de ação, e esse processo exige a repolarização da
membrana que se aproxima da voltagem limiar. Nem todos os canais de Na+ inativados
sofrem desinativação simultânea, e a geração de um potencial de ação requer um potencial
despolarizante muito mais forte para recrutar um número suficiente de canais de Na+
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desinativados.
O potencial de membrana sofre hiperpolarização quando os canais de K+ regulados por
voltagem começam a se abrir, e é necessária uma corrente despolarizante muito mais forte
para desviar o potencial de membrana para o limiar.
Correlações clínicas
Alterações nas concentrações de íons extracelulares resultam em atividade elétrica anormal dos neurônios. Por exemplo, a
hiperpotassemia desloca o potencial de repouso da membrana para um ponto mais próximo do limiar. A hiperpotassemia
crônica sustentada quase sempre está associada a algum comprometimento na excreção urinária de potássio. Um aumento
nos níveis extracelulares de potássio leva à despolarização do potencial de membrana das células excitáveis (neurônio,
músculo). A despolarização lentamente crescente começa a ativar alguns canais de Na+ regulados por voltagem, porém o seu
número não é suficientepara deflagrar potenciais de ação. Esses canais de Na+ ativados sofrem imediatamente o processo de
inativação e permanecem inativados. Não podem ser ativados novamente sem desinativação (Figura 2.6). Além disso, a
despolarização também impulsiona a abertura e o fechamento dos canais de K+ regulados por voltagem, e as células tornam-
se refratárias. Como não pode haver geração de nenhum potencial de ação nessa condição, é inevitável ocorrer
comprometimento disseminado das células excitáveis. A presença de baixos níveis circulantes de K+ (hipopotassemia) leva
à hiperpolarização da membrana, deslocando o potencial de membrana para longe do limiar. Em consequência, são
necessários PPSE mais fortes para gerar potenciais de ação. Os animais com hipopotassemia podem apresentar fraqueza
muscular, visto que os neurônios motores não estão gerando adequadamente potenciais de ação.
Diversas substâncias químicas afetam a condução dos potenciais de ação por meio de sua ligação aos canais iônicos na
membrana. Por exemplo, o anestésico local lidocaína (ou xilocaína) bloqueia a condução de sinais por meio de bloqueio dos
canais de Na+ regulados por voltagem. Em consequência, os neurônios tornam-se incapazes de gerar um potencial de ação,
impedindo a iniciação dos sinais de dor pelos neurônios sensitivos. A tetrodoxina (TTX), isolada do baiacu, liga-se também
aos canais de Na+ regulados por voltagem. Isso impede o disparo de potenciais de ação pelas células nervosas afetadas. O
envenenamento por TTX frequentemente é fatal devido à insuficiência respiratória.
Propagação dos potenciais de ação
Explique a sequência de eventos envolvidos no movimento do potencial de ação ao longo do axônio.
Por que o movimento do potencial de ação ao longo do axônio é normalmente unidirecional?
Quais são os dois fatores que influenciam a velocidade de condução dos potenciais de ação?
Por que o termo “condução saltatória” é aplicado apenas aos axônios mielinizados, mas não aos axônios não
mielinizados?
Todos os potenciais de ação gerados na zona de gatilho são idênticos e propagam-se ao longo
dos axônios sem perder a sua força. Essa propriedade singular de propagação (também
denominada condução) permite que um potencial de ação percorra uma longa distância. A
propagação de um potencial de ação envolve a disseminação passiva da corrente, pelo
movimento dos elétrons ao longo do axônio. Essa corrente local abre os canais de Na+ regulados
por voltagem de localização próxima e gera um novo potencial de ação (Figura 2.8A). Esse ciclo
prossegue ao longo de um axônio. Por conseguinte, a disseminação passiva de corrente ao longo
de um axônio é responsável pela regeneração ativa de um potencial de ação que continua até
alcançar a extremidade terminal de um axônio. O potencial de ação que alcança a extremidade
terminal é idêntico ao potencial de ação inicial gerado na zona de gatilho. Essa disseminação
passiva de corrente envolvendo um processo de regeneração ativo é ligeiramente semelhante ao
movimento de queda de uma série de dominós dispostos para formar uma linha. Quando o
primeiro dominó cai, ele atinge o dominó seguinte, passando a sua energia cinética. O segundo
dominó cai e transfere uma energia cinética idêntica ao terceiro dominó. Esse processo continua
até cair o último dominó.
Velocidade de condução
A propagação de potenciais de ação ao longo do axônio depende de dois princípios das
propriedades dos cabos: o diâmetro do axônio e a resistência da membrana axônica à corrente
que vaza (Figura 2.9). A corrente que passa para dentro do um axônio assemelha-se à água que
flui dentro de uma mangueira: ela enfrenta a resistência da membrana. Como a velocidade da
corrente passiva depende da condutância longitudinal do axoplasma, o aumento do tamanho do
axônio ajuda a aumentar a velocidade de condução de um axônio. Outra maneira de ajudar a
velocidade de condução consiste na mielinização dos axônios, que impede o vazamento da
corrente através da membrana do axônio, isolando-os efetivamente.
Figura 2.8 Percursos da corrente durante a propagação do potencial de ação nos axônios
mielinizados (A) e não mielinizados (B). Em ambos os axônios, a porção superior da membrana
ilustra a distribuição dos canais de Na+ e de K+ regulados por voltagem. A parte inferior do
axônio mostra a reversão de polaridade da membrana deflagrada pela despolarização local. As
correntes locais geradas por um potencial de ação fluem para áreas adjacentes da membrana
axônica, despolarizando e gerando mais potenciais de ação. Os axônios mielinizados possuem
canais de Na+ e K+ no nó de Ranvier, e os potenciais de ação saltam de um nó de Ranvier para o
seguinte. Esse processo é designado como condução saltatória.
A porção mielinizada de um axônio (internó) não tem canais de Na+ e K+ regulados por
voltagem. Esses canais estão localizados no nó de Ranvier. Em consequência, a corrente passiva
gerada por um potencial de ação precisa alcançar o nó de Ranvier adjacente para gerar um novo
potencial de ação (Figura 2.8B). Isso é possível em virtude da mielinização dos axônios. Quando
a corrente passiva gerada por um potencial de ação em um nó é forte o suficiente para alcançar o
nó adjacente, ela ativa os canais de Na+ e K+ regulados por voltagem e gera um novo potencial de
ação. Ao mesmo tempo, os canais de Na+ no nó de Ranvier precedente são inativados, os canais
de K+ se abrem, e ocorre repolarização. Esse ciclo continua até o final do axônio. Por
conseguinte, a bainha de mielina ao redor de um axônio permite que a corrente possa saltar de
um nó para o nó adjacente, em lugar de percorrer todo o axônio mícron por mícron. A condução
do potencial de ação saltando de um nó para outro é denominada condução saltatória (do latim
saltare, saltar). A mielinização aumenta a velocidade de condução sem aumentar o diâmetro do
axônio. Por exemplo, um axônio não mielinizado de 10 μm conduz potenciais de ação em uma
velocidade de 0,5 m/s, em comparação com 50 m/s por um axônio mielinizado do mesmo
diâmetro. Por conseguinte, o diâmetro maior e a mielinização dos axônios aumentam
efetivamente a velocidade de condução.
Figura 2.9 Um axônio é semelhante a um fio elétrico. As correntes locais que vazam através da
resistência da membrana (rm) são perdidas do axônio, enquanto as correntes que seguem o seu
percurso pelo axoplasma, isto é, resistência longitudinal (rin), transportam o sinal elétrico ao
longo do axônio. Por conseguinte, a transmissão de sinal ao longo do axônio é mais eficiente
pelo aumento da relação rm/rin.
Um neurônio gera potenciais de ação cujas amplitude e duração das fases ascendente e
descendente são idênticas. Os neurônios pós-sinápticos determinam a intensidade do estímulo
aplicado a neurônios pré-sinápticos por meio de monitoramento da frequência dos potenciais de
ação que chegam. É importante lembrar que um potencial graduado que ultrapassa o limiar na
zona de deflagração gera uma salva de potenciais de ação, e não apenas um potencial de ação.
Além disso, a intensidade do potencial graduado é proporcional à frequência de potenciais de
ação gerados na zona de gatilho. A quantidade de neurotransmissor liberada no terminal pré-
sináptico também é proporcional à frequência de potenciais de ação que alcançam o local pré-
sináptico.
Correlações clínicas
A desmielinização pode resultar de certas doenças, como mielopatia degenerativa e cinomose canina em animais e esclerose
múltipla nos humanos. A mielopatia degenerativa canina é uma doença lentamente progressiva e incurável da medula
espinal. Essa doença degenerativa assemelha-se à esclerose lateral amiotrófica nos humanos. Na cinomose canina, o vírus
tem como alvo as células gliais, levando à desmielinização dos axônios. Os sinais clínicos associados à desmielinização
dependem do comprometimento de fibras motoras ou sensitivas. A perda da mielina pode ter efeitos devastadores sobre a
sinalização neuronal. A intensidade da corrente gerada por potenciais de ação diminui quando a corrente vaza das áreas
desmielinizadasdos axônios. Em consequência, a corrente não tem mais a capacidade de alcançar o nó de Ranvier adjacente,
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onde estão localizados os canais de Na+ e K+ regulados por voltagem, e a corrente simplesmente desaparece. Por
conseguinte, após a desmilienização, os axônios são incapazes de conduzir potenciais de ação.
Autoavaliação
As respostas encontram-se no final do capítulo.
Qual das seguintes afirmativas descreve melhor um neurônio no estado de repouso?
As bombas de Na+/K+-ATPase não são ativas
O potencial de repouso da membrana é de cerca de +65 mV
Os íons K+ extravasam de um neurônio através dos canais de K+ sem comporta
Ocorre abertura dos canais de K+ regulados por voltagem
O estado de repouso representa o período refratário relativo
Um anestésico local, como a lidocaína, impede a geração de um potencial de ação ao
inativar:
Os receptores de GABA
Os canais de Na+ sem comporta
Os canais de Ca2+ regulados por voltagem
Os canais de Na+ regulados por voltagem
A liberação do neurotransmissor acetilcolina
A fase ascendente de um potencial de ação é deflagrada por:
Potenciais pós-sinápticos inibitórios (PPSI)
Bombas de Na+/K+-ATPase
Abertura dos canais de K+ regulados por voltagem
Inativação dos canais de Na+ regulados por voltagem
Ativação dos canais de Na+ regulados por voltagem
Ocorrem potenciais graduados em:
Locais pré-sinápticos
Locais pós-sinápticos
Os potenciais de ação obedecem ao princípio de tudo ou nada.
Verdadeiro
Falso
Qual das seguintes afirmativas é uma característica do potencial graduado?
Obedece ao princípio de tudo ou nada do estímulo aplicado a locais sinápticos
Despolariza ou hiperpolariza a membrana pós-sináptica
Abre os canais de Na+ regulados por voltagem
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Propaga-se ao longo dos axônios
A membrana dos neurônios em repouso é seletivamente permeável ao K+, devido à presença
de grandes números de canais de K+ sem comporta.
Verdadeiro
Falso
Um PPSE é uma hiperpolarização local da membrana.
Verdadeiro
Falso
Um PPSI é uma despolarização local da membrana.
Verdadeiro
Falso
Para que ocorram potenciais graduados inibitórios (PPSIs) durante a transmissão sináptica,
um neurotransmissor inibitório deve ligar-se a:
Receptores regulados por ligantes para desencadear o influxo de Cl–
Receptores regulados por ligantes para desencadear o influxo de Na+
Canais de Na+ regulados por voltagem para desencadear o influxo de Na+
Canais de K+ regulados por voltagem para desencadear o influxo de K+
Qual é o resultado no neurônio pós-sináptico quando os PPSEs aumentam, porém os PPSI
permanecem os mesmos?
A probabilidade de um potencial de ação aumenta
A probabilidade de um potencial de ação diminui
A probabilidade de um potencial de ação permanece a mesma
Os PPSEs e os PPSIs não afetam o neurônio pós-sináptico
O que desencadeia a fase de despolarização de um potencial de ação?
Movimento de Na+ para dentro da célula
Movimento de Na+ para fora da célula
Aumento da permeabilidade aos íons K+
Movimento de K+ para dentro da célula
A hipopotassemia induz ________ da membrana neuronal e torna os axônios _________.
Hiperpolarização, mais excitáveis
Hiperpolarização, menos excitáveis
Despolarização, mais excitáveis
Despolarização, menos excitáveis
Durante o período refratário absoluto, que comporta no canal de Na+ regulado por voltagem
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está fechada?
Comporta de ativação
Comporta de inativação
Ambas as comportas de ativação e inativação
Nenhuma das comportas
Que neurotransmissor gera PPSEs que despolarizam a membrana pós-sináptica durante a
transmissão sináptica?
Glicina
Acetilcolina
GABA
Todos os neurotransmissores acima
A condução de um potencial de ação de um nó de Ranvier para o nó seguinte é designada
como:
PPSE
Condução saltatória
Condução iônica
A despolarização durante um potencial de ação é causada pela abertura de qual das
comportas nos canais de Na+ regulados por voltagem?
Comporta de ativação
Comporta de inativação
Ambas as comportas de ativação e inativação
Quando dois potenciais de ação provêm de dois neurônios pré-sinápticos separados e
alcançam simultaneamente os mesmos neurônios pós-sinápticos, a somação dos potenciais
graduados pós-sinápticos é denominada?
Somação espacial
Somação temporal
Leitura sugerida
Aidley, D.J. (1998) The Physiology of Excitable Cells, 4th edn. Cambridge University Press,
Cambridge, UK.
Berne, R.M., Levy, M.N., Koeppen, B.M. and Stanton, B.A. (2008) Physiology, 6th edn. Mosby
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for Basic and Clinical Applications, 3rd edn (ed. D.E. Haines), pp. 35–68. Elsevier,
Philadelphia.
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Kandel, E.R., Schwartz, J.H. and Jessell, T.M. (eds) (2000) Principles of Neural Science, 4th
edn. McGraw-Hill, New York.
Magee, J.C. and Johnston, D. (1995) Synaptic activation of voltage-gated channels in the
dendrites of hippocampal pyramidal neurons. Science 268:301–304.
Narahashi, T., Moore, J.W. and Scott, W.R. (1964) Tetrodotoxin blockage of sodium
conductance increase in lobster giant axons. Journal of General Physiology 47:965–974.
Poo, M. (1985) Mobility and locations of proteins in excitable membranes. Annual Review of
Neuroscience 8:369–406.
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Stein, W.H. (1990) Channels, Carriers, and Pumps: An Introduction to Membrane Transport.
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Respostas
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