Antifúngicos: Mecanismos de Ação e Agentes Farmacológicos

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1)INTRODUÇÃO 
-Atuam contra fungos, que são microrganismos de 
vida livre que se apresentam como leveduras (células 
isoladas, fungos esféricos), bolores (filamentosos 
multicelulares) ou dimórficos (ambas as formas, 
dependendo da temperatura). 
-A bioquímica dessa classe é composta basicamente 
pela parede celular (alvo farmacológico 1) com 
proteínas, beta-glicanos e quitina; membrana celular 
com dupla camada fosfolipídica, ergosterol (sua 
síntese é o alvo 2, permite abertura de 
compartimentos pela desorganização da membrana) e 
enzima beta-glicano sintetase; e mais interiormente 
ocorre a síntese do DNA (alvo 3) e RNA da célula 
fúngica. 
 
Obs.: deve-se ressaltar o cuidado na prescrição de 
antifúngicos, devido seu alto grau de interações 
medicamentosas, principalmente por induzir ou inibir 
facilmente as enzimas do citocromo P450. 
2)AGENTES FARMACOLÓGICOS 
1. Inibidor da síntese de ácido nucleico dos fungos 
-Representado pela FLUCITOSINA, possui ação 
fungistática mediante inibição da timidilato sintase 
que afeta a síntese de DNA e divisão celular. As 
membranas dos fungos possuem permeases 
específicas de citosina que captam esse fármaco. 
Deve ser usada em combinação com anfotericina B, 
pois tem rápido desenvolvimento de resistência 
sozinha, e dessa forma aumenta a captação do 
fármaco pelas céls fúngicas devido a lesão da MP 
causada pelo outro medicamento. 
Possui ação na candidíase, criptococose e 
cromomicose, sendo padrão ouro para meningite 
criptocócica em adultos HIV-positivos. Além disso, 
observa-se excelente penetração no sistema nervoso 
central (SNC), nos olhos e no trato urinário. 
Efeitos adversos mais vistos são: leucopenia e 
trombocitopenia, náuseas, vômitos, diarreia e 
disfunção hepática. Contraindicado o uso na gravidez. 
2. Inibidor da mitose do fungo 
-Representado pela GRISEOFULVINA, capaz de inibir a 
função dos microtúbulos e assim interromper o fuso 
mitótico, parando a divisão celular. Se acumula nas 
células precursoras de queratina, ligando-se à 
substância e proporcionando uma resistência 
prolongada à invasão fúngica – os cabelos ou as unhas 
de crescimento recente são os primeiros a ficarem 
livres da doença. 
-Uso no tratamento de infecção fúngica de pele, 
cabelos, unhas por Trichophyton, Microsporum e 
Epidermophyton. Contudo, seu uso crônico pode 
resultar em aumento dos níveis fecais de 
protoporfirina e deve ser evitado na gravidez (relatos 
de anormalidades fetais). 
-Induz enzimas hepáticas do citocromo P450, o que 
pode aumentar o metabolismo da varfarina e reduzir 
potencialmente a eficácia dos contraceptivos orais 
com baixo teor de estrógeno. 
3. Inibidores da via de síntese do ergosterol 
A. Inibidores da esqualeno epoxidase 
-Promovem acúmulo do metabólito tóxico do 
esqualeno nas células fúngicas, gerando sua ação 
fungicida. Representantes são mais efetivos que os 
agentes azólicos tópicos contra dermatófitos comuns, 
enumerados abaixo: 
 Alilaminas: terbinafina e naftifina; 
 Benzilamina: butenafina. 
-A principal é a TERBINAFINA, disponível na forma oral 
e tópica para uso na tinha do pé, crural e do corpo. 
Sua meia-vida é de 300h por causa do seu acumulo 
extenso na pele, unhas e gordura. A naftifina tem 
amplo espectro de atividade, encontrada apenas na 
forma tópica creme ou gel. 
B. Inibidores da 14α-esterol desmetilase (Azois ou 
Azólicos) 
-Divididos em dois grupos: 
 Imidazólicos: cetoconazol*, clotrimazol, 
miconazol*, butoconazol e oxiconazol; 
 Triazólicos: itraconazol*, fluconazol*, 
voriconazol*, terconazol e posaconazol*. 
*mais prescritos 
-Inibem a enzima do citocromo P450 microssomal dos 
fungos, levando ao acúmulo de um produto tóxico 
que para o crescimento. 
-A inibição hepática das enzimas P450 varia de acordo 
com o agente azólico, sendo + fungistáticos contra 
micro-organismos sensíveis. 
Espectro de ação variável: 
 Atividade clinicamente útil: Cryptococcus 
neoformans, H. capsulatum, P. brasiliensis, 
dermatófitos e a maioria das espécies de Candida; 
 Atividade intermediária: Fusarium spp., e 
Aspergillus; 
 Espécies resistentes: espécies de Zygomycetes e 
Candida krusei. 
• Cetoconazol 
-Foi o 1º azol introduzido na prática clínica, muito 
usado e disponível em formulações orais e tópicas 
(geralmente usadas juntas). Inibe de modo potente as 
enzimas P450 hepáticas e apresenta ainda uma 
atividade anti-inflamatória semelhante à da 
hidrocortisona. 
-Amplo espectro de ação: combate C. neoformans, 
espécies de Candida, H. capsulatum, e uma variedade 
de dermatófitos. Penetra pouco no LCR e na urina, 
limitando sua eficácia em infecções do SNC e do trato 
urinário. 
-Absorção gastrintestinal do cetoconazol oral depende 
da conversão do fármaco em sal no ambiente ácido 
do estômago. Cerca de 20% dos pacientes apresentam 
náuseas, vômitos ou anorexia e em 1 a 2%, disfunção 
hepática (efeitos adversos). 
• Miconazol (Vodol) 
-Inibi 14α-esterol desmetilase, afeta a síntese de 
ácidos graxos e inibe enzimas oxidativa e peroxidase 
dos fungos. Disponíveis para aplicação cutânea e 
vaginal, logo, são muito usados para tratamento da 
candidíase vulvovaginal e pé de atleta. 
• Itraconazol 
-Disponível em formulações oral e intravenosa, possui 
amplo espectro de ação (capaz de substituir o 
cetoconazol) contra aspergilose invasiva, blastomicose 
e histoplasmose. 
-É oxidado no fígado ao metabólito ativo hidroxi-
itraconazol, e esse inibe a 14α-esterol desmetilase 
fúngica – atinge níveis elevados nas meninges. 
-Efeito adverso principal é a hepatoxicidade, conta 
com náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreia, 
hipopotassemia, edema de pés e queda de cabelos. 
• Pasaconazol 
-É derivado triazólico do itraconazol com ação 
fungistática, é prescrito para a profilaxia e o 
tratamento de infecções invasivas por fungos. 
É ativo contra isolados resistentes a múltiplos agentes 
(MDR) de Candida, Aspergillus e Zygomycetes, 
contudo, é mais encontrado em ambiente hospitalar. 
-Interações medicamentosas com: cimetidina, 
rifabutina e fenitoína. Efeitos adversos: náuseas, 
vômitos, diarreia, erupção cutânea, hipopotassemia, 
trombocitopenia e alterações das provas de função 
hepática. 
• Fluconazol 
-Disponível em formulações oral (biodisponibilidade 
de quase 100%) e intravenosa com ação contra fungos 
leveduriformes, sendo um inibidor CYP3A4 e da 
CYP2C9 que metabolizam fármacos e, por isso, pode 
gerar interações farmacológicas. Sofre difusão livre no 
LCR, no escarro e na saliva, excretado primariamente 
pelos rins. 
É o fármaco de escolha para tratamento de candidíase 
sistêmica e meningite criptocócica, não sendo efetivo 
contra aspergilose ou outros fungos filamentosos. 
Além disso, é muito usado contra candidíase vaginal. 
-Resistência fúngica ocorre em espécies de Candida 
(C. glabrata) pela mutação das enzimas P450 fúngicas 
e hiperexpressão de proteínas transportadoras de 
efluxo de múltiplos fármacos. 
-Efeitos adversos: náuseas, vômitos, dor abdominal e 
diarreia; há relatos de alopecia reversível com terapia 
oral prolongada. 
• Voriconazol 
-Disponível em formas para uso oral e parenteral, 
inibe as enzimas P450 hepáticas em grau significativo, 
logo, é contraindicado coadministração com ritonavir, 
rifampicina e rifabutina. 
-Fármaco de escolha no tratamento da aspergilose 
invasiva e de outros fungos filamentosos. 
Formulação intravenosa tem presença do excipiente 
ciclodextrina que auxilia na eficácia do fármaco, mas 
causa toxicidade ao SNC. Podem ocorrer sintomas 
visuais incomuns no uso (fotofobia e luzes coloridas) 
com duração de 30 a 60 min. 
4. Inibidores da estabilidade da membrana dos 
fungos 
-São conhecidos como polienos, agentes antifúngicos 
macrolídios poliênicos. 
-Tanto efeito terapêutico quanto sua toxicidade estão 
relacionados com a afinidade pelos esteróis das 
membranas plasmáticas, sendo que no caso da 
anfotericina B, a afinidade é muito maior pelo 
ergosterol do que por colesterol. 
• Anfotericina B 
-Caracterizada porser muito lipofílica, formando 
agregados que sequestram o ergosterol e causa a 
morte das células fúngicas. 
-Altamente insolúvel, apresentada na forma de 
suspensão coloidal de desoxicolato tamponada que é 
a única adequada para via intravenosa, no intuito de 
desviar da insolubilidade. 
-Mais de 90% do fármaco liga-se rapidamente a sítios 
teciduais, enquanto o restante liga-se às proteínas 
plasmáticas. A penetração de anfotericina B no LCR é 
extremamente baixa (2 a 4%), mas torna-se um co-
padrão ouro na meningite pois na inflação há 
desorganização e aumenta os espaços na barreira 
hematoencefálica, facilitando a passagem do fármaco. 
-Toxicidade limita seu uso clínico, dividida em grupos: 
 Reações sistêmicas imediatas: devido a liberação 
de TNF-α e IL-1 por céls imunes provocando febre, 
calafrios, tremores musculares e hipotensão. 
 Efeitos hematológicos: anemia provavelmente 
secundária à produção diminuída de eritropoetina 
(relacionado com efeito renal). 
 Efeitos renais: são os principais e mais graves 
sinais de toxicidade, pode estar relacionada com 
vasoconstrição de arteríolas aferentes, resultando 
em isquemia renal. Deve-se fazer a suspensão 
quando o nível sérico de creatinina for >3 mg/dℓ. 
-Outros efeitos adversos: acidose tubular renal, 
cilindrúria e hipopotassemia a ponto de exigir 
reposição eletrolítica. 
-Como tentativa de reduzir a nefrotoxicidade, foram 
produzidas as ¨formulações lipídicas de anfotericina 
B¨, que consiste em acondicionar a substância em 
lipossomos ou outros carreadores lipídicos com o 
objetivo de impedir exposição significativa do túbulo 
proximal a ela. São elas: Amphotec®, Abelcet®e 
AmBisome® – aprovadas pela FDA. 
-Amplo espectro de ação: Candida spp., Cryptococcus 
neoformans, Mucormicose (Mucurales), Aspergillus 
spp. e Histoplasmas capsulatum. É usada como 
regime de indução inicial para reduzir rapidamente a 
carga fúngica para, em seguida, ser substituída por um 
dos agentes azóis mais modernos, por causa dos seus 
efeitos adversos. 
-Essa terapia de indução é muito importante em: 
pacientes imunossuprimidos ou com pneumonia 
fúngica grave, meningite criptocócica grave ou 
infecções disseminadas de uma das micoses 
endêmicas. 
• Nistatina 
-Tóxica para administração parenteral, sendo 
empregada somente para fins tópicos mediante 
cremes, pomadas, supositórios e outras formas para 
aplicação na pele e nas mucosas. 
-Ativa contra a maior parte das espécies de Candida, 
bastante utilizada para supressão das infecções locais, 
como candidíase vaginal e infecções intertriginosas. 
-Não sofre absorção sistêmica. 
5. Inibidores da síntese da parede celular dos fungos 
-Conhecidos como equinocandinas, tem função de 
inibir o complexo glicano-sintase, que produz os 
betaglicanos da parede celular. A quebra da 
integridade resulta em estresse osmótico, lise da 
célula fúngica e, por fim, morte do fungo. 
Logo, são lipopeptídios semissintéticos derivados de 
produtos naturais, apresentam atividade antifúngica 
in vitro e in vivo contra espécies de Candida 
(fungicida) e Aspergillus (fungistática). 
Disponíveis apenas em forma parenteral, com 
insuficiente biodisponibilidade para uso oral. 
• Caspofungina 
-Utilizado como terapia primária para candidíase 
esofágica e candidemia, terapia de recuperação para 
infecções causadas por Aspergillus e terapia empírica 
para neutropenia febril. 
• Micafungina 
-Aprovada para tratamento da candidíase esofágica, 
profilaxia antifúngica em receptores de transplante de 
células-tronco hematopoéticas e é efetiva contra 
candidemia e aspergilose pulmonar. 
*Também representado pela anidulafungina. 
6. Outros antifúngicos 
• Ciclopirox olamina 
Está disponível na forma de creme a 0,77%, gel, 
suspensão, loção e esmalte de unha (8%) – no 
tratamento de onicomicose. Apresenta uma atividade 
de amplo espectro: 
Fungicida: Candida sp., Trichophyton sp., 
Microsporum sp. e Epidermophyton sp. 
Fungistático: Malassezia furfur. 
-MA: parece quelar cátions metálicos trivalentes e, 
dessa forma, inibir as enzimas dependentes de metais 
necessárias para a degradação de peróxidos no 
interior da célula fúngica.