Antifúngicos - Farmacologia ilustrada (Resumo)

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ANTIFÚNGICOS 
As doenças infecciosas causadas por fungos são denominadas micoses e, com 
frequência, são de natureza crônica. As infecções micóticas podem ser superficiais e 
envolver apenas a pele (micoses cutâneas que se limitam até a epiderme), e outras 
podem penetrar a pele, causando infecções subcutâneas ou sistêmicas. 
São eucariotos, com paredes celulares rígidas compostas largamente de quitina e sua 
membrana celular contêm ergosterol, em vez de colesterol, encontrado nas 
membranas de mamíferos, sendo características estruturais úteis no direcionamento 
dos fármacos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FÁRMACOS USADOS CONTRA MICOSES SUBCUTÂNEAS E SISTÊMICAS 
❖ Anfotericina B 
➢ Antifúngico poliênico natural produzido pelo Streptomyces nodosus 
➢ Apesar do seu potencial tóxico é o fármaco de escolha no tratamento de 
micoses sistêmicas 
 
➢ Mecanismo de ação: A anfotericina B se 
liga ao ergosterol nas membranas 
plasmáticas das células dos fungos 
sensíveis, formando poros que precisam de 
interações hidrofóbicas entre o segmento 
lipofílico do antifúngico polieno e o esterol, 
desorganizando a função da membrana, 
permitindo o vazamento de eletrólitos 
(particularmente K+) e pequenas 
moléculas, resultando na morte celular 
 
➢ Espectro: é fungicida ou fungistática, 
dependendo do microrganismo e da sua 
concentração 
 Eficaz contra: Candida albicans, Histoplasma capsulatum, 
Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Blastomyces 
dermatitidis e várias cepas de Aspergillus. 
 
➢ Resistencia: associada a diminuição da quantidade de ergosterol na 
membrana 
 
➢ Farmacocinética: administrada via IV; insolúvel em água e deve ser 
coformulada com desoxicolato de sódio (convencional) ou uma variedade de 
lipídeos artificiais, formando lipossomas (vantagem primária de reduzir a 
toxicidade de infusão e renal); é extensamente ligada a proteínas plasmáticas 
e distribuída por todo o organismo; inflamações favorecem a penetração em 
vários líquidos corporais, mas pouca quantidade é encontrada no LCS; 
atravessa a placenta. 
 
➢ Efeitos adversos: 
 
 
 
 
 
 
❖ Antifúngicos antimetabólitos 
➢ A flucitosina (5-FC) é um antimetabólito pirimidina 
sintético que é usado em associação com a 
anfotericina B. 
➢ Administrada no combate a micoses sistêmicas e 
contra a meningite causada por C. neoformans e C. 
albicans. 
➢ Mecanismo de ação: A 5-FC entra nas células do 
fungo por uma permease citosina-específica, sendo 
convertida em uma série de compostos, incluindo 5-
fluorouracila (5-FU) e 5-fluorodesoxiuridina 5′-
monofosfato, que interrompe a síntese de ácido 
nucleico e de proteínas. 
 A anfotericina B aumenta a permeabilidade 
celular, permitindo que mais 5-FC entre na 
célula e gere efeitos sinérgicos 
 
➢ Espectro: fungistática. Associada ao itraconazol, é 
eficaz no tratamento da cromoblastomicose (que 
causa infecções cutâneas e subcutâneas) e, associada 
à anfotericina B, é eficaz no tratamento da candidíase e da criptococose. 
 
➢ Resistência: diminuição dos níveis das enzimas que convertem 5-FC em 5-
FU e outros ou pelo aumento da síntese de citosina. 
 
➢ Farmacocinética: A 5-FC é bem absorvida pela via oral. Distribui-se por toda 
a água corporal e penetra bem no LCS. A excreção e seus poucos metabólitos 
é por filtração glomerular 
 
➢ Efeitos adversos 
 Neutropenia, trombocitopenia reversível e depressão dose-dependente 
da medula. Disfunção hepática reversível com elevação das 
transaminases e fosfatase alcalina sérica e Distúrbios gastrintestinais. 
 
❖ Antifúngicos azóis 
➢ Duas classes diferentes de fármacos: imidazóis e triazóis 
➢ Imidazóis: administrados topicamente contra infecções cutâneas 
➢ Trizóis: usados por via sistêmica para o tratamento ou a profilaxia de 
infecções fúngicas cutâneas ou sistêmicas 
 
➢ Mecanismo de ação: fungistáticos; 
atuam inibindo a C-14 α-desmetilase 
(uma enzima CYP450), bloqueando, 
assim, a desmetilação do lanosterol em 
ergosterol (principal esterol das 
membranas dos fungos). A inibição da 
biossíntese do ergosterol desorganiza a 
estrutura e a função da membrana, o 
que, por sua vez, inibe o crescimento 
da célula fúngica. 
 
➢ Resistência: Os mecanismos de resistência incluem mutações no gene da C-
14 α-desmetilase, o que diminui a ligação dos azóis. Adicionalmente, algumas 
cepas de fungos desenvolveram bombas de efluxo que bombeia o azol para 
fora da célula. 
 Problema clínico significativo, especialmente em pacientes 
imunocomprometidos que necessitam de um tratamento prolongado. 
 
➢ Interação: os azóis inibem a isoenzima hepática CYP3A4, logo, o uso 
concomitante de inibidores potentes (p. ex., ritonavir) e indutores (p. ex., 
rifampicina) da CYP450 pode levar a aumento dos efeitos adversos ou ao 
fracasso clínico desses azóis 
 
➢ Efeitos adversos: os azóis são considerados teratogênicos e devem ser 
evitados em gestantes 
 
 
❖ Equinocandinas 
 
➢ Mecanismo de ação: interferem com a síntese da parede fúngica por inibir a 
síntese de b-(1,3)-D-glicano, levando à lise e à morte celular 
➢ Caspofungina, micafungina e anidulafungina estão disponíveis para 
administração IV, uma vez ao dia. 
➢ A micafungina é a única equinocandina que não requer dose de carga. 
 
➢ Espectro: atividade potente contra Aspergillus e contra a maioria das espécies 
de Candida, incluindo aquelas espécies resistentes ao azóis 
 
➢ Efeitos adversos: Os três fármacos são bem tolerados, podendo apresentar, 
febre, urticária, náuseas e flebite no local da injeção. Eles também causam 
reação tipo histamina (ruborização) quando infundidos muito rapidamente. 
 
FÁRMACOS USADOS CONTRA MICOSES CUTÂNEAS 
Os fungos tipo bolor que causam infecções cutâneas superficiais são denominados 
dermatófitos ou tinhas. As infecções por tíneas são classificadas pelo local atingido (p. 
ex., tinea pedis, que se refere à infecção nos pés. Os três fungos distintos que causam a 
maioria das infecções cutâneas são Trichophyton, Microsporum e Epidermophyton. 
 
❖ Inibidores da esqualeno epoxidase: Estes fármacos atuam inibindo a esqualeno 
epoxidase, bloqueando, assim, a biossíntese do ergosterol, um componente 
essencial da membrana celular dos fungos 
 
➢ Terbinafina: fármaco de escolha para o tratamento da dermatófito-
onicomicose (infeção fúngica das unhas). 
 Espectro: ativa contra Trichophyton. Também pode ser eficaz contra 
Candida, Epidermophyton e Scopulariopsis 
 Farmacocinética: administração oral e tópica, embora sua 
biodisponibilidade seja de apenas 40%, devido à biotransformação de 
primeira passagem; extensamente ligada às proteínas plasmáticas e se 
deposita na pele, nas unhas e no tecido adiposo; acumula-se no leite; 
meia-vida de 200-400 horas; 
 Efeitos adversos: distúrbios GI (diarreia, dispepsia e náuseas), 
cefaleia e urticária. 
 
➢ Naftifina: é ativa contra Trichophyton, Microsporum e Epidermophyton. 
Creme e gel de naftifina a 1% são usados topicamente contra tinea corporis, 
tinea cruris e tinea pedis. Em geral, a duração do tratamento é de 2 semanas. 
 
➢ Butenafina: A butenafina é ativa contra Trichophyton rubrum, 
Epidermophyton e Malassezia. Como a naftifina, a pomada de butenafina a 
1% é usada topicamente para combater infecções por tinea. 
❖ Griseofulvina: causa ruptura do fuso mitótico e inibição da mitose do fungo. 
➢ Amplamente substituída pela terbinafina oral no tratamento de onicomicose 
➢ Fungistática e requer longa duração do tratamento (p. ex., 6-12 meses contra 
onicomicose). 
 depende da velocidade de substituição da pele e das unhas 
➢ Preparações cristalinas ultrafinas são adequadamente absorvidas no trato GI 
(TGI); a absorção aumenta com alimentos ricos em gordura 
➢ Concentra-se na pele, nos pelos, nas unhas e no tecido adiposo. 
➢ Ela induz à atividade da CYP450 hepática, o que aumenta a velocidade de 
biotransformação de inúmeros fármacos, incluindo anticoagulantes.➢ O uso da griseofulvina é contraindicado em gestantes e pacientes com porfiria. 
 
 
 
 
 
 
 
 
❖ Nistatina: antifúngico poliênico, e sua estrutura, química, mecanismo de ação e 
perfil de resistência se assemelham aos da anfotericina B. 
➢ Usada para o tratamento de infecções cutâneas e orais por Candida 
➢ Ela é administrada como um fármaco oral (“gargareje e engula” ou “gargareje 
e cuspa”) para o tratamento da candidíase orofaríngea (afta, sapinho); 
intravaginal, contra candidíase vulvovaginal; e tópico, contra candidíase 
cutânea 
➢ Efeitos adversos: raros após administração oral, mas náusea e êmese ocorrem 
ocasionalmente; formas tópicas e vaginais podem causar irritação cutânea 
 
❖ Imidazóis: são derivados azóis e atualmente incluem butoconazol, clotrimazol, 
econazol, cetoconazol, miconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, 
terconazol e tioconazol 
➢ Têm ampla faixa de atividade contra Epidermophyton, Microsporum, 
Trichophyton, Candida e Malassezia, dependendo do fármaco 
➢ Usos dos imidazóis tópicos: incluindo tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis 
e candíase orofaríngea e vulvovaginal. O uso tópico está associado à dermatite 
de contato, à irritação vulvar e ao edema. 
➢ O clotrimazol também está disponível como pastilha (trocisco), e o 
miconazol, como um comprimido bucal para o tratamento de aftas. 
 O cetoconazol por via oral foi usado historicamente para o tratamento 
de infecções fúngicas sistêmicas, mas hoje é raramente usado devido 
ao risco de lesão hepática grave, insuficiência suprarrenal e interações 
farmacológicas adversas 
❖ Ciclopirox: O ciclopirox inibe o transporte de elementos essenciais na célula 
fúngica, interrompendo a síntese de DNA, RNA e proteínas. 
➢ Ele é eficaz contra Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum, Candida e 
Malassezia. 
➢ Está disponível em formulação injetável. Xampu com ciclopirox a 1% é usado 
contra dermatite seborreica. Tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, 
candidiase cutânea e tinea versicolor podem ser combatidas com pomada, gel 
ou suspensão a 0,77%. 
 
❖ Tolnaftato: O tolnaftato distorce as hifas e interrompe o crescimento micelial dos 
fungos suscetíveis. 
➢ Ele é ativo contra Epidermophyton, Microsporum e Malassezia furfur. 
 (Nota: o tolnaftato não é eficaz contra Candida.) 
➢ O tolnaftato é usado para tratar tinea pedis, tinea cruris e tinea corporis. Está 
disponível como pó, creme e solução a 1%.