Anti-inflamatórios não esteroidais: mecanismo de ação e efeitos terapêuticos

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Anti-inflamatórios não esteroidais
INFLAMAÇÃO
Para que a inflamação ocorra, é necessário
haver presença de prostaglandina.
➔ Fenômenos vasculares →
vasodilatação e aumento da
permeabilidade.
Ocorre um aumento da
permeabilidade pois com a
vasodilatação há um maior espaço
entre as células.
➔ Fenômenos celulares → a presença
de citocinas faz com que os
leucócitos e a membrana do endotélio
vascular expressem proteínas,
ocorrendo uma ligação entre a
proteína do leucócito e a da
membrana endotelial vascular (ocorre
levemente - rolamento), quando
chegam nas integrinas, as ligações
são mais fortes.
SINAIS CLÍNICOS
Dor, calor, rubor, edema e perda de função.
AINES
Requisitos para ser anti-inflamatório:
Efeito anti-inflamatório → diminuição do
edema;
Efeito analgésico → redução de certos tipos
de dor;
Efeito antipirético → diminui a resposta febril.
INIBIDORES DA CICLO-OXIGENASE
(AINES)
A ação farmacológica dos AINES está
baseada na sua habilidade de inibir a enzima
COX de ácidos graxos, inibindo, desse
modo, a biossíntese de prostaglandinas e
tromboxanos.
COX 1 → enzima constitutiva expressa na
maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas.
Desempenha funções de manutenção no
organismo, estando envolvida na
homeostase dos tecidos. É responsável pela
produção de prostaglandinas com funções
em citoproteção gástrica, agregação
plaquetária, autorregulação do fluxo
sanguíneo renal e início do parto.
COX 2 → induzida nas células inflamatórias
quando ativadas, por exemplo, pelas
citocinas inflamatórias (IL e TNF-alfa).
Exceções significativas → pode ser expressa
no rim, gerando prostaciclina, que tem papel
na homeostase renal e no SNC (função não
clara).
MECANISMO DE AÇÃO
Inibem a biossíntese de prostaglandinas por
meio da ação direta na enzima COX.
As enzimas COX são bifuncionais, com duas
atividades catalíticas distintas. Apenas um
monômero está cataliticamente ativo de cada
vez. A ligação dos AINE a um monômero da
COX consegue inibir a atividade catalítica de
todo o complexo dimérico.
A COX-1 e a COX-2 são estruturalmente
semelhantes; ambas contêm um canal
hidrofóbico no qual se ancora o ácido
araquidônico ou outros substratos de
ácidos graxos para que a reação de
oxigenação possa prosseguir.
A maioria dos AINE inibe apenas a reação de
dupla oxigenação inicial.
Geralmente, eles são inibidores competitivos
reversíveis (exceto o AAS)
Estímulos → reação antígeno-anticorpo nos
mastócitos, trauma mecânico, citocinas,
lesão celular → ativam a enzima fosfolipase
A2, que se desloca para a membrana,
estimula os fosfolipídeos de membrana a
liberarem o ácido araquidônico e o
lisogliceril-fosforilcolina (liso-PAF) – precursor
do PAF.
O AA, uma vez liberado, pode ser
metabolizado por 3 enzimas:
- A COX formará endoperóxidos que
serão rapidamente transformados nos
prostanóides – PGE, PGI, TXA.
- A 5 LOX incorpora um grupo
hidroperoxi ao AA formando o ácido
Anti-inflamatórios não esteroidais
hidroperoxieicosatetraenóico levando
a produção dos leucotrienos (A4;
substância mais importante para
atrair leucócitos, principalmente
neutrófilos).
- A 15 LOX formará as lipoxinas que
agem sobre receptores específicos
em neutrófilos, Inibem recrutamento
de leucócitos, bloqueiam expressão
de IL-1, IL-8 e TNF-α, ρeduzem
edema e sinais de dor. A aspirina
pode estimular a síntese de lipoxinas,
contribuindo para os efeitos
anti-inflamatórios deste fármaco.
Lipoxinas são formadas a partir da 15
LOX presente em eosinófilos,
monócitos e células epiteliais ou pela
12 LOX nas plaquetas.
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Ação anti-inflamatória (e provavelmente as
ações analgésicas e antipiréticas) → inibição
da COX 2.
Efeitos indesejados → inibição da COX 1.
EFEITOS TERAPÊUTICOS
➔ Anti-inflamatório → os AINES
reduzem os componentes em que as
prostaglandinas desempenham um
papel importante. Componentes:
vasodilatação e edema. A
vasodilatação facilita e potencializa a
ação dos mediadores que aumentam
a permeabilidade das vênulas
pós-capilares, como a histamina.
Como uma classe, eles geralmente
não apresentam efeito direto sobre
outros aspectos da inflamação, como
liberação de citocinas/quimiocinas,
migração de leucócitos, liberação de
enzimas lisossômicas e produção de
radicais tóxicos de oxigênio.
➔ Anti-pirético → os neurônios no
hipotálamo controlam o equilíbrio
entre a produção e a perda de calor,
regulando a temperatura corporal
normal. Febre ocorre quando há um
desequilíbrio. Os AINES reajustam o
termostato por meio da inibição da
produção de prostaglandinas no
hipotálamo.
➔ Analgésico → os AINES reduzem a
produção de prostaglandinas que
sensibilizam os nociceptores para
mediadores da inflamação. Podem
reduzir a necessidade de opióides em
até um terço quando usados em
combinação.
Receptores para prostaglandina →
ativação da cascata de sinalização →
estimula a abertura de canais de
sódio → despolarização dos
nociceptores → facilita o caminho que
leva até o córtex para identificação da
dor.
EFEITOS ADVERSOS
As prostaglandinas estão envolvidas na
citoproteção gástrica, agregação plaquetária,
autorregulação vascular renal e indução do
trabalho de parto → efeitos adversos de
gastrite medicamentosa, diminuição da
agregação plaquetária, adaptação renal ao
estresse e atraso no trabalho de parto.
COXIBES
Seletivos para COX 2. Utilizados para
pacientes que possuem efeitos adversos
graves, principalmente GI.
Ele inibe a produção de prostaciclinas,
enquanto a produção de tromboxanos
continua estável → desequilíbrio → trombos
→ riscos cardiovasculares.
Anti-inflamatórios não esteroidais
AINES ATÍPICOS → AAS, dipirona,
paracetamol;
AINES TÍPICOS:
Não seletivos → ácido acético (diclofenaco,
indometacina, etodolaco); ácido propiônico
(cetoprofeno, naproxeno, ibuprofeno,
flurbiprofeno); ácido enólico (meloxicam,
piroxicam); nimesulida;
Seletivos → coxibes.
Chances de formação de úlcera péptica:
Ibuprofeno < diclofenaco < naproxeno <
indometacina < piroxicam
AAS NAS PLAQUETAS
Por ser um anti-inflamatório irreversível, age
nas plaquetas inibindo a COX 1 e,
consequentemente, a produção de
tromboxano. Como a plaqueta não possui
núcleo, ela não consegue manter a produção
de COX 1, dessa forma essa plaqueta não
produzirá mais tromboxano até morrer
(renovação plaquetária - cerca de 10 dias) →
no uso contínuo é anticoagulante.