Neoplasia pulmonar

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NEOPLASIA PULMONAR
Autor: Pedro V.F. Medrado
- É a neoplasia com maior índice de óbito entre os homens
- Em 2008, no Brasil – de acordo com o MS foi de 27.270 casos, com 17.810 entre os homens e 9.460 em mulheres.
- A taxa de sobrevida média em 5 anos é de 13% - diagnóstico tardio, idade avançada no momento de diagnóstico e a baixa taxa de resposta ao tratamento sistêmico com quimioterápicos e antineoplásicos.
- É etiopatologicamente multifatorial – tabagismo, ocupacional, ambiental e sociodemográfico
- 85% dos portadores de CA tem relação direta com exposição ao cigarro – nitrosaminas induzem mutação do oncogene K-ras (40% dos adenomas de pulmão).
· Indivíduos expostos passivamente? mensurável pela dosagem de cotinina plasmática e urinária ou o monóxido de carbono no ar exalado
PATOLOGIA
- Biologia molecular
· A carcinogênese pulmonar é caracterizada pelo acúmulo de sucessivas anormalidades genéticas e epigenéticas, resultando na seleção de clones celulares com capacidade de crescimento descontrolado no tecido respiratório.
· Proto-oncogenes
· A proliferação celular – depende da interação entre diversos genes, além de fatores de crescimento celular – família ras (K-ras, N-ras, H-ras), myc (C-myc, N-myc e L-myc) e erb-B2
· Genes supressores – p53, Rb e o p21
· Proteínas tirosina-cinases (TK) – transdução e fatores de crescimento celular
· EGFR (HER1 ou erbB1), erbB2 (HER-2/neu), erbB3 (HER30) e erbB4 (HER4).
· Angiogênese – balanço determina o tumor – VEGF (fator pró-angiogênico)
· VEGFR de 4 isoformas
· Aumenta a permeabilidade vascular o que não apenas facilita invasão vascular, mas também facilita a disseminação metastática hematogênica.
· Indução da expressão do BCL2 – inibição do apoptose de células endoteliais e aumento do aporte de nutrientes ao tumor (por neogênese)
- O carcinoma pulmonar é dividido em carcinoma de células pequenas (CPCP) e o de células não-pequenas (CPCNP).
- CPCP – é um tumor de alto grau com tempo de duplicação média de 30 dias
· Tumor primário é pequeno com grande componente linfonodal
· Cerca de 80% dos pacientes à necropsia apresentam metástase em SNC
· Costuma apresentar síndrome paraneoplásica – ADH, Cushing e cerebelar
- CPCNP – representa cerca de 75% dos carcinomas pulmonares
· Adenocarcinoma – é um tumor de localização periférica, com tendência à disseminação linfonodal mediastinal e derrame pleural – formação glandular
· Carcinoma epidermóide ou espinocelular – bastante relacionado ao tabagismo, com atelectasia e tumor cavitado (quando periférico)
· Carcinoma de células grandes – localização periférica de grande massa com necrose central
AVALIAÇÃO INICIAL DO PACIENTE COM NEOPLASIA PULMONAR
- Apenas cerca de 10% dos doentes são assintomáticos no momento do diagnóstico da neoplasia pulmonar.
- Os sinais e sintomas inespecíficos são comuns e incluem anorexia, fadiga e perda de peso
- Os sinais específicos estão relacionados à lesão primária e a extensão da doença.
- Lesão primária
· Tosse – raramente é a queixa que motiva o paciente a procurar o médico
· Persistente após o tratamento de uma exacerbação pulmonar, OU
· Mudança das características da tosse e da expectoração
· Dispneia – ocorre em mais da metade dos casos, consequente à obstrução da via aérea, ou pelo envolvimento linfático ou um derrame pleural volumoso.
· Hemoptise – é o sintoma que costumeiramente faz o paciente buscar o médico
· Somente cerca de 25% dos casos de hemoptise são por CA, porém sua presença não deve ser menosprezada
· Dor torácica – sua pesquisa requer investigação sobre acometimento pleural ou de parede torácica
· Tumor de Pancoast (CA de ápice pulmonar) – dor no ombro de forte intensidade
· Síndrome de Claude Bernard-Horner – comprometimento por contiguidade do glânglio estrelado
· Tríade: ptose palpebral, enoftalmia e miose do lado acometido
- Extensão intratorácica da doença
· Rouquidão – acometimento do nervo laríngeo recorrente (à esquerda por contiguidade linfonodal)
· Paralisia frênica – acometimento do nervo frênico
· Dor torácica – pleural ou torácica
· Síndrome de Horner – acometimento da cadeia simpática e do gânglio estrelado
· Derrame pleural – por extensão direta, obstrução linfática ou atelectasia
· Derrame pericárdico - por extensão direta, derrame pleural ou obstrução linfática
· Síndrome da veia cava superior – compressão da VCS por linfonodomegalia ou massa.
- Metástases – manifestações presentes em cerca de 1/3 dos pacientes com CA de pulmão
· Ossos, fígado, supra-renais, linfonodos, cutâneas e pulmonares
· SNC – manifestação índex em 10% dos carcinomas pulmonares
· Variam em diferentes intensidades
· Cefaleia, crises convulsivas, transtornos cognitivos e comportamentais, náuseas, vômitos e déficits focais
· Pacientes sintomáticos evoluem significativamente pior em temos de sobrevida quando comparados com ou assintomáticos ou com sintomas atribuíveis apenas ou tumor primário.
- Síndromes paraneoplásicas – ocorrem em pelo menos 10% dos portadores de CA de pulmão
· Envolve a produção de substâncias biologicamente ativas pelo tumor ou em resposta a ele – pode preceder o diagnóstico de tumor primário, ou mesmo representar o primeiro sinal de recorrência da doença.
· Hipercalcemia – metástases ósseas frequentemente por produção de peptídeo liberador de paratormônio (PTHrP) – carcinoma de células escamosas
· Hiponatremia – elevação do peptídeo natriurético atrial e hormônio antidiurético (síndrome da secreção inapropriada de ADH).
· Síndrome de Cushing – níveis elevados de hormônios adrenocorticoides
· Baqueteamento digital – encontrado em quase 1/3 dos doentes e guarda relação com os tipos histológicos de adenocarcinoma e carcinomas de células escamosas.
· Osteoartropatia hipertrófica pulmonar – menos frequente e consiste em uma Artropatia simétrica dolorosa com neoformação óssea periosteal nas extremidades distais de ossos longos dos membros.
· Síndromes neurológicas – carcinomas pulmonares de células pequenas, e parece envolver anticorpos, e é preciso excluir outras causas de alterações neurológicas.
DIAGNÓSTICO E RASTREAMENTO
- Tomografia de tórax é mais precisa para localização anatômica e a adequado estadiamento linfonodal
- Normalmente a suspeita de neoplasia vem dos achados de exames de imagens por investigação de sintomas respiratórios e constitucionais suspeitos.
- A TC não confirma diagnóstico, isso requer complementação da investigação por estudo patológico
- Citologia de escarro
· Método não invasivo com no mínimo 3 coletas
· Útil em pacientes com lesões centrais e hemoptise – sensibilidade de 75%
· Tumores periféricos a sensibilidade é de 50%
- Biópsias endobrônquicas e transbrônquicas
· São úteis em doentes selecionados, com boa sensibilidade para lesões centrais – acometimento submucoso ou compressão extrínseca de vias aéreas
· o VPN não é suficiente para excluir neoplasia em caso de biópsia negativa
- Biópsia transtorácica guiada por tomografia
· Melhor acurácia, mas um resultado negativo não exclui diagnóstico
· Lesões periféricas – boa sensibilidade e menor riscos de complicações
- Toracocentese c/ estudo citopatológico do líquido
· Investigar derrame pleural – sensibilidade de 80%
· Biópsia pleural percutânea – agulha de Cope
· Videotoracoscopia – seguro e de melhor acurácia que a toracocentese associada à punção-biópsia de pleura
- Punção aspirativa transcarinal à broncoscopia
- Punção aspirativa guiada por USG endoscopia
- PET – tomografia por emissão de pósitrons – usado em casos inconclusivos
Rastreamento
- TC de tórax permite o achado de cânceres em estágios mais precoces quando comparado com radiografia.
· Limitações metodológicas e viés dos estudos – não permite concluir uma redução da mortalidade geral da população.
· Ele aumenta sobrevida dos casos detectados
- Critérios de indicação NLST:
· Idade entre 55 a 74 anos, E
· Ser fumante ou não ter fumando nos últimos 15 anos
· Ter pelo menos histórico de tabagismo de 30 maços/anos
Estadiamento e Prognóstico
- CPCNP
· Utiliza-se o estadiamento TNM – tumor primário (T), extensão linfonodal (N)e metástases (M)
· Tx, Tis, T1-T4
· Nx, N0-N3
· Mx, M0-M1
· Estádios – IA, IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB e IV
· Fatores de prognóstico: idade, gênero, performance status, concentração sérica de albumina e contagem de eritrócitos.
- CPCP
· Estadiamento em limitado e extenso
· Limitado – doença enquadrada em um campo de radioterapia, localizada em um hemitórax podendo ter comprometimento linfonodal mediastinal, sem derrame pleural neoplásico.
· Sobrevida em 2 anos – 20 a 40%
· Sobrevida em 5 anos – 10 a 30%
· Extenso – doença que se estende além do plano limitado
· No momento do diagnóstico, cerca de 2/3 dos doentes já estão com uma doença extensa
· Sobrevida em 2 anos – 5%
· Sobrevida em 5 anos – 1 a 2%
· Fatores de prognóstico: estádio inicial, performance status, presença e intensidade dos sintomas e existência ou não de síndromes paraneoplásicas
- Achados clínicos indicam estádios mais avançados da doença
· Presença de síndrome paraneoplásica não está necessariamente associada à extensão metastática da doença
- Estadiamento clínico
· Hemograma, marcadores da função renal (ureia e creatinina), eletrólitos séricos (Na+, K+, Ca total e iônico, aminotransferases hepatocitárias, fosfatase alcalina, gamaglutamil transpeptidase, bilirrubinas e albumina.
· A pesquisa de marcadores tumorais séricos não é rotineiramente feito
· Radiografia simples – tem valor limitado para o estadiamento
· Tomografia computadorizada de tórax – é o primeiro exame de imagem após RX para avaliação do tamanho da lesão, localização, contato, comprometimento, metástases, espessamento ou derrame pleural.
· Os achados precisam ser confirmados com biópsia
· Tomografia computadorizada de crânio – qualquer sintoma neurológico demanda TC com contraste ou RNM de encéfalo.
· Tomografia de abdome – suprarrenais são sítios frequentes de metástases de carcinomas pulmonares, outro local comum é o fígado, e as enzimas hepáticas estão alteradas quando há lesão extensa.
· Cintilografia óssea – os ossos são sítios frequentes de disseminação metatástica, e a dor é queixa indicativa de pesquisa da lesão óssea, a dosagem de cálcio sérico e/ou fosfatase alcalina indicam metástase.
· Tomografia por emissão de pósitrons (PET) – avalia a atividade metabólica dos tecidos tendo como base a intensidade de captação de glicose radiomarcada.
· Diagnóstico, estadiamento (linfonodal e metastático) e acompanhamento de tratamento dos carcinomas em geral.
· Ressonância magnética – utilizada para identificação de lesões neurológicas, centrais ou periféricas em pacientes alérgicos ao contraste iodado.
· Não é superior a TC ou à PET, mas é superior a TC de crânio para identificado de lesões encefálicas.
- Estadiamento anatomopatológico
· Envolve biópsia das lesões clínicas e/ou radiologicamente suspeitas de indicarem doença com extensão intra ou extratorácica
· Linfonodos acometidos >1cm sem densidade de cálcio ou gordura no interior 
· Aspirado transbrônquico por broncoscopia
· Aspirado transesofágico guiado por ecoendoscopia
· Mediastinoscopia ou toracoscopia
· Derrames pleurais – puncionados para análise citológica do líquido que vier a mudar terapêutica
TRATAMENTO
- Antes de definir o tratamento, é necessário fazer uma avaliação criteriosa do paciente, o seu estadiamento clínico e desempenho funcional (performance status).
- A performance status é definida com a pontuação de 0 a 4 pelo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ou pelo escore de Karnofsky de 100 a 10.
· ECOG 4 – desempenho precário – sem benefício de tratamento antineoplásico
· ECOG 3 – pacientes limítrofes – risco x benefício (individualizado) do tratamento antineoplásico
· ECOG 0 a 2 – boas condições clínicas – tem boa tolerância ao tratamento
- Com isso, temos uma ideia de forma simples, objetiva e reprodutível de quantificar a condição clínica do paciente do qual se planejamos o tratamento oncológico.
- Tratamento de carcinoma pulmonar de células pequenas
· Quimioradioterapia – doença limitada
· Quimioterapia – doenças extensas
· Dueto de análogo platínico associado ao etoposídeo ou irinotecano
· Radioterapia de crânio mandatória – metástases encefálicas
- Tratamento do carcinoma pulmonar de células não pequenas
· Cirurgia
· É reservado apenas em pacientes em estágios iniciais sem metástases – é o TTO mais efetivo (maior sobrevida) com maior potencial de cura
· Como os pacientes a maioria já tem doença localmente avançada ou disseminada, além de ter comorbidades – DPOC, doença cardíaca isquêmica – a cirurgia é reservada
· Mesmo os pacientes com benefício potencial da cirurgia e sem contraindicações clínicas devem ser avaliados quanto as complicações advindas da ressecção cirúrgica
· Radioterapia
· Radioterapia adjuvante ao tto cirúrgico
· O tratamento complementar das ressecções incompletas – margens cirúrgicas positivas ou exíguas
· Profilaxia das recidivas locais e a distância pela irradiação de cadeia linfonodais mediastinais positivas.
· Radioterapia exclusiva – é uma opção, mas é menos eficaz que a cirurgia
· Indicado: recusa ou contraindicado cirurgia, ou aqueles com doença avançada (IIIB e IV) sem condições clínicas para quimioterapia.
· Radioterapia associada à quimioterapia – pacientes de estádio IIIA e IIIB (sem derrame pleural neoplásico)
· Citorredução de tumor de Pancoast – sulco superior
· Radioterapia paliativa sintomática – pacientes com doença metastáticas e inelegíveis a outras modalidades terapêuticas, indica-se radioterapia para:
· Analgesia por invasão ou compressão dos tumores
· Estabilização de fraturas patológicas e alívio de sintomas dolorosos e deficitários secundário às metástases ósseas.
· Tratamento de atelectasia secundárias
· Hemostasia de tumores endobronquicos sangrantes – hemoptise maciça
· Tratamento de metástases encefálicas
· Quimioterapia
· Neoadjuvante – aquela administrada antes do tratamento definitivo para melhorar a ressecabilidade e diminuir o estádio inicial por esterilização linfonodal
· Pacientes operados no estádio IIIA
· Adjuvante – usado em pacientes com estádio IIB e IIIA no pós-operatório com linfonodo mediastinal ipsilateral positivo.
· Paliativa – aumento de sobrevida geral em pacientes com CPCNP em estádios IIIB e IV virgens de tratamento de primeira linha
· Análogo plátinico – cisplatina ou carboplatina
· Segunda droga? paclitaxel, docetaxel, vinorelbina ou gencitabina
· O benefício é maior em pacientes com ECOG 0 a 2
· IIIB sem derrame pleural – quimiorradioterapia
· Segunda linha – aumento estatisticamente significativo na sobrevida de pacientes com pelo menos um esquema de quimioterapia prévio, além do melhor controle da doença
· Docetaxel, pemetrexel e erlotibib
· Terapia de alvo molecular – fármacos especificamente direcionados para vias associadas a apoptose, proliferação celular e angiogênese
· Via EGFR-dependente – o EGFR é um receptor transmembrana da família HER expresso em tecidos normais e neoplásicos, principalmente de linhagens epiteliais.
· Ligação do EGF desencadeia dimerização do EGFR – modulação positiva do domínio tirosina-cinase – mensageiros intracelulares e transcrição gênica e tradução proteica.
· Anticorpos monoclonais anti-EGFR
· Cetuximabe – alta afinidade pelo sítio de ligação do EGFR, usado em CPCNP avançado com falência a esquemas de primeira e segunda linha (docetaxel, erlotinibe e pemetrexede).
· Panitumumabe e matuzumabe – podem ser usados em combinação com esquemas de carboplatina e paclitaxel seguro e bem tolerado.
· Inibidores da tirosina-cinase (TKIs) –
· Gefitinibe – inibidor reversível do domínio TK do EGFR, sem licenciamento no Brasil.
· Erlotinibe – inibidor reversível do complexo EGFR/HER1-TK, dose de 150mg/dia, indicações em protocolos clínicos.
· Modificadores da angiogênese VEGF-dependente – a neovascularização, angiogênese é fundamental ao desenvolvimento do tumor, assim como seu comportamento invasivo e metastático.
· Bevacizumabe – é um anticorpo monoclonal humano anti-VEGF usado para tratamento de primeira linha dos CPCNP estádios IIIB-IV em esquema quimioterápico baseado em platina.
FLUXOGRAMA– CPCP
FLUXOGRAMA – CPCNP