Insulina e diabetes

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Sandy Vanessa Medicina o8 – UFPE CAA 
 
 
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Pâncreas 
• Secreta insulina e glucagon 
✓ Atuam no metabolismo da glicose, lipídeos e 
proteínas. 
 
• Possui 2 tipos de tecido 
✓ Células ácinas → secretam o suco digestivo no 
duodeno. 
✓ Ilhotas de Langerhans 
 Três tipos celulares principais: 
 Alfa → secretam glucagon. 
 Beta → secretam insulina e 
aminlina 
 Delta → somatostatina. 
 As interrelações estreitas entre esses tipos 
celulares possibilitam a comunicação 
intercelular e o controle direto da secreção 
de alguns dos hormônios por outros 
hormônios. Por exemplo, a insulina inibe a 
secreção de glucagon, a amilina inibe a 
secreção de insulina, e a somatostatina 
inibe a secreção tanto de insulina como de 
glucagon. 
 
(Insulina) 
• Principal hormônio anabólico responsável por manter 
as concentrações de glicose adequadas. Ele promove a 
captação e utilização da glicose pelos tecidos muscular 
e adiposo, aumentando o estoque de glicogênio 
hepático e muscular e reduzido a gliconeogênese 
hepática. 
 
• Hormônio relacionado à abundância de energia. 
✓ alimentos energéticos = insulina. 
✓ Converte carboidratos em glicogênio, 
principalmente no fígado e nos músculos. Todo 
o excesso de carboidrato que não pode ser 
armazenado na forma de glicogênio é 
convertido em gordura e armazenado no tecido 
adiposo. 
✓ No caso das proteínas, exerce efeito direto na 
promoção da captação de aminoácidos pelas 
células e na sua conversão em proteína. Além 
disso, ela inibe o catabolismo das proteínas que 
já se encontram nas células. 
 
• Síntese 
✓ Proteína pequena, formada por duas cadeias de 
aminoácidos conectadas por meio de ligações 
dissulfeto. 
✓ Sintetizada nas células beta 
✓ Inclui os fatores de crescimento tipo insulina I e II 
(IGF-I, IGF-II), relaxina e vários outros peptídeos. 
✓ A tradução do mRNA da insulina é realizada por 
meio dos ribossomos ligados ao retículo 
endoplasmático. 
✓ Pré-proinsulina. → clivada no retículo 
endoplasmático → proinsulina → clivada no 
aparelho de Golgi → insulina → cadeias A e B, -
conectadas por ligações dissulfeto e peptídeo 
cadeia C. 
✓ As proteases que clivam a pró-insulina são 
empacotadas junto dela no granulo secretório. 
✓ A insulina e o peptídeo C são revestidos nos 
grânulos secretores associados a cristais de zinco 
e secretados em quantidades equimolares. 
✓ O peptídeo C se liga à estrutura da membrana, 
como um receptor da membrana acoplado à 
proteína G e estimula a ativação de, ao menos, 
dois sistemas enzimáticos, sódio-potássio 
adenosina trifosfatase e óxido nítrico sintetase 
endotelial. 
 
✓ Quando a insulina é secretada na corrente 
sanguínea, ela circula quase inteiramente em sua 
forma livre. Cerca de 5 a 10% se encontra sob a 
forma de pró-insulina. 
{Fisiologia Endocrinológica Pancreática} 
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✓ Pacientes com diabetes do tipo 1, incapazes de 
produzir insulina, têm normalmente níveis 
substancialmente diminuídos de peptídeo C. 
✓ Com exceção da porção da insulina que se liga aos 
receptores nas células-alvo, o restante é 
degradado pela enzima insulinase, em sua maior 
parte no fígado e em menor quantidade nos rins e 
músculos. Pelo fato de ser secretada dentro da 
veia porta, é exposta precocemente a tal enzima, 
sendo degradada antes de deixar o fígado, o que 
faz com que a sua concentração sérica nos tecidos 
periféricos seja menor. 
✓ Quando a secreção de insulina é estimulada, ela é 
liberada dentro de minutos. Se o estimulo for 
mantido, a secreção cai dentro de 10 minutos e 
então sobe lentamente durante o período de uma 
hora. 
✓ A glicocinase atua como um sensor de glicose nas 
células beta, de certo que a proporção de entrada 
de glicose é correlacionada com a proporção de 
fosforilação da glicose, que se relaciona com a 
taxa secretora de insulina. 
✓ O metabolismo de glicose-6-fosfato pelas células 
beta aumenta a proporção de ATP/ADL e fecha os 
canais de potássio sensíveis a ATP, o que resulta 
na despolarização da membrana e abertura dos 
canais de cálcio controlados por voltagem. 
✓ A concentração intracelular de íons cálcio elevada 
ativa a exocitose mediada por microtúbulos dos 
grânulos secretórios, do RE, contendo insulina e 
pró-insulina. 
✓ Vários aminoácidos e a invervação parassimpática 
estimulam a secreção da insulina através da 
elevação concentração intracelular de cálcio. 
 
• Mecanismos da secreção de insulina 
 
✓ A secreção de insulina é diretamente influenciada 
pela concentração de glicose sanguínea, sendo esta 
chamada de controlador primário. 
✓ As células betas contêm um grande número de 
transportadores de glicose (GLUT 2), que permitem 
influxo de glicose proporcional à concentração 
plasmática na faixa fisiológica. Dentro das células, a 
glicose é fosforilada pela glicocinase em glicose-6-
fosfato, sendo ela oxidada com formação de ATP. 
Assim, há a inibição de canais de K+ sensíveis ao 
ATP, o que despolariza a membrana plasmática e 
abre canais de cálcio dependentes de voltagem. O 
influxo de cálcio estimula a exocitose da insulina. 
✓ Outros nutrientes, tais como alguns aminoácidos, 
também podem ser metabolizados pelas células 
beta, de modo a aumentar os níveis intracelulares 
de ATP e estimular a secreção de insulina. 
✓ A insulina promove o transporte dos aminoácidos 
para as células teciduais, assim como a formação 
intracelular de proteínas. 
✓ Hormônios, como o glucagon e o peptídio 
insulinotrópico dependente de glicose (peptídio 
inibidor gástrico) e a acetilcolina, elevam os níveis 
de cálcio intracelular por outras vias de sinalização 
e aumentam o efeito da glicose, influenciando, 
assim, a secreção insulínica. 
✓ Outros hormônios, incluindo a somatostatina e a 
norepinefrina (por meio da ativação de receptores 
α-adrenérgicos), inibem a exocitose da insulina. 
✓ Hormonios do TGI, como gastrina, secretina, 
colecistocinina, o peptídeo semelhante ao glucagon 
1 (GLP-1) e o peptídeo insulinotrópico dependente 
de glicose (GIP), podem provocar aumentos 
moderados na secreção de insulina. 
✓ O GLP-1 e o GIP têm efeitos mais potentes, sendo 
conhecidos como incretinas, de certo que 
potencializam o ritmo de liberação de insulina pelas 
células betapancreáticas, em resposta ao aumento 
da glicose plasmática. Eles também inibem a 
secreção de glucagon pelas células alfa das ilhotas 
de Langerhans, sendo liberados após a 
alimentação, antecipando o aumento da insulina 
plasmática em preparação ao subsequente 
aumento sanguíneo de glicose e aminoácidos. 
✓ Outros hormônios que aumentam diretamente a 
secreção de insulina ou que potencializam o 
estímulo da glicose para a secreção de insulina 
compreendem o glucagon, 
o hormônio do crescimento, o cortisol e, em 
menor intensidade, a progesterona e o estrogênio. 
→ secreção prolongada leva à exaustão das células 
beta das ilhotas de Langerhans e, 
consequentemente, elevar o risco de 
desenvolvimento de diabetes melito. 
✓ As ilhotas pancreáticas estão ricamente inervadas 
por nervos simpáticos e parassimpáticos. A 
estimulação dos nervos parassimpáticos, que se 
dirigem ao pâncreas, é capaz de aumentar a 
secreção de insulina durante condições de hipergli-
cemia, enquanto a estimulação dos nervos 
simpáticos pode elevar a secreção de glucagon e 
diminuir a secreção de insulina durante a 
hipoglicemia. 
✓ A epinefrina é, especialmente, importante no 
aumento da concentração da glicose plasmática 
durante períodos de estresse, quando o sistema 
nervoso simpático está estimulado. Contudo, a 
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epinefrina age de modo diferente dos outros 
hormônios, pois aumenta simultaneamente a 
concentração de ácidos graxos. As razões para 
esses efeitos são as seguintes: a epinefrina 
apresenta o efeito potentede provocar a 
glicogenólise no fígado, liberando, assim, no 
intervalo de minutos, grande quantidade de glicose 
no sangue; ela apresenta também efeito lipolítico 
direto nas células adiposas, por ativar a lipase 
sensível a hormônio do tecido adiposo, 
aumentando também enormemente a 
concentração plasmática de ácidos graxos. 
Quantitativamente, o aumento dos ácidos graxos é 
bem superior ao aumento da glicose sanguínea. Em 
consequência, a epinefrina aumenta especialmente 
a utilização dos lipídios nos estados de estresse, 
como exercícios, choque circulatório e ansiedade. 
• Ativação dos receptores 
✓ O receptor de insulina é um membro da família 
receptor tirosinociase (RTK), sendo constituído 
da combinação de quatro subunidades que se 
mantêm unidas por meio de ligações 
dissulfeto: 2 subunidades alfa e 2 beta. 
✓ As subunidades beta cruzam a membrana e 
contêm tirosinocinase na superfície citosólica. 
✓ A insulina se acopla às subunidades alfa do lado 
externo da célula → porções das subunidades 
beta que se projetam para o interior da célula 
são autofosforiladas→Ativação de tirosina 
cinase local→ fosforilação de outras enzimas 
intracelulares, inclusive do grupo 
substratos do receptor de insulina (IRSs), 
proteínas Shc e proteínas APS. 
✓ As proteínas IRS são fosforiladas e a 3-
fosfoinositol-cinase (PI3K) é recutrada para a 
membrana, onde fosforila seus substratos e 
ativa a via dependente de proteinocinase B 
(PKB). 
✓ As PI3K fosforilam as GLUT, atualmente dentro 
das células, ativando-as. Após ativadas, 
atravessam a membrana plasmática e se abrem, 
permitindo a entrada da glicose para a 
glicogênese. 
✓ IRS também envia sinais à membrana para 
permitir a entrada de aminoácidos, potássio, 
fosfato e magnésio do meio extracelular ao 
meio intracelular. 
✓ Dessa maneira, a insulina dirige a maquinaria 
metabólica intracelular, de modo a produzir os 
efeitos desejados no metabolismo de 
carboidratos, lipídios e proteínas. 
✓ Principais efeitos finais da estimulação da 
insulina: 
 Células aumentam captação de glicose → 
principalmente musculares e adiposas, 
mas não na maioria dos neurônios do enc
éfalo. → Glicose é fosforilada e se 
transforma em substrato para todas as 
funções metabólicas usuais dos 
carboidratos. 
 Membrana celular fica mais permeável a 
muitos dos aminoácidos, K+ e PO4-. 
 10 a 15 → modificação dos níveis de 
atividade das enzimas metabólicas 
intracelulares. → alteração do estado de 
fosforilação das enzimas. 
 Efeitos tardios → mudanças nas taxas de 
tradução de RNAs mensageiros nos 
ribossomos. 
 
• Captação e o Metabolismo da Glicose nos Músculos 
✓ Tecido muscular depende também dos ácidos 
graxos. → membrana muscular em repouso só é 
ligeiramente permeável à glicose, exceto quando a 
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fibra muscular é estimulada pela insulina → entre 
as refeições, a quantidade de insulina secretada é 
insuficiente para promover a entrada de glicose nas 
células musculares. 
✓ Durante a realização de exercícios intensos ou 
moderados, o musculo utiliza grande quantidade de 
glicose. → Contração muscular aumenta a 
translocação da molécula transportadora de 
glicose 4 (GLUT 4) dos depósitos intracelulares para 
a membrana celular → facilita a difusão da glicose 
na célula. 
✓ Poucas horas seguintes à refeição a concentração 
de glicose no sangue fica bastante elevada, e o 
pâncreas está secretando grande quantidade de 
insulina → transporte rápido da glicose para as 
células musculares → célula muscular utiliza a 
glicose preferencialmente aos ácidos graxos. 
• Armazenamento de Glicogênio no Músculo. 
✓ Na ausência de exercício físico, a glicose, no 
musculo, é armazenada na forma de glicogênio, 
em vez de ser utilizada como energia. 
✓ O glicogênio é útil durante períodos curtos de uso 
energético extremo pelos músculos. 
• Captação, o armazenamento e a utilização da glicose 
pelo fígado 
✓ Glicose absorvida após uma refeição é armazenada 
no fígado sob a forma de glicogênio. 
✓ A insulina inativa a fosforilase hepática, enzima 
que leva à quebra do glicogênio hepático em 
glicose. 
✓ Insulina causa aumento da captação de glicose do 
sangue pelos hepatócitos 
→ aumento da atividade da enzima glicocinase,→ 
provoca a fosforilação inicial da glicose → glicose 
é temporariamente retida nas células hepáticas. 
✓ A insulina também aumenta as atividades das 
enzimas que promovem a síntese de glicogênio, 
como a glicogênio sintase. 
✓ Efeito global de todas essas ações → aumentar a 
quantidade de glicogênio no fígado. 
• A Glicose é liberada do fígado entre as refeições. 
✓ Nível da glicose no sangue começa a baixar entre 
as refeições → Pâncreas reduz a secreção de 
insulina → Interrupção da síntese de glicogênio 
hepático e captação adicional da glicose pelo 
fígado a partir do sangue → Ativação da enzima 
fosforilase → Clivagem do glicogênio em glicose 
fosfato. → Glicase fosfatase ativada → Radical 
fosfato retirado da glicose → Glicose difunde-se 
para o sangue. 
• Conversão do excesso de glicose em ácidos graxos e 
inibe a gliconeogênese no fígado. 
✓ Insulina promove a conversão de todo esse exces
so de glicose em ácidos graxos. → Esses ácidos 
graxos são empacotados sob a forma de 
triglicerídeos em lipoproteínas de densidade baixa 
e transportados pelo sangue para o tecido 
adiposo. 
• A maior parte das células neurais é permeável à 
glicose e pode utilizá-la sem a insulina. 
• A insulina aumenta o transporte e a utilização da 
glicose pela maioria das outras células do organismo 
→ O transporte da glicose para as células adiposas 
fornece substrato para a porção glicerol da molécula de 
gordura. → Insulina promove a deposição da gordura 
nessas células. 
• O efeito da insulina no metabolismo das gorduras 
✓ Promove a síntese e o armazenamento das 
gorduras 
✓ Aumenta a utilização da glicose pela maioria dos 
tecidos do corpo → reduz a utilização da gordura. 
✓ Promove a síntese de ácidos graxos. 
✓ Aumenta o transporte de glicose para as células 
hepáticas. → Transformada em piruvato → 
Convertido em acetil-coA, etapa da produção de 
ácidos graxos. 
✓ Inibe a ação da lipase hormônio-sensível → Enzima 
que provoca a hidrolise de triglicerídeos adiposos. 
→ Liberação de ácidos graxos inibida. 
✓ Promove o transporte da glicose através da 
membrana celular para o interior dos adipócitos. 
✓ Deficiência de insulina aumenta o uso da gordura 
como fonte de energia → Lipólise de gorduras e 
liberação de ácidos graxos. → Passam a ser o 
principal substrato de energia utilizado, 
essencialmente, por todos os tecidos do organismo, 
com exceção do cérebro. 
 
• O excesso de ácidos graxos no plasma, associado à 
deficiência de insulina, também promove a conversão 
hepática de alguns ácidos graxos em fosfolipídios e 
colesterol, dois dos principais produtos do 
metabolismo da gordura. 
• A utilização excessiva das gorduras durante a falta de 
insulina causa cetose e acidose → mecanismo de 
transporte da carnitina, para levar os ácidos graxos 
para as mitocôndrias, fica cada vez mais ativado → 
betaoxidação dos ácidos graxos ocorre rapidamente, 
liberando quantidades extremas de acetil-CoA. → 
excesso de acetil-CoA é condensado de modo a formar 
o ácido acetoacético que é liberado no sangue 
circulante. → Parte do ácido acetoacético passa para as 
células periféricas, onde é novamente convertido em 
acetil-CoA e utilizado como energia na forma usual. → 
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Ausência de insulina deprime a utilização de ácido 
acetoacético nos tecidos periféricos → ácido 
acetoacético é liberado pelo fígado que não pode ser 
metabolizado pelos tecidos → concentração de ácido 
acetoacético aumenta. 
• A insulina promove a síntese e o armazenamento de 
proteínas 
✓ Estimula o transporte de muitos dos aminoácido
s para as células.✓ Aumenta os processos de tradução do RNAm. 
✓ Aumenta a transcrição de sequências genéticas s
elecionadas de DNA no núcleo celular, 
formando, assim, quantidade aumentada de 
RNA. 
✓ Inibe o catabolismo das proteínas, reduzindo a 
liberação de aminoácidos das células. 
✓ Deprime a gliconeogênese hepática. 
✓ Sua ausência causa depleção de proteínas e 
aumento dos aminoácidos plasmáticos → 
aumento da excreção de ureia na urina. 
• Insulina e o hormônio do crescimento interagem de 
modo sinérgico para promover o crescimento 
 
(glucagon) 
• Secretado pelas células alfa das ilhotas de Langerhans 
quando a concentração da glicose sanguínea cai. 
 
• Provoca glicogenólise e aumento da concentração da 
glicose sanguínea 
✓ Glucagon ativa adenilil ciclase na membrana da 
célula hepática → Formação de monofosfato 
cíclico de adenosina → Ativação da proteína 
reguladora da proteína cinase → Ativação da 
proteína cinase → Ativação da fosforilase cinase b 
→ Conversão da fosforilase b em a → Degradação 
do glicogênio em glicose-1-fosfato → 
Desfosforilação da glicose → Liberação no 
sangue. 
✓ Essa sequência representa potente mecanismo 
de amplificação, que multiplica a resposta. → 
Explica como uma pequena concentração de 
glucagon pode aumentar a concentração 
sanguínea de glicose rapidamente. 
• O Glucagon Aumenta a Gliconeogênese 
✓ Mesmo depois do consumo de todo o glicogênio 
hepático sob a influência do glucagon, a 
continuação da infusão desse hormônio ainda 
causa hiperglicemia continuada. 
✓ Essa hiperglicemia resulta do efeito do glucagon 
para aumentar a captação de aminoácidos pelas 
células hepáticas e, então, converter muitos dos 
aminoácidos em glicose por gliconeogênese. 
 
• O glucagon ativa a lipase das células adiposas, 
disponibilizando quantidades aumentadas de ácidos 
graxos para os sistemas de energia do organismo. Ele 
também inibe o armazenamento de triglicerídeos no 
fígado, o que impede esse órgão de remover os ácidos 
graxos do sangue; isso também ajuda na 
disponibilização de quantidades adicionais de ácidos 
graxos para outros tecidos do organismo. 
 
• O glucagon em concentrações elevadas também: 
✓ Aumenta a força do coração; 
✓ Aumenta o fluxo do sangue para alguns tecidos, 
especialmente os rins; 
✓ Aumenta a secreção de bile; 
✓ Inibe a secreção de ácido gástrico. 
• A glicose sanguínea aumentada inibe a secreção do 
glucagon. 
• O aumento de aminoácidos no sangue estimula a 
secreção de glucagon → glucagon promove a 
conversão rápida dos aminoácidos em glicose, 
disponibilizando ainda mais glicose para os tecidos. 
• O exercício estimula a secreção do glucagon. 
• A somatostatina inibe a secreção de glucagon e de 
insulina 
✓ As células delta das ilhotas de Langerhans 
secretam o hormônio somatostatina. 
✓ Quase todos os fatores relacionados à ingestão de 
alimentos estimulam a secreção de somatostatina. 
Eles compreendem glicose sanguínea, aminoácidos 
aumentados e ácidos graxos aumentados; 
concentrações elevadas de diversos hormônios 
gastrointestinais, liberados do trato 
gastrointestinal superior, em resposta à ingestão 
de alimentos. 
✓ Por sua vez, a somatostatina apresenta efeitos 
inibidores múltiplos, como veremos a seguir: 
 A somatostatina age localmente nas próprias 
ilhotas de Langerhans para deprimir a 
secreção de insulina e de glucagon. 
 A somatostatina diminui a motilidade do 
estômago, do duodeno e da vesicular biliar. 
 A somatostatina diminui a secreção e a 
absorção no trato gastrointestinal. 
✓ O principal papel da somatostatina é prolongar o 
tempo em que os nutrientes alimentares são 
assimilados pelo sangue. 
 
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(revisao regulacao da glicose 
sanguinea) 
• Quando a glicose sanguínea sobe a uma concentração 
elevada depois de uma refeição e a secreção da insulina 
também aumenta, essa glicose passa a ser armazenada 
no fígado, sob a forma de glicogênio. Então, durante as 
horas seguintes, quando tanto a concentração de 
glicose sanguínea quanto a secreção de insulina caem, 
o fígado libera a glicose de volta ao sangue. Dessa 
maneira, reduz as flutuações da concentração da 
glicose sanguínea. 
 
• Tanto a insulina como o glucagon funcionam como 
importantes sistemas de controle por feedback para 
manter a concentração de glicose sanguínea normal. 
Quando a concentração está muito elevada, a secreção 
aumentada de insulina faz com que a concentração de 
diminua em direção aos valores normais. 
Inversamente, a redução da glicose sanguínea estimula 
a secreção do glucagon; o glucagon, então, funciona na 
direção oposta, para aumentar a glicose até o normal. 
Na maioria das condições normais, o mecanismo de 
feedback da insulina é mais importante do que o 
mecanismo do glucagon, mas, nos casos de falta de 
ingestão ou de utilização excessiva da glicose durante o 
exercício e outras situações de estresse, o mecanismo 
do glucagon também torna-se importante. 
 
• Na hipoglicemia grave, o efeito direto dos baixos níveis 
de glicose sanguínea no hipotálamo estimula o sistema 
nervoso simpático. A epinefrina secretada pelas 
glândulas adrenais aumenta ainda mais a liberação de 
glicose pelo fígado, o que também ajuda a proteger 
contra a hipoglicemia grave. 
 
• Tanto o hormônio do crescimento como o cortisol são 
secretados em resposta à hipoglicemia e ambos 
diminuem a utilização da glicose pela maioria das 
células do organismo, convertendo, por sua vez, uma 
quantidade maior de utilização das gorduras. Isso 
também ajuda a concentração da glicose sanguínea a 
retornar ao normal. 
 
• A glicose é o único nutriente que pode ser utilizado 
normalmente pelo encéfalo, pela retina e pelo epitélio 
germinativo das gônadas, em quantidade suficiente 
para supri-los de modo ideal com a energia requerida. 
Consequentemente, isso é importante para manter a 
concentração da glicose sanguínea em níveis 
suficientes para fornecer essa nutrição necessária. A 
maioria da glicose formada pela gliconeogênese 
durante o período interdigestivo é empregada no 
metabolismo neural. 
 
• É também importante que a concentração da glicose 
sanguínea não aumente demais pois contribui de forma 
importante para a pressão osmótica no líquido 
extracelular, e, se a sua concentração aumentar 
excessivamente pode provocar considerável 
desidratação celular. Ademais, o nível excessivamente 
elevado da concentração de glicose sanguínea provoca 
sua perda na urina, o que provoca diurese osmótica 
pelos rins, que pode depletar o organismo de seus 
líquidos e eletrólitos. 
 
• Aumentos duradouros da glicose sanguínea podem 
causar lesões em diversos tecidos, especialmente nos 
vasos sanguíneos. A lesão vascular associada ao 
diabetes descontrolado leva a maior risco de ataques 
cardíacos, derrame, doença renal no estágio terminal e 
cegueira.