Tolerância Imunológica

Prévia do material em texto

Medicina nove de julho – 3° semestre 
@ray.medd 
 
É a não resposta imunológica aos 
autoantígenos. 
Existem mecanismos que impedem a resposta 
imune aos autoantígenos. Tais mecanismo são 
cruciais para determinar a capacidade de 
separar os antígenos próprios e não próprios 
(microbianos). Se esse mecanismo falha, o 
sistema imune pode atacar as células e os 
tecidos do próprio individuo, configurando, 
assim, a autoimunidade. 
- Exposição do sistema imunológico a um 
antígeno: 
resposta imunológica – ativação celular – 
imunógenos (microrganismos) 
ausência de resposta – tolerância – tolerógenos 
(antígenos próprios ) 
*O que devemos tolerar? A tolerância aos 
antígenos próprios, ou seja, auto tolerância é 
uma propriedade fundamental ao sistema imune 
normal. 
Linfócitos que reconhecem antígenos próprios 
são destruídos (apoptose); inativados/anergia 
(irresponsivo); mudam de especificidade. 
Falha na tolerância imunológica 
O sistema imunológico tem mecanismos que 
previnem as respostas imunológicas a 
antígenos próprios → falha na tolerância → 
Sistema imunológico ataca as células e tecidos 
do indivíduo (doença autoimune) 
Os linfócitos aprendem na maturação, 
através dos receptores TCR e BCR, a 
distinguir o próprio (organismo não 
estranho) e o não próprio (organismo 
estranho). 
 
Os mesmos segmentos gênicos do receptor 
antigênico, que se recombinam, são expressos 
pelos linfócitos. 
As especificidades dos receptores são 
aleatórias e não são influenciadas pelo que é 
próprio ou não. 
Os mecanismos de tolerância eliminam ou 
inativam linfócitos que expressam receptores de 
alta afinidade para autoantígenos. 
Tolerância central 
Acontece durante a geração dos linfócitos no 
timo (linfócito T) e medula óssea (linfócito B). 
Durante a maturação dos linfoides nos órgãos 
linfoides primários (medula óssea para LB e timo 
para LT), todos os linfócitos passam por uma 
etapa de reconhecimento de antígenos próprios: 
seleção positiva/negativa. 
Tolerância periférica 
Acontece ao longo da vida nos órgãos 
secundários (baço e linfonodos); linfócitos 
maduros. 
*OBS: na tolerância central, alguns 
linfócitos auto reativos podem completar sua 
maturação e entrar nos tecidos periféricos. 
Já na tolerância periférica, onde os linfócitos 
já estão maduros, os linfócitos auto reativos 
podem ser inativados ou deletados ao 
encontrar autoantígenos ou também serem 
Medicina nove de julho – 3° semestre 
@ray.medd 
 
suprimidos pelas células T reguladoras 
(Treg). Isso faz com que não haja uma 
autoimunidade no organismo. 
Mecanismos de tolerância 
Educação tímica: “testes”, “seleções” que os 
linfócitos T passam para aprender o 
reconhecimento de antígenos. Eles NUNCA 
devem reconhecer antígenos próprios. 
A educação tímica deve começar durante a 
maturação dos linfócitos (tolerância central) e 
continuar por toda vida dele (tolerância 
periférica). 
Tolerância dos linfócitos T 
é um mecanismo para prevenir a resposta 
imunológica contra antígenos proteicos. 
Tolerância central do linfócito T 
Morte de células T imaturas (seleção negativa) 
e geração de células T reguladoras CD4. 
Mecanismo de seleção negativa: se um linfócito 
que não completou sua maturação interagir 
fortemente com um autoantígeno, esse linfócito 
receberá sinais que desencadeiam sua 
apoptose. Desse modo, a célula auto reativa 
morre antes de se tornar funcionalmente 
competente. 
 
*OBS: MHC I – TCD8 e MCH II – TCD4 
*OBS: algumas células TCD4+ imaturas, que 
reconhecem autoantígenos com alta 
afinidade no timo (tecido central), não 
morrem, mas se transformam em células T 
reguladoras e entram nos tecidos 
periféricos. 
*****Síndrome poliendócrina autoimune: 
vários antígenos teciduais deixam de ser 
expressos no timo porque está ausente a 
proteína AIRE funcional, de modo que as células 
T imaturas, especificas para estes antígenos, 
não são eliminadas e nem se transformam em 
células T reguladoras. Quando estas células 
amadurecem em células T funcionalmente 
competentes, entram no sistema imune 
periférico e são capazes de reagir de maneira 
prejudicial contra os antígenos restritos ao 
tecido, expressos normal em tecidos periféricos 
apropriados, mesmo na ausência de AIRE. 
Portanto, as células T especificas para estes 
antígenos emergem do timo, encontram os 
antígenos nos tecidos periféricos e atacam os 
tecidos, causando a doença. 
Tolerância periférica do linfócito T 
Induzida quando células T maduras 
reconhecem autoantígenos em tecidos 
periféricos, levando a sua inativação funcional 
(anergia) ou morte (apoptose), ou quando os 
linfócitos auto reativos são suprimidos por 
células T reguladoras. 
*OBS: células T reguladoras (Treg) são 
linfócitos que regulam outros 
→ Respostas normais: 
 
→ Mecanismo de tolerância periférica: 
Medicina nove de julho – 3° semestre 
@ray.medd 
 
 
1. Anergia 
- Não resposta funcional de longa duração 
induzida quando estas células reconhecem 
autoantígenos. 
- Há o processo de atuação de receptores 
inibitórios, fazendo com que as células não 
reconheçam mais nenhum tipo de antígeno 
(nem o próprio nem o estranho), perdendo sua 
funcionalidade. 
 
*OBS: uma das aplicações terapêuticas mais 
impressionantes do nosso entendimento sobre 
esses receptores de inibição é o tratamento de 
pacientes com câncer com o uso de anticorpos 
que bloqueiam esses receptores. Tal tratamento 
induz respostas imunes antitumorais mais fortes 
e regressão do tumor. Essa terapia foi 
denominada de BLOQUEIO DE PONTOS DE 
CONTROLE. 
 
2. Supressão 
As células T reguladoras desenvolvem-se no 
timo, ou tem tecidos periféricos, em decorrência 
do reconhecimento de autoantígenos e 
suprimem a ativação de linfócitos 
potencialmente nocivos, específicos para esses 
autoantígenos. 
3. Deleção 
Apoptose de linfócitos maduros 
O reconhecimento de autoantígenos pode 
desencadear vias de apoptose que resultam na 
eliminação (deleção) de linfócitos auto reativos. 
Tolerância central do linfócito B 
Quando linfócitos B imaturos interagem 
fortemente com antígenos na medula óssea, as 
células B podem alterar a especificidade de 
seus receptores (edição do receptor) ou são 
mortas (deleção). 
- Edição do receptor: há mudanças na 
especifidade dos receptores, com expressão de 
IgM em cadeia leves e pesadas. Isso faz com 
que reduza a probabilidade de células B auto 
reativas, potencialmente prejudiciais, deixarem 
a medula. 
- Deleção: quando a edição falha, as células B 
imaturas, que reconhecem fortemente os 
autoantígenos, recebem sinais de morte e 
morrem por apoptose. 
 
Medicina nove de julho – 3° semestre 
@ray.medd 
 
Tolerância periférica do linfócito B 
Os linfócitos B maduros, que encontram os 
autoantígenos em tecidos linfoides periféricos, 
tornam-se incapazes de responder a estes 
antígenos. 
Observações importantes sobre a tolerância 
imunológica: 
- Tolerância a microrganismos comensais 
nos intestinos e na pele: os linfócitos maduros, 
nestes tecidos, são capazes de reconhecer os 
organismos, mas não reagem contra eles, de 
maneira que os microrganismos não são 
eliminados. 
- Tolerância a antígenos fetais: a evolução da 
formação da placenta em mamíferos eutérios 
permitiu a maturação do feto antes do 
nascimento, mas criou problema de que os 
antígenos paternos expressos no feto, os quais 
são estranhos para a mãe, necessitam ser 
tolerados pelo sistema imune da gestante. Um 
dos mecanismos dessa tolerância é a geração 
de células T reguladoras FoxP3+ periféricas 
especificas para estes antígenos paternos.