Tolerância Imunológica : Conceito (Tolerâncias central e periférica) / Mecanismos de tolerância ao próprio / Mecanismos de tolerância ao externo / Sítios imunoprivilegiados / Doenças Auto imunes

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Aula 14 Imuno - Tolerância Imunológica : 
Conceito (Tolerâncias central e periférica) / Mecanismos de 
tolerância ao próprio / Mecanismos de tolerância ao externo / 
Sítios imunoprivilegiados / Doenças Auto imunes 
 
 
 
● Definição de Tolerância Imunológica 
○ É quando não há resposta de eliminação para um antígeno que já foi 
previamente exposto ao sistema imunológico 
○ Ocorrência da ​Educação Tolerogênica 
○ Nota-se a necessidade da tolerância de : 
■ Antígenos Próprios (autólogos) ⇉ corpo não pode se atacar o tempo 
inteiro 
■ Antígenos Externos (Heterólogos) ⇉ Comensais e Alimentos 
○ Quando há quebra do mecanismo de Tolerância (falha no Sistema 
Imunológico), ocorrerão reações imunológicas contra : 
■ Antígenos Próprios, causando doenças auto-imunes 
■ Comensais/Microbiota Intestinal, causando doenças auto-imunes 
(Doença de Crohn) 
■ Alimentos, causando reações de Hipersensibilidade do tipo I ou 
alergias 
 
 
 
● Fundamentos do processo de Tolerância Imunológica 
 
1) Indivíduos ​normais​ são tolerantes aos seus próprios antígenos, uma 
vez que Linfócitos T e B auto-reativos são 
deletados/inativados/suprimidos funcionalmente (ocorre para Células B 
e T) ou suas especificidades são reeditadas (ocorre somente para 
Células B) 
○ A recombinação somática é um processo aleatório e independente do 
antígeno 
○ Espera-se que devido à ampla diversidade do repertório de Linfócitos T 
e B gerado nos Órgãos Linfóides Primários, surjam clones 
auto-reativos (reagem aos antígenos autólogos) ou reativos ao externo 
inócuo (reagem aos antígenos heterólogos); havendo assim, risco de 
desenvolvimento de ​Doenças Auto-imunes​ ou de ​Hipersensibilidade 
(Alergias) 
 
2) O processo de Tolerância é resultado do reconhecimento do antígeno 
pelo linfócito específico 
○ A Tolerância é um processo dependente do antígeno 
○ Experimentos de Medawar e Owen ⇉ Principais demonstrações 
experimentais para a compreensão da Tolerância Imunológica 
■ Década de 20 : Indução, em animais, da Tolerância para 
antígenos externos 
■ Década de 40 : Indução da Tolerância a antígenos próprios 
(tissulares), entre gêmeos dizigóticos (anastomose placentária) 
■ Década de 50 : Quimerismo induzido em camundongos 
 
 
 
OBS : Experimento do enxerto de pele em Camundongos 
● Seleciona-se um camundongo neonato da linhagem A (com restrição ao MHC X). 
Ao tornar-se adulto, é feito um transplante de pele nesse camundongo A com a pele 
de um camundongo de linhagem B. Esse camundongo A irá rejeitar esse transplante 
de pele do camundongo B. 
● Um novo camundongo neonato da linhagem A é selecionado, e nele injeta-se 
Células do Baço de camundongos da linhagem B / AxB. Como o sistema 
imunológico desse animal ainda está em desenvolvimento, ele será educado a 
tolerar essas Células injetadas, assim passando a enxergá-las como próprio. Ao se 
tornar adulto, esse Camundongo A receberá um enxerto de pele de um 
Camundongo B, entretanto não irá rejeitá-lo. 
 
 
 
 
 
 
3) A tolerância ao próprio pode ser gerada nos Órgãos Linfóides Primários 
(​Tolerância Central​) ou pode ser induzida nos Órgãos Linfóides 
Secundários (​Tolerância Periférica​) 
○ Apesar de haver produção de clones auto-reativos, o organismo possui 
mecanismos capazes de deletá-los, afim de que não cheguem à 
periferia. Se esses clones conseguirem escapar, a periferia também 
possui mecanismos que evitam essa ação destruidora ao próprio 
dessas células 
○ Tolerância Central ⇉ O repertório de Linfócitos maduros é incapaz de 
responder aos auto-antígenos expressos nos órgãos linfóides centrais 
○ Tolerância Periférica ⇉ Evita a ativação danosa/perigosa de clones 
auto-reativos que escaparam da tolerância central 
○ Mecanismos utilizados pelas Tolerâncias Central e Periférica para a 
remoção de clones T e B auto-reativos​ : 
■ Tolerância central 
● Mecanismo de deleção de Linfócitos T auto-reativos no 
Timo 
● Mecanismo de deleção / edição do receptor de Linfócitos 
B auto-reativos na Medula Óssea 
■ Segregação Antigênica 
● Geração de uma barreira física para o antígeno próprio, 
impedindo o acesso pelo Sistema imune 
● Ocorre nos Órgãos Periféricos não-linfóides 
 
■ Anergia Periférica 
● Processo de inativação celular (célula não consegue 
mais realizar nenhuma função) 
● Ausência do Co-Estímulo (sinal 2) 
● Ocorre nos Órgãos Linfóides Secundários 
■ Células T​REGULADORAS 
● Causam a supressão das células auto-reativas por meio 
de sinais intercelulares 
● Ocorre nos Órgãos linfóides secundários, nos sítios de 
Inflamação, em diversos tecidos durante a homeostasia 
■ Desvio Funcional 
● Diferenciação de Células T​REG​ que limitam a secreção de 
citocinas inflamatórias, isto é, presença de um ambiente 
anti-inflamatório imunossupressor (IL-10 e TGF-​β)​, o qual 
irá educar as células presentes a não reagirem ao próprio 
● Ocorre nos Órgãos Linfóides Secundários e nos sítios de 
inflamação 
● Pode ser mediado pelas Células T​REG 
■ Ativação de Morte Celular Programada 
● Processo de apoptose 
● Ocorre nos Órgãos Linfóides Secundários e nos sítios de 
inflamação 
● Pode ser mediado pelas Células T​REG 
 
 
 
 
OBS : As Células TREG são Linfócitos T auto-reativos, porém com baixa afinidade. Se 
possuíssem alta afinidade, sofreriam apoptose. 
 
OBS 2 : As Células reguladoras podem ser TCD4​REG​, TCD8​REG​ e B​REG​. 
 
OBS 3 : Mimetização do antígeno 
● Existência de um antígeno microbiano que seja muito parecido com um antígeno 
próprio 
● Em uma infecção por esse patógeno semelhante, será formada normalmente a 
resposta imune. Entretanto, dependendo do ​background​ genético do indivíduo, ele 
pode passar a reagir à proteína própria semelhante à do antígeno patogênico. 
 
 
OBS 4 : Resumo da Tolerância 
● Seja no Timo (Linfócitos T), seja na Medula Óssea (Linfócitos B), as Células que não 
reagirem ao próprio sofrerão processo de maturação, seguindo seu caminho até a 
periferia. 
● Se uma Célula B ou T reagir ao antígeno próprio com muita afinidade, ela será 
deletada. 
● Se uma Célula B ou T reagir ao antígeno próprio com baixa afinidade e baixa 
avidez, ela poderá se tornar uma Célula Reguladora. Assim, é possível ocorrer 
Anergia, Supressão de resposta imune via receptores inibitórios, Exaustão, 
Citocinas Imuno-reguladoras, educação de Células Dendríticas tolerogênicas. 
 
 
 
 
 
4) O processo de Tolerância Central ocorre durante a ontogenia de 
Linfócitos B e T, quando o encontro com antígenos leva à deleção, 
inativação ou edição do receptor 
○ Nos Órgãos Linfóides Primários, estarão presentes antígenos próprios 
dos Órgãos Centrais e antígenos próprios dos Órgãos Periféricos 
 
 
 
5) O processo de Tolerância Periférica ocorre quando os Linfócitos T e B 
maduros reconhecem auto-antígenos na periferia 
○ Os antígenos externos são capturados e processados nos Órgãos 
Linfóides Secundários (Linfonodos, Baço e MALT’s) 
○ Ocorrência de respostas eliminadoras desses clones T e B 
auto-reativos para antígenos próprios ausentes nos Órgãos Linfóides 
Primários (antígeno escondido, antígeno mimético) ou que surgem 
somente na vida adulta do indivíduo (após a geração dos clones) 
○ A Tolerância Periférica é uma espécie de ​backup​, caso a Tolerância 
Central falhe 
○ A Tolerância Periférica é mantida por Células T reguladoras que 
suprimem ativamente os Linfócitos T e B auto-reativos, nos Órgãos 
Linfóides Secundários e em tecidos não-linfóides 
 
 
6) Alguns antígenos são mantidos protegidos do Sistema Imunológico e 
outros são ignorados (​Sítios Imunologicamente Privilegiados​). Caso 
ocorra quebra desse privilégio, o indivíduo desenvolve disfunção letal 
ou falha na reprodução 
○ Essa hipótese foi sugerida em 1940, pelo biólogo Medawar em 1940 ⇉ 
Respostas imunes são “perdidas” ou não são “montadas”, se um tecido 
for transplantado para o cérebro ou para a câmara anterior ocular. Isto 
é, em sítios imuno-privilegiados, não há rejeição do transplante 
■ Esse pesquisador estava errado, dado que esses sítiospossuem ​sim​ um Sistema Imune, entretanto, ele é muito mais 
regulador nesse ambiente 
○ Nesses locais, não há Imuno-vigilância 
○ Exemplos de Sítios Imunologicamente privilegiados ⇉ Olhos, Sistema 
Nervoso Central, testículos, ovários, útero (placenta) e feto 
○ Mecanismo de Imuno-privilégio nos Olhos (Câmara Anterior Ocular)​ : 
■ Espaço preenchido por fluido, localizado entre a córnea e a 
íris/lentes 
■ Possui características anatômicas que contribuem para o 
privilégio ⇉ controle de entrada e saída de leucócitos 
■ Ambiente Tolerogênico, via apoptose e secreção de citocinas 
■ Mecanismos / Barreiras : 
● Córnea ⇉ Junções do tipo ​tight​ na Barreira hemato-ocular; 
Células Dendríticas do tipo Células de Langerhans na 
córnea periférica; poucos Macrófagos 
● Conjuntiva ⇉ Lâmina Própria rica em MALT’s; endotélio 
que regula a entrada de leucócitos; fatores solúveis com 
propriedades anti-inflamatória e imunossupressora; 
Células T CD4 e CD8​ REG ​e IgA; Macrófagos, Células 
Dendríticas do tipo Células de Langerhans; Mastócitos 
● Íris ⇉ Células epiteliais da íris : FasL (apoptose), PD-1 
(inativação) e fatores solúveis com propriedades 
anti-inflamatória e imunossupressora 
■ Quando ocorre a entrada de um antígeno no olho, o processo 
de educação para os Órgãos Linfóides Secundários será feito 
via Células reguladoras. Desse modo, a resposta imune que foi 
educada não terá um perfil destruidor / inflamador, mas sim um 
perfil tolerogênico 
■ Quebra desse privilégio imunológico nos olhos : 
● Caso ocorra um trauma em um dos olhos, antígenos 
sequestrados nunca antes vistos pelo Sistema Imune 
passarão a ser enxergados como externos 
● Será gerada uma resposta efetora contra esses 
antígenos dos olhos, assim causando a destruição de 
ambos olhos 
● Esse processo pode ocasionar perda de visão 
irreversível, Uveíte e Oftalmia Simpática 
 
 
 
 
 
OBS : Papel da via Fas/FasL no mecanismo de Imuno-Privilégio 
● Expressão constitutiva de FasL nos epitélios dos olhos, Sistema Nervoso Central, 
placenta, testículos, ovários ⇉ promove o Imuno-privilégio 
● Os Linfócitos T efetores inflamatórios expressam constitutivamente o Fas. Desse 
modo, ao entrarem em contato com essas Células Epiteliais, a via Fas/FasL se 
ativa, ocasionando a apoptose desse Linfócito T 
● Expressão deficiente de FasL ⇉ desenvolvimento de doenças autoimunes 
● Existem patógenos e tumores que utilizam dessa via de apoptose Fas/FasL para 
enganar o sistema imune 
 
 
 
 
 
 
OBS 2 : Eritroblastose Fetal (Doença Hemolítica do Recém Nascido) 
● É uma doença hemolítica causada pela incompatibilidade do sistema Rh do sangue 
materno e fetal. Ela se manifesta quando o fator Rh da mãe é negativo e o do feto, 
positivo. Quando isso acontece, durante a gestação, a mulher produz anticorpos 
anti-Rh para tentar destruir o agente Rh do feto, considerado “intruso”. 
● Uma vez produzidos, esses anticorpos permanecem na circulação da mãe. Caso ela 
volte a engravidar de um bebê com Rh positivo, os anticorpos produzidos na 
gravidez anterior destroem as hemácias (eritrócitos) do feto. Para compensar essa 
perda, são fabricadas mais hemácias, que chegam imaturas ao sangue e recebem o 
nome de eritroblastos. 
● O primeiro filho, portanto, apresenta menos risco de desenvolver a doença do que 
os seguintes, porque a mãe Rh- ainda não foi sensibilizada pelos anticorpos anti-Rh. 
No entanto, na falta de tratamento, esses anticorpos produzidos na primeira 
gestação podem destruir as hemácias do sangue dos próximos fetos Rh. 
 
7) Antígenos externos (comensais e alimentares), na ausência de 
Co-Estímulos (sinal 2), inibem respostas imunes e induzem a produção 
de Linfócitos T e B reguladores 
○ Quando há quebra desse mecanismos : 
■ Se for antígeno próprio ⇉ Tumor 
■ Se for antígeno externo ⇉ evasão das respostas eliminadoras / 
protetoras 
 
8) A tolerância imunológica pode ser induzida ⇉ utilização como 
ferramenta terapêutica para controlar respostas indesejadas 
○ O próprio indivíduo portador de alguma doença auto-imune doa 
células, as quais serão trabalhadas em um laboratório, afim de criar 
um ambiente tolerogênico. Posteriormente, essas células são 
re-inseridas no indivíduo, de modo a amenizar os efeitos/sintomas da 
doença 
○ Possível tentativa de tratamento para Doenças autoimunes, Alergias, 
Rejeição a transplantes e GVHD (​Doença do enxerto contra 
hospedeiro) 
 
 
 
● Tolerância Imunológica Central 
○ Ocorrência de Seleção Negativa 
■ Deleção / Apoptose das células auto-reativas (reconhecem com muita 
afinidade os antígenos próprios) 
■ Células deletada ainda está no estágio duplo-positivo 
■ ocorre no córtex tímico 
○ Ocorrência de Seleção Positiva 
■ Geração de Células T reguladoras (reconhecem com baixa afinidade 
os antígenos próprios) 
■ Células selecionada já está no estágio simples-positivo 
■ ocorre na medula tímica 
○ Funções : 
■ Evitar respostas mediadas por clones de Linfócitos T e B auto-reativos 
na periferia 
■ Inativar / eliminar esses clones auto-reativos presentes na periferia 
○ Não se sabe o que determina a deleção ou geração de Célula reguladora 
 
 
OBS : Células T​reg ​sempre produzem as citocinas IL-10 e TGF-​β. 
 
 
OBS 2 : Existem 2 tipos de Células reguladoras 
● Célula reguladora Primária (natural) ⇉ Geradas na Tolerância central 
● Célula reguladora Secundária (induzida/periférica) ⇉ Geradas na Tolerância 
periférica 
 
 
 
○ AIRE​ (​Auto-Immune Regulator​) 
■ Proteína reguladora de Transcrição 
■ É expresso tanto no Timo, quanto na Medula Óssea 
■ É expressa pelas Células Epiteliais medulares e corticais Tímicas 
(mTEC e cTEC) 
● No Timo, as mTEC farão Seleção Positiva; já as cTEC farão 
Seleção Negativa 
■ O AIRE irá abrir diversos locais da cromatina, se ligando aos 
Promotores, assim induzindo a transcrição desses genes externos ao 
Timo 
■ Órgãos individuais do corpo expressam antígenos específicos para 
esses tecidos. Sob o controle da proteína AIRE, as Células Epiteliais 
medulares Tímicas (mTEC) apresentam no Timo esses antígenos 
específicos de tecidos. Por essa razão, as Células T no Timo 
conseguem reconhecer os mais diversos antígenos específicos do 
corpo; de modo que as células auto-reativas serão deletadas 
 
 
 
 
 
 
OBS : Indivíduos portadores de mutação na proteína AIRE 
● Esses indivíduos não produzem o AIRE, de modo que os antígenos específicos de 
tecidos acabam também não sendo produzidos no Timo. Assim, a apresentação das 
mTEC para as Células auto-reativas não acontece, e ela não sofre seleção negativa. 
Desse modo, as Células auto-reativas conseguem sofrer maturação e escapam para 
a periferia; posteriormente, ocasionam doenças auto-imunes gravíssimas 
 
 
 
 
 
● Mecanismos de Tolerância Imunológica Periférica 
○ Em uma resposta imune normal, a Célula Dendrítica apresenta o antígeno, o 
Co-Estímulo e as citocinas educadoras para um Linfócito T virgem, de modo 
a torná-lo Efetor 
 
 
○ Já nos Mecanismos de Tolerância, ocorre : 
■ Anergia 
● Célula Dendrítica apresenta o antígeno para o Linfócito T, na 
ausência de Co-Estímulo 
● Essa célula não será ativada, se tornando ​anérgica 
(funcionalmente irresponsiva) 
 
 
 
OBS : Essa ausência de Co-Estímulo pode não só induzir a anergia no Linfócito, como também 
provocar a transformação em Células reguladoras. 
 
OBS 2 : A Célula Dendrítica pode ter 2 fenótipos : Imunogênica e Tolerogênica. Quando 
Imunogênica​, ela age normalmente educando a resposta imune linfocitária contra patógenos, por 
meio dos 3 sinais. Quando ​Tolerogênica​, essa Célula Dendrítica somente apresenta o antígeno 
(sinal 1) e pode expressar citocinas (sinal 3, IL-10 e TGF-β), mas nunca há o Co-Estímulo (sinal 
2); uma vez que ela induz um ambiente regulador. 
 
 
 
■ Supressão 
● Ocorre de forma muito semelhante à Anergia 
● A Célula T reguladora age suprimindo a resposta, de modo a 
induzir a Célula Dendrítica a se tornar tolerogênica, assim não 
expressando o Co-Estímulo, e impedindo a ativaçãodo Linfócito 
Virgem 
 
 
 
■ Deleção 
● A ausência de Co-Estímulo irá induzir a apoptose da célula 
 
 
 
 
 
 
 
● Anergia 
○ Anergia I 
■ Decorre da ausência do Co-Estímulo 
■ Esses clones anérgicos mantém-se por semanas ou meses, num 
estado quiescente (latência) 
■ Essa Célula Dendrítica que somente está apresentando o antígeno, 
sem o Co-Estímulo, pode induzir a expressão nos Linfócitos de 
receptores inibitórios​ (CTLA-4 e PD-1) 
■ A diminuição na expressão do TCR, acarreta numa maior degradação 
■ Recrutamento para o complexo TCR de moléculas inibidoras (CTLA-4 
e PD-1) 
 
 
 
○ Anergia II 
■ Decorre da presença de Receptores Inibitórios, isto é, o mecanismo de 
inibição ocorre via CTLA-4 
■ Células T reguladoras, por meio da via B7 / CTLA-4, induzem o 
bloqueio da via B7 / CD28 da Célula Dendrítica com o Linfócito T. 
Essas 2 células passam a ter somente a via inibitória B7 / CTLA-4, 
assim inibindo sua ativação 
■ Funções e expressões de CTLA-4 : 
● CTLA-4 está em baixíssima (quase nenhum) em Linfócitos T 
virgens 
● CTLA-4 está em pouca quantidade em Linfócitos T efetores 
○ O Linfócito T efetor utiliza de CTLA-4 para terminar o 
processo de apresentação, e assim poder se desligar da 
APC 
● CTLA-4 está em grande quantidade nas Células T reguladoras 
○ As Células reguladoras sempre promovem a inibição, 
seja de Células Dendríticas, seja de Linfócitos 
 
■ Funções de PD-1 : 
● Determinam o fim das respostas efetoras periféricas 
● Não é importante para Células T reguladoras 
 
 
 
 
● Células T reguladoras 
○ As Células T reg consistem no mecanismo de um linfócito controlando a 
atividade efetora de outro linfócito T ou B, afim de manter a tolerância 
○ Principais marcadores ⇉ CD4, CD25 e FoxP3 
○ Essa Célula T​reg ​irá reconhecer antígenos próprios no Timo (natural) ou irá 
reconhecer antígenos próprios em tecidos periféricos (induzida) 
 
 
 
OBS : O​ Fator de Transcrição ​da​ Célula T reguladora​ é​ FoxP3​. 
 
○ Funções : 
■ Inibição de Linfócitos T virgens e de Linfócitos T efetores 
■ Inibição de Células NK e de Linfócitos B 
 
○ Geração de Células T reguladoras : 
■ Sinal 1 ⇉ Reconhecimento de antígenos 
● Se o reconhecimento de antígenos próprios acontecer nos 
Órgãos centrais ⇉ ​Célula T CD4 reguladora natural 
● Se o reconhecimento de antígenos próprios, comensais ou 
alimentares acontecer nos Órgãos periféricos ⇉ ​Célula T CD4 
reguladora induzida 
■ Sinal 2 ⇉ ​NÃO HÁ 
■ Sinal 3 ⇉ presença de citocinas educadoras, como TGF-β e IL-2 
 
 
OBS : As Células Treg naturais somente expressam TGF-β. As Células Treg induzidas 
expressam IL-10 e TGF-β. 
 
 
○ Vias de funcionamento : 
■ Produzem ​citocinas imunossupressoras​ / anti-inflamatórias ⇉ IL-10 e 
TGF-β 
■ Reduzem a capacidade das Células Dendríticas de estimular outras 
células ⇉ Ligação de ​CTLA-4​ das Células T reguladoras, com o B7 das 
Células Dendríticas (isso “rouba” / evita a ligação de B7 das Células 
Dendríticas com o CD28 dos Linfócitos efetores) 
■ Possuem um ​consumo de IL-2​ majoritário (não o produzem) ⇉ Células 
T reguladoras consomem todo o IL-2 produzido pelo Linfócito 
auto-reativo, assim causando sua morte 
 
○ Funções dos Linfócitos T CD4 reguladores : 
■ Por meio da expressão de IL-10 e TGF-β, suprimem Células efetoras 
■ Por meio da expressão de IL-10, suprimem Células Dendríticas 
inflamatórias e induzem a expressão de IL-10 por essas células 
■ Por meio da expressão de IL-10, bloqueiam os Co-Estímulos CD28 e 
ICOS nos Linfócitos T CD4 Th2 
■ Por meio da expressão de IL-10 e TGF-β, induzem os Linfócitos B a 
mudar o isotipo e expressar IgA e IgG4, e a suprimir IgE 
■ Por meio da expressão de TGF-β, suprimem os Linfócitos TCD4 Th1, 
Th2 e Th17 
● TGF-β impede a expressão dos Fatores de Transcrição Tbet, 
Gata-3 e ROR​γt 
■ Por meio da expressão de TGF-β, induzem na Célula T reguladoras a 
expressão de FoxP3 e de respostas supressivas 
 
 
○ Mecanismos de ação de Células T reguladoras 
■ Expressão de citocinas inibitórias (IL-10 e TGF-β) 
■ Possui capacidade citotóxica (apoptose), por meio da liberação de 
Perforina e Granzima 
■ Ocorrência de ​Disrupção Metabólica​ ⇉ a Célula T reguladora 
consome intensamente o IL-2 de outros Linfócitos efetores, causando 
assim sua morte por privação de IL-2 
■ Processo de transformação de uma Célula Dendrítica imunogênica 
para uma Tolerogênica 
■ Processo de competição pela Célula Dendrítica, uma vez que as 
Células T reguladoras estão presentes em grande quantidade e em 
diversos locais 
 
 
 
● Doenças Auto-Imunes e a Auto-Imunidade 
○ 4 pilares responsáveis pela ocorrência de doenças auto-imunes ⇉ Genética, 
Componentes da Dieta (fatores externos), Infecções e Exposição à químicos 
Tóxicos 
○ Como a Tolerância ao próprio falha e como os Linfócitos auto-reativos são 
ativados : 
■ Defeitos na deleção de Linfócitos B e T auto-reativos 
■ Defeitos na edição do BCR 
■ Defeitos no número e nas funções das Células T reguladoras 
■ Defeitos na apoptose 
■ Funções inadequadas dos receptores inibitórios (CTLA-4 e PD-1) 
■ Exibição anormal de antígenos próprios (antígenos escondidos / 
sequestrados) 
■ Processos inflamatórios ou respostas inatas 
■ Predisposição Genética 
■ Estímulos Ambientais 
■ Injúria Tissular local 
■ Mudanças na microbiota comensal do hospedeiro 
■ Alterações Epigenéticas (estímulos ambientais causando alterações no 
genoma) 
 
○ As doenças auto-imunes podem ser sistêmicas ou localizadas, dependendo 
da distribuição anatômica dos auto-antígenos 
○ Os mecanismos efetores são responsáveis pela injúria tissular 
○ São crônicas, progressivas e “auto perpetuadas” 
■ Auto-perpetuadas : fenômeno de ​Epitope Spreading​ ⇉ diversificação 
do Epítopo específico inicial 
 
 
OBS : Espalhamento do Epítopo (​epitope spreading​) 
● Um epítopo majoritário qualquer está presente na proteína de um antígeno. Durante 
o processo de destruição dessa proteína antigênica, ela acaba sendo degradada 
diversas vezes. 
● Após ser degradada, essa proteína passa a não só expressar o epítopo majoritário, 
como também outros epítopos menores que antes estavam escondidos. 
● O espalhamento consiste, então, dessa geração de novos epítopos 
 
 
 
 
 
 
 
○ Exemplos de doenças auto-imunes 
■ Psoríase, Artrite Reumatóide, Doença de Graves, Tireoidite de 
Hashimoto, Lúpus Eritematoso sistêmico, Síndrome de ​Sjögren, 
Doença de Crohn, Esclerose Múltipla e Diabetes tipo 1 
 
○ Relação entre a predisposição / susceptibilidade genética com a 
auto-reatividade 
■ A maioria das doenças auto-imunes é constituída por marcas / 
características poligênicas complexas 
■ Indivíduos que herdam “múltiplos polimorfismos gênicos” já 
determinados / analisados podem ser afetados. Alguns desses 
polimorfismos contribuem para a susceptibilidade dos indivíduos 
afetados a desenvolverem esta ou aquela doença auto-imune 
■ Esses genes influenciam os mecanismos de regulação imunológica e 
de auto-tolerância 
■ Esses genes polimórficos também atuam em conjunto com fatores 
ambientais que estimulam o desenvolvimento desta ou daquela 
doença auto-imune 
■ Indivíduos saudáveis também carregam alguns desse polimorfismos 
 
○ Associação entre a diversidade de moléculas de MHC e a auto-imunidade 
■ O haplótipo é um conjunto de genes, herdados do pai e da mãe 
■ Os 3 genes de MHC de classe I são A, B e C 
■ Os 6 genes de MHC de classe II são DP (​β α)​, DQ (​β α)​ e DR (​β​1​ α) 
■ Polimorfismo consiste na diferença entre as variantes de alelos dos 
genes de MHC para cada indivíduo 
■ Além das variantes de alelos, existem os subtipos; os quais são 
alterações de nucleotídeos, gerando aminoácidos diferentes na 
proteína 
■ As moléculas de MHC são co-dominantemente expressas 
● O indivíduo expressa as moléculas de MHC do pai e da mãe 
com a mesma dominância 
 
OBS : ​odds ratio​ = Estimativa do Risco Relativo ⇉ quantidade de vezes que o indivíduo portador 
do gene tem mais chance (risco) de desenvolver a doença do que umapessoa normalmente teria, 
quando associado a herança gênica de um alelo particular de MHC. 
 
OBS 2 : MHC = HLA = Antígeno Leucocitário Humano (​Human Leukocyte Antigen​) 
 
 
■ Tipagem Molecular 
● Exemplo : HLA-A*0201 
○ Molécula de MHC de classe I (devido ao A) 
○ subtipo 1 do alelo HLA-A2 
● HLA-DRB1*0401 
○ Molécula de MHC de classe II (devido ao DR) 
○ subtipo 1 do alelo HLA-DR4B1 
 
○ Conceitos da Herança HLA 
■ Associação causal entre o desenvolvimento de auto-imunidade e a 
herança HLA 
● Indivíduos com um subtipo de alelo HLA-DR que herdam em 
conjunto um subtipo de alelo HLA-DQ (co-herança) hipotético 
■ Os polimorfismos estão localizados no sítio de ligação do antígeno 
■ Sequências HLA associadas a doenças auto imunes estão também 
presentes em indivíduos saudáveis. Portanto, é possível concluir que 
há outros fatores diversos contribuindo para o desenvolvimento da 
auto-imunidade 
■ Os mecanismos relacionados a essas associações não são bem 
compreendidos 
● Sabe-se que existem alelos HLA com potencial protetor, 
estimulando a geração de Células T reguladoras ou a depleção 
de Células auto-reativas durante os processos de Tolerância 
central 
 
○ Polimorfismos gênicos não-HLA associados a Doenças auto-imunes 
■ Genes não associados ao HLA que induzem a ocorrência de doenças 
auto-imunes 
■ Estudo de associação gênica ampla 
■ Relação com polimorfismos (variantes) de outros genes, 
independentes de HLA 
■ Combinação entre o polimorfismo genético herdado e os fatores 
ambientais 
■ Genes relacionados ao desenvolvimento e regulação imune 
■ Polimorfismos protetores X Polimorfismos danosos 
■ Há também associação com regiões não-codificadoras 
 
 
○ Mutações gênicas simples que causam Doenças auto-imunes 
■ AIRE 
● Falha na Tolerância Central 
■ C4 do Sistema Complemento 
● Falha na eliminação de Imuno-complexos 
● Falha na Tolerância de Linfócitos B 
■ CTLA-4 
● Falha no processo de anergia dos Linfócitos TCD4 
● Defeito no funcionamento de Células T reguladoras 
■ Fas / FasL 
● Falha na deleção de Linfócitos B auto-reativos anérgicos 
● Deleção reduzida de Linfócitos TCD4 maduros 
■ FoxP3 
● Defeitos nas Células T reguladoras funcionais 
■ IL-2, IL-2Rα/β 
● Falhas no desenvolvimento, sobrevivência ou função de Células 
T reguladoras 
 
 
● Fatores que determinam a Imunogenicidade ou Tolerogenicidade 
de antígenos proteicos 
○ É um link para o papel da inflamação (respostas imunes inatas) para o 
desenvolvimento de Doenças auto-imunes 
○ Fatores : 
■ Persistência 
● Imunogenicidade 
○ curta duração (eliminado pela Resposta Imunee) 
● Tolerogenicidade 
○ prolongada 
 
■ Portas de entrada / Localização 
● Imunogenicidade 
○ subcutâneo, intradérmico 
○ ausência em órgãos geradores 
● Tolerogenicidade 
○ Intravenoso, mucosa 
○ presente em órgãos geradores 
 
■ Presença de adjuvantes 
● Imunogenicidade 
○ antígenos com adjuvantes (estimulam Linfócitos T CD4) 
● Tolerogenicidade 
○ antígenos sem adjuvantes (não-imunogênico / 
tolerogênico) 
 
■ Propriedades da Células Apresentadoras de Antígeno 
● Imunogenicidade 
○ altos níveis de Co-Estimuladores 
● Tolerogenicidade 
○ Baixos níveis de Co-Estimuladores e citocinas 
 
 
 
● Papel de infecções no desenvolvimento de auto-imunidade 
○ 2 hipóteses ⇉ Ativação de APC’s e Mimetismo molecular 
○ Ativação de APC’s​ : 
■ A Célula Dendrítica apresentando um antígeno próprio na presença de 
patógenos, pode ocasionar a geração de PAMP’s e DAMP’s; assim 
tornando a Célula Imunogênica e gerando a auto-imunidade 
■ Presença de fatores ambientais e genéticos 
 
 
 
○ Mimetismo Molecular​ : 
■ Existem moléculas patogênicas extremamente parecidas com 
moléculas próprias 
■ A Célula Dendrítica apresenta o antígeno patogênico (que é muito 
semelhante ao antígeno próprio) ao Linfócito auto-reativo