Farmacocinética: absorção e biodisponibilidade

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A farmacocinética pode ser definida como a 
interpretação das alterações sofridas pelo fármaco 
durante sua passagem pelo organismo, no que diz 
respeito, principalmente, a sua concentração final 
e dose administrada (“o que o organismo faz com 
o fármaco”). 
Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação 
(ADME) → farmacocinética! 
A membrana plasmática consiste em uma 
bicamada lipídica anfipática seletivamente 
permeável. 
Os lipídeos variam de acordo com a membrana e 
conferem a ela fluidez, flexibilidade, organização, 
impermeabilidade às moléculas altamente polares, 
etc. 
As proteínas incrustadas funcionam como 
“âncoras” estruturais, receptores, canais iônicos 
ou transportadores para a transdução dos sinais 
elétricos ou químicos → alvos para a ação dos 
fármacos! 
 
A difusão passiva predomina no transporte 
transmembrana da maioria dos fármacos. 
1) Difusão passiva: 
Segue um gradiente de concentração 
Esse transporte aumenta conforme a amplitude do 
gradiente de concentração, o coeficiente de 
partição hidrolipídica e a área da membrana 
exposta ao fármaco. 
Estado de equilíbrio → fármaco livre ≠ fármacos 
ionizados. 
Alguns fármacos são ácidos ou bases fracas, que 
podem se encontrar na sua forma não ionizada (+ 
difusível na membrana) ou na sua forma ionizada. 
A distribuição transmembrana de um eletrólito é 
influenciada pelo seu pH e pKa, de modo que um 
fármaco ácido se acumula do lado mais básico e um mais 
básico concentra-se no lado mais ácido → retenção 
iônica 
Nos túbulos renais o pH urinário varia de 4,5 a 8 → a 
urina alcalina facilita a excreção dos ácidos fracos, 
enquanto a urina ácida favorece a excreção das bases 
fracas. 
2) Difusão facilitada: 
Mecanismo de transporte mediado por carreador, 
que pode facilitar o transporte para dentro ou para 
fora da célula, dependendo do gradiente de 
concentração. 
Exemplo: transportador de cátions orgânicos 
OCT1. 
3) Transporte ativo: 
Características: necessidade de energia, pode 
transportar solutos contra o gradiente 
eletroquímico, saturabilidade, seletividade e 
inibição competitiva por compostos 
cotransportados. 
Exemplos: Na+, K+-ATPase, família ABC, 
superfamília SLC (utilizam a energia armazenada 
em algum gradiente), transportadores DAT, NET 
e SERT (simportes do Na+). 
 
4) Transporte paracelular: 
É a passagem do soluto através das junções 
celulares (comunicação intercelular) → bem 
amplo! 
A absorção é a passagem de um fármaco de seu 
local de administração para a corrente sanguínea 
→ na maioria dos casos, o fármaco entra no 
plasma antes de chegar ao seu local de ação. 
A biodisponibilidade é o percentual do fármaco 
administrado que chega ao seu local de ação. 
Relaciona-se à quantidade e a velocidade de 
absorção do princípio ativo do medicamento para 
a corrente sanguínea. 
A absorção final pode ser limitada pelas 
características de preparação posológica, pelas 
propriedade físico-químicas do fármaco, pelo 
metabolismo intestinal e pelo transporte através do 
epitélio intestinal para a circulação porta. 
Efeito de primeira passagem → se o fármaco for 
muito sensível a capacidade metabólica ou 
excretora do fígado, a biodisponibilidade será 
reduzida. 
Outros fatores anatômicos, fisiológicos e 
patológicos também podem afetar a 
biodisponibilidade. 
A escolha da via de administração se dá a partir da 
compreensão de todos esses fatores acima citados. 
1) Administração oral: 
É o método mais comum, seguro e econômico. 
Suas desvantagens são a absorção limitada de 
alguns fármacos, vômitos devido a irritação da 
mucosa GI, destruição do fármaco pelo pH 
gástrico, irregularidades na absorção, interação 
com alimentos ou outros fármacos e necessidade 
da colaboração do paciente. 
O fármaco administrado por essa via é 
primeiramente absorvido pelo trato GI, passando 
também pelo fígado, onde pode ocorrer 
metabolização antes de chegar à circulação 
sistêmica. 
Absorção pelo trato GI 
É determinada pela área disponível à absorção, estado 
físico do fármaco, hidrossolubilidade, concentração, etc. 
Ocorre por difusão passiva, favorecida pela forma não 
ionizada e lipofílica. 
A taxa de absorção de um fármaco é maior no intestino 
do que no estômago, devido a estrutura e o tamanho da 
superfície de contato. 
Os fármacos que são destruídos pelas secreções 
gástricas e pelo pH do estômago, algumas vezes, são 
administrados com revestimento entérico, o que impede 
a dissolução do fármaco. (ex.: mesalazina) 
Preparações de liberação controlada → gera 
uma absorção lenta e uniforme do fármaco, 
levando a redução da frequência de administração, 
a uma manutenção do efeito terapêutico ao longo 
da noite e redução de efeitos indesejáveis. 
Administração sublingual → a drenagem venosa 
da boca é realizada pela veia cava superior, 
fazendo um desvio da circulação porta. Dessa 
forma, o fármaco é protegido da metabolização no 
intestino e no fígado (ex.: dinitrato de isossorbida 
– angina do peito) 
Via de administração sistêmica → enteral (TGI) e 
parenteral (paralelo ao TGI) 
2) Injeção parental: 
 Vantagens: biodisponibilidade mais ampla, dose 
eficaz aplicada com mais precisão, necessário em 
tratamentos de emergência ou quando o paciente é 
incapaz de receber administração via oral. 
Desvantagens: assepsia, pode causar dor, não há 
muita autonomia por parte do paciente. 
A absorção a partir dos tecidos subcutâneos e 
intramusculares ocorre por difusão simples 
Os fármacos administrados na circulação 
sistêmica por qualquer via, com exceção da intra-
arterial, estão sujeitos à eliminação potencial na 
primeira passagem pelos pulmões, antes da 
distribuição pelo restante do corpo. (?) 
Intravenosa (= endovenosa) → a 
biodisponibilidade é total, a distribuição é rápida e 
a liberação do fármaco é controlada com precisão 
e rapidez. 
No que diz respeito as desvantagens, o paciente 
pode ter reações indesejáveis devido ao fármaco 
atingir concentrações altas no plasma e no tecido 
rapidamente. Além disso, devem ser 
cuidadosamente monitoradas: a dose administrada 
e a reação do paciente. 
Os fármacos administrados em veículo oleoso, os que 
causam precipitação dos elementos sanguíneos ou 
hemólise das hemácias e as combinações de fármacos 
que formam precipitados não devem ser administrados 
por via intravenosa. 
Intradérmica → aplicação na camada da derme, 
admitindo pequeno volumes (1-5mL). É utilizado 
em reações de hipersensibilidade, sensibilidade de 
alergias, dessensibilização, aplicação da vacina 
BCG, etc. 
Subcutânea → essa injeção, aplicada abaixo da 
derme, deve ser realizada apenas com fármacos 
que não causam irritação nos tecidos, evitando 
dores intensas, descamação e necrose. 
A taxa de absorção é constante e lenta, produzindo 
um efeito prolongado. Além disso, é possível 
variar a absorção intencionalmente: variação do 
tamanho da partícula, complexos proteicos, pH, 
etc. 
Volume máximo: 3mL. 
Há ainda aqueles fármacos implantados sob a pele na 
forma de uma esfera sólida que possuem lenta 
absorção (semanas ou meses), como anticoncepcionais. 
Intramuscular → a absorção desse tipo de 
injeção depende da taxa de fluxo sanguíneo do 
local, mas ela pode ser modulada até certo ponto 
por aquecimento, massagem e exercício. 
Adequada para volume moderado, veículos 
oleosos e substâncias irritantes. 
Quando o fármaco é injetado em solução oleosa 
ou suspenso em vários outros veículos de depósito 
(depot), a absorção resultante depois da injeção 
intramuscular é constante. 
Intra arterial → é utilizada para localizar o efeito 
da injeção em um tecido ou órgão específico 
Intratecal → a BHE e a barreira hematoliquórica 
muitas vezes impedem ou retardam a entrada dos 
fármacos no SNC, refletindo na ação dos 
transportadores. 
Logo, essa injeção é utilizada quando se deseja 
obter efeitos locais rápidos nas meninges ou nos 
eixos cerebroespinal,alguns fármacos são 
injetados diretamente no espaço subaracnóideo 
medular. 
Barreiras encefálicas 
São dispositivos que impedem ou dificultam a passagem 
de substâncias do sangue para o tecido nervoso 
(hematoencefálica), do sangue para o líquor 
(hematoliquórica) e do líquor para o tecido nervoso 
(encéfalo-liquórica) 
3) Absorção pulmonar: 
(via parenteral indireta) 
Fármacos gasosos voláteis são inalados e 
absorvidos através do epitélio pulmonar e das 
mucosas do trato respiratório. 
O acesso a circulação é rápido e a absorção é 
praticamente instantânea de um fármaco para a 
corrente sanguínea (evita a perda da primeira 
passagem hepática. 
4) Aplicação tópica: 
Mucosas → são aplicados na faringe (oro e naso), 
na vagina, na uretra, etc. Seu efeito é geralmente 
local, com uma ótima absorção. 
Olho → também são de efeito local, utilizando, 
geralmente, lentes de contato impregnadas com 
fármacos e implantes oculares (liberação direta). 
Pele (absorção transdérmica) → a absorção 
depende da área aplicada e da lipossolubilidade do 
fármaco – mais rápida quando há abrasões, 
queimaduras ou pele desnuda. 
A absorção na pele pode ser ampliada pela 
suspensão do fármaco em um veículo oleoso, 
fricção da pele e hidratação da pele com um 
curativo oclusivo. 
Tem-se aumentado a disponibilidade de adesivos 
transdérmicos de liberação controlada: nicotina para 
tabagismo, nitroglicerina para angina de peito, 
estrogênios e progesterona como anticoncepcional, etc. 
5) Administração retal: 
A absorção retal pode ser irregular e incompleta e 
alguns fármacos podem causar irritação na 
mucosa retal. 
50% do fármaco que é absorvido pelo reto não 
passa pelo fígado e, assim, o metabolismo da 
primeira passagem é menor. 
Protege os fármacos suscetíveis a inativação 
gástrica e hepática. 
Ex.: diazepan, metronidazol, antieméticos, etc. 
Administração oral, retal e sublingual são vias de 
administração enterais. 
Passagem do fármaco, presente da corrente 
sanguínea, paro o líquido intracelular e intersticial. 
Depende das seguintes características: 
 Propriedades físico químicas; 
 Volume de distribuição aparente 
(vda=distribuição; vda=permanência no 
plasma; 
 Taxa de liberação do fármaco a cada órgão e 
compartimento; 
 Capacidade de interação de cada tecido com o 
fármaco; 
 Débito cardíaco; 
 Fluxo sanguíneo regional; 
 Permeabilidade capilar; 
 Volume do tecido. 
Órgãos bem perfundidos, como fígado, rins e 
encéfalo, recebem a maior parte do fármaco em 
menos tempo, enquanto órgãos de maior massa, 
como músculo e tecido adiposo, recebem menos 
fármaco em um tempo maior. 
A fração do fármaco ligado às proteínas é 
determinada pela: 
 Concentração do fármaco; 
 Afinidade dos locais de ligação do fármaco; 
 Concentração dos locais de ligação disponíveis. 
A fração livre e ligada do fármaco são 
relativamente constantes, levando em conta que a 
ligação às proteínas é, em geral, reversível. As 
concentrações plasmáticas do fármaco livre só 
apresentam alterações significativas quando 
apresentam elevado metabolismo. 
A albumina é o principal carreador de fármacos 
ácidos, enquanto a glicoproteína ácida α1 liga-se 
aos básicos. 
Índice terapêutico 
Relação entre a menor dose capaz de induzir efeito 
tóxico e a dose necessária para o efeito terapêutico. 
Quanto maior for o índice terapêutico (IT), mais seguro 
é o xenobióticos e maior será sua “janela terapêutica”. 
Alterações nas ligações às proteínas podem 
ocorrer por estados patológicos, seja o seu 
aumento ou sua diminuição. 
 A competição pelos locais de ligação às proteínas 
plasmáticas pode provocar elevação da 
concentração de outro fármaco de ligação mais 
fraca. 
A ligação de um fármaco às proteínas plasmática 
limita sua concentração nos tecidos e em seu local 
de ação, assim como sua filtração glomerular e 
pode também reduzir seu transporte e 
metabolismo. 
Essa ligação, geralmente, se dá por componentes 
celulares dos tecidos e pode ser reversível. 
A fração do fármaco ligada funciona como 
reservatório, que prolonga ação do fármaco nesse 
tecido ou em outros mais distantes após transporte 
pelo sangue, além disso, também pode causar 
efeitos colaterais. 
1) SNC, BHE e LCS: 
As células endoteliais do encéfalo têm junções 
compactas contínuas; por essa razão, os fármacos 
penetram o encéfalo a partir do transporte 
transcelular. 
Quanto mais lipofílico é um fármaco, maiores as 
chances de que ele atravesse a BHE. Contudo, a 
inflamação da meninge e do encéfalo aumenta a 
permeabilidade local. 
Alguns fármacos também podem ser importantes 
para o SNC e são exportados desse local por 
transportadores específicos. 
2) Osso: 
Alguns íons metálicos e metais pesados podem 
acumular-se nos ossos por adsorção à superfície 
dos cristais ósseos e por incorporação final à sua 
estrutura cristalina → benéfico no tratamento da 
osteoporose! 
Os ossos funcionam como reservatório de 
liberação lenta de compostos tóxicos. 
A destruição local da medula óssea pode reduzir o 
fluxo sanguíneo, deixando o agente tóxico isolado 
na circulação e agravando a destruição local dos 
ossos. 
3) A gordura como reservatório: 
Muitos fármacos lipossolúveis são armazenados 
por solubilização física na gordura neutra. 
Eles constituem um reservatório muito estável, 
porque sua irrigação sanguínea é relativamente 
lenta. 
Administrados na forma de supositórios e enemas. 
A redistribuição é um fator importante para a 
cessação do efeito farmacológico, uma vez que 
alcançada um limiar de concentração em seu local 
de ação o fármaco será redistribuído para outros 
tecidos, como músculos e tecido adiposo. 
Transferência placentária dos fármacos 
A placenta é uma barreira seletiva para proteger o 
feto contra os efeitos deletérios dos fármacos. 
A lipossolubilidade, a extensão da ligação plasmática e o 
grau de ionização dos ácidos e das bases fracas são 
determinantes gerais importantes de transferência dos 
fármacos pela placenta. 
Além disso, o plasma fetal é ligeiramente mais ácido que 
o materno e, por essa razão, há sequestro iônico dos 
fármacos básicos. 
Os membros da família de transportadores ABC limitam 
a entrada dos fármacos e outros xenobióticos na 
circulação fetal por meio do efluxo vetorial da placenta 
para a circulação materna. 
Toda alteração química que os fármacos sofrem 
no organismo, geralmente por um processo 
enzimático. 
Os fármacos são, em sua maioria, lipofílicos, os 
quais precisam ser metabolizados para se tornarem 
hidrofílicos para sua eliminação, bem como para a 
cessação das suas atividades biológicas e 
farmacológicas. 
As reações metabólicas dos fármacos produzem 
metabólitos inativos mais polares, que são 
prontamente excretados do corpo. 
Em alguns casos o organismo produz metabólitos 
com atividade biológica potente ou propriedades 
tóxicas. 
1) Cinética de primeira ordem: 
A quantidade de fármaco metabolizado por 
unidade de tempo é proporcional à sua 
concentração plasmática e a fração do fármaco 
removido por metabolismo é constante. 
2) Cinética de ordem zero: 
A capacidade metabólica é saturada e o 
metabolismo do fármaco atinge a ordem zero → é 
invariável a quantidade de fármaco metabolizada 
por unidade de tempo. 
Enzimas biotransformadoras induzíveis: 
Os mecanismos metabólicos são, geralmente, 
guiados por enzimas. Os fármacos que são 
substratos em comum para uma mesma enzima 
metabolizante podem interferir no metabolismo 
um do outro, ou induzir seu aumento. 
A biotransformação dos fármacos ocorre 
principalmente no fígado e envolve: 
1. Reações da fase 1 (ativação ou alteração do 
fármaco): 
 Reações químicas; 
 Oxidação, redução ou reações hidrolíticas e 
atividades das CYP. 
2. Reações de fase 2 (conjugação): 
 Conjugação do produto da fase 1 com uma 
segunda molécula; 
 Torna o fármaco mais hidrossolúvel; 
 Glucação, sulfataçãoe acetilação. 
Ela também pode ocorrer no trato GI, rins e 
pulmões. 
Principais frações enzimáticas responsáveis pelo 
metabolismo: 
1. Fração mitocôndrica (monoamino-oxidase 
→ MAO): 
 Biotransforma: dopamina, noradrenalina, 
adrenalina e serotonina (aminas 
biológicas/neurotransmissores); 
 Presente na membrana das mitocôndrias. 
2. Fração microssômica (citocromo P450): 
 Fração oriunda de um processo de 
fragmentação e sedimentação do REL; 
 Biotransforma fármacos com alto grau de 
lipossolubilidade → atuam na BHE. 
3. Fração solúvel (amidases, desidrogenases e 
transferases): 
 Livre no citoplasma. 
1) Indução Enzimática: 
Reduz a eficácia de um fármaco, pois induz a 
produção acentuada de enzimas que 
biotransformam outros fármacos e diminuem a 
meia-vida de um fármaco. 
 
2) Inibição enzimática: 
Induz a intoxicação ao inibir a produção da 
enzima que degrada outro fármaco. 
Aumenta a concentração e o tempo de meia vida 
desse outro fármaco. 
a) Fatores constitucionais: 
Idade 
Recém-nascidos possuem pouca maturação das 
enzimas hepáticas e da função renal. 
Idosos possuem enzimas em processo de 
incapacitação. 
Espécie (raça) 
Orientais possuem deficiência da enzima aldeído 
desidrogenase. 
b) Fatores institucionais: 
Diferenças hormonais entre os sexos influenciam 
na biotransformação de alguns fármacos. 
De forma indireta, o peso corporal influencia na 
absorção das drogas, armazenando de maneira 
exagerada os fármacos lipossolúveis. 
Fatores genéticos podem influenciar na 
transcrição de enzimas biotransformadoras. 
c) Fatores condicionais (transitórios): 
Estado nutricional 
A metabolização ocorre por meio de enzimas, que 
são produtos dos aminoácidos da dieta, logo, uma 
pessoa desnutrida pode ter o metabolismo 
comprometido. 
Temperatura corporal. 
O aumento da temperatura pode gerar a perda da 
atividade enzimática. 
Estado patológico 
Patologias que acometem o fígado, por exemplo, 
comprometem a biotransformação. 
Gravidez 
Modificações fisiológicas e alterações hormonais 
interferem diretamente no metabolismo 
d) Fatores externos 
Variações de temperatura, luz e concentração de 
oxigênio podem influenciar na atividade 
enzimática. 
São compostos farmacologicamente inativos, que 
são convertidos em suas formas ativas após 
metabolização, o que favorece a 
biodisponibilidade. 
Ex.: Enalapril. 
Eliminação x Excreção 
A eliminação representa o momento em que o fármaco 
é inativado, perdendo seu efeito terapêutico. 
A excreção representa o momento em que o fármaco 
deixa o organismo por meio de alguns órgãos ou por 
secreções e produtos metabólicos. 
Os fármacos são eliminados do corpo em sua 
forma inalterada ou como metabólitos. 
Com exceção dos pulmões, os órgãos excretores 
eliminam mais eficazmente os compostos polares. 
A excreção no leite materno é importante pela 
possibilidade de afetar o lactente, os quais possuem 
pouca capacidade de metabolizar o xenobióticos. 
Por ser mais ácido que o plasma, os compostos básicos 
ficam ligeiramente concentrados nesse líquido, já a 
concentração dos ácidos é menor. 
Compostos não ionizados, como o etanol e a ureia, 
entram facilmente no leite materno. 
1) Excreção renal: 
O rim é o órgão mais importante para a excreção 
dos fármacos e seus metabólitos. 
Os fármacos lipossolúveis tem que ser 
biotransformados em substâncias hidrofílicas para 
a eliminação renal, pois fármacos lipofílicos 
atravessam as membranas celulares e são 
reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais. 
A excreção renal possui três etapas bem definidas: 
a filtração glomerular, a secreção tubular ativa e a 
reabsorção passiva. 
Apenas a fração livre do fármaco passará pela 
filtração glomerular, chegando ao lúmen tubular. 
No túbulo renal próxima, a secreção tubular ativa 
leva mais fármacos ao líquido tubular. Nessa fase, 
irão entrar aqueles fármacos que não passaram na 
filtração glomerular: fármacos grandes, fármacos 
ligados à albumina, etc. 
 No segmento distal, as formas não ionizadas das 
bases e dos ácidos fracos passam por reabsorção 
passiva final. 
2) Excreção biliar e fecal: 
As substâncias excretadas nas fezes são 
predominantemente fármacos ingeridos por via 
oral que não foram absorvidos, ou metabólitos dos 
fármacos excretados na bile ou secretados 
diretamente no trato intestinal e que não foram 
reabsorvidos. 
Fármacos e metabólitos são ativamente secretados 
na bile, os quais serão liberados do trato GI 
durante o processo digestivo. 
Esses compostos podem ser reabsorvidos pelo 
intestino → reciclagem êntero-hepática. Se for 
extensa, ela pode gerar uma ampla persistência do 
fármaco e de seus efeitos no organismo.