Metabolismo da bilirrubina e icterícia neonatal

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Metabolismo da bilirrubina e icterícia neonatal
Pediatria
Adaptação Hematológica a vida extrauterina
A hematopoiese intrauterina ocorre em três períodos:
· Período mesoblástico: as primeiras células sanguíneas são produzidas a partir da 10ª semana de gestação pelo mesênquima do saco vitelínico; 
· Período hepático: na 5ª semana de gestação, o fígado assume o papel de “fábrica” hematopoiética. Sua participação cai lentamente até o sexto mês de vida intrauterina. O baço e o timo, a partir do 3º mês de gestação, também se tornam órgãos participantes da síntese de células sanguíneas.
· Período mieloide: a medula óssea torna-se um órgão de hematopoiese a partir do quarto mês, ganhando participação progressiva até o termo.
Na medida que o feto se desenvolve, a concentração da hemoglobina, hematócrito e número total de eritrócitos aumentam. A produção dos leucócitos já é verificada na 5ª semana de vida gestacional a partir do tecido conjuntivo que circunda a aorta. Entretanto, é somente no 3º trimestre que ocorre o aumento no número de granulócitos. As plaquetas são produzidas pelo saco vitelínico e fígado inicialmente, e na 12ª semana pela medula óssea. Com isso, temos, ao nascimento, um hematócrito médio de 50- 63%, um volume corpuscular médio de 110 fL e uma contagem plaquetária de 150-450.000 plaquetas/µL e aproximadamente 16.000 leucócitos/mm3 nos bebês a termo.
Metabolismo da Bilirrubina 
A principal fonte de bilirrubina é a hemoglobina proveniente da quebra de eritrócitos maduros, a qual contribui com cerca de 80-85% da produção total. Dos restantes 15-20%, uma pequena proporção é proveniente da destruição prematura, na medula óssea ou no baço, de eritrócitos recém-formados e o maior componente é formado no fígado, derivado da heme não eritroide e de hemopoetinas hepáticas tais como mioglobina, citocromo e catalases. Em adultos, são quebrados diariamente cerca de 35g de hemoglobina, resultando na produção de 300mg de bilirrubina.
As hemácias são formadas na medula óssea e se destinam ao sistema circulatório, circulam por 120 dias em adultos e por 90 dias em neonatos e são destruídas. No transcorrer desse período, seu sistema metabólico torna-se cada vez menos ativo, a sua membrana fica mais frágil (senescente) e rompe-se durante sua passagem em lugares estreitos. Muitas hemácias se autodestroem no baço, onde os espaços entre as trabéculas estruturais da polpa vermelha pelos quais devem passar a maioria das hemácias medem apenas 3 µm de largura em comparação com o diâmetro de 8 µm das hemácias. A ruptura das hemácias libera a hemoglobina, que é fagocitada de imediato pelos macrófagos em muitas partes do organismo, especialmente pelas células de Kupffer, no fígado, e pelos macrófagos no baço e na medula óssea (sistema reticulo endotelial-S.R.E.).
No citoplasma dos macrófagos, a hemoglobina é quebrada em globina (proteína) e heme. A globina é digerida em aminoácidos que serão reutilizados. A heme é cindida por ação da enzima heme-oxidase. Perde o ferro e a porfirina tem seu anel tetrapirrólico aberto a nível de uma das pontes de meteno, com liberação de uma molécula de monóxido de carbono (CO). O pigmento que resulta é a biliverdina. O átomo de ferro é carreado a circulação pela ferritina e utilizado para formação de outros grupos hemes. Logo após, a biliverdina redutase agindo em ação com o NADPH converte a biliverdina em bilirrubina indireta (ou livre, não conjugada) adicionando hidrogênio, sendo gradualmente liberada dos macrófagos para o plasma. A taxa de conversão da biliverdina em bilirrubina livre é de 4 mg/kg/dia. Essa bilirrubina é lipossolúvel e apolar, podendo ligar-se à albumina e sua fração livre atravessar a barreira hematoencefálica. Esta variedade de bilirrubina é processada para eliminação no fígado. O complexo bilirrubina-albumina penetra no sangue sinusoidal hepático, onde entra no espaço de Disse através de grandes fenestrações sinusoidais
A bilirrubina tem sido considerada um composto tóxico. A ligação da bilirrubina à albumina protege os tecidos da exposição à bilirrubina. No entanto, os locais de ligação podem ser saturados pela grande quantidade de bilirrubina ou modificados por agentes de ligação (ex.: drogas). O mecanismo de toxicidade da bilirrubina está relacionado com seus efeitos. A bilirrubina livre pode desfazer a fosforilação oxidativa, inibir a ATPase, reduzir o metabolismo da glicose e inibir um amplo espectro de atividade da proteína cinase. Isso é importante no neonato, no qual substâncias como sulfonamidas e salicilatos facilitam a difusão de bilirrubina para o cérebro e, dessa forma, aumentam o risco de kernicterus (encefalopatia bilirrubínica), condição resultante da toxicidade da bilirrubina às células nos núcleos da base.
O catabolismo hepático da bilirrubina ocorre em 4 estágios: 
· Captação (captura pelo fígado): a bilirrubina vai se desassociar da albumina e ser captada pelos hepatócitos por difusão facilitada, passando do sangue para dentro do hepatócito. 
· Armazenamento: proteínas ligandinas dentro do hepatócito vão se ligar à bilirrubina impedindo-a de voltar à corrente sanguínea.
· Conjugação com ácido glicurônico: dentro do hepatócito é preciso transformar a bilirrubina em hidrossolúvel para que ela consiga sair junto com os componentes da bile.
· Excreção (secreção na bile) – a bilirrubina conjugada sai do hepatócito e entra nos canalículos biliares
a) Captação e Armazenamento: A bilirrubina que se dissocia da albumina difunde-se através da membrana plasmática do hepatócito. O mecanismo para a passagem da bilirrubina através da membrana plasmática para dentro do hepatócito envolve proteínas de transporte, como o transportador de ânions orgânicos e/ou flip-flop de bilirrubina, através da membrana. Assim, a bilirrubina é removida da albumina e capturada pela superfície sinusoidal dos hepatócitos por um sistema de transporte facilitado de grande capacidade e saturável. É um sistema de transporte facilitado que permite equilibrar a concentração de bilirrubina dentro e fora do hepatócito. Como a bilirrubina que entra é logo ligada a proteínas chamadas ligandinas, a concentração de bilirrubina livre no citoplasma é sempre baixa, de modo que o equilíbrio é favorável à entrada de mais bilirrubina. Logo, mesmo em condições patológicas, esse transporte não parece ser o fator limitante da velocidade do metabolismo de bilirrubina. A captação líquida de bilirrubina depende de sua remoção por metabolismo subsequente.
A ligação com as ligandinas, a exemplo da glutationa-S-transferase, impede o efluxo dessa substância do hepatócito para o plasma. Da mesma maneira, acredita-se que existam proteínas transportadoras responsáveis pelo transporte da bilirrubina da membrana plasmática até o retículo endoplasmático. 
b) Conjugação: A bilirrubina não-conjugada é não-polar (lipossolúvel), de modo que persistiria nas células (p. ex., ligada a lipídeos) se não fosse convertida a uma forma mais solúvel em água. Dessa maneira, cerca de 80%, são conjugados com ácido glicurônico para formar glicuronídeo de bilirrubina, enquanto cerca de 10% são conjugados com sulfato, formando sulfato de bilirrubina, e os 10% restantes, são conjugados com numerosas outras substancias e desta forma são excretadas dos hepatócitos por um processo de transporte ativo nos canalículos, biliares e em seguida, no intestino.
Logo, seguido a via principal a bilirrubina não conjugada, no reticulo endoplasmático liso, é convertida em um composto polar (hidrossolúvel), através de conjugação com o ácido glicurônico, e isso permite sua excreção na bile. Uma molécula de uridina-difosfato-glicose (UDP-glicose) é transformada em UDPglicuronato através da enzima UDP-glicose desidrogenase. A partir daí, outra enzima chamada UDP-glicuronil-transferase, catalisa a transferência gradual para a bilirrubina de duas porções glicosil do UDP-glicuronato. A quantidade insuficiente desta enzima no recém-nascido causa a icterícia fisiológica do 2o ao 5o dia após o nascimento.
A enzima microssômica responsável,a bilirrubina uridina difosfato glicuronil transferase (UDP), converte bilirrubina não-conjugada em bilirrubina conjugada mono (15% do total) e diglicuronídeo (85% do total), sendo que, um único sistema glicuronil microssômico catalisa a conversão de bilirrubina em monoglicuronídeo e em diglicuronídeo. Quando existe sobrecarga de bilirrubina, como na hemólise, a formação de monoglicuronídeo é favorecida, mas, se a carga de bilirrubina for baixa ou se houver indução enzimática, a formação de diglicuronídeo aumenta. Embora a conjugação como um glicuronídeo continue a ser o mecanismo mais importante, a conjugação com sulfato, xilose e glicose também ocorre, em menor grau, e pode estar aumentada na colestase.
c) Secreção de Bilirrubina na Bile: É um processo de transporte ativo com consumo energético, e o passo limitante de todo o processo. Ocorre a nível da membrana do hepatócito que constitui a parede dos canalículos biliares. Quando este processo está diminuído, a bilirrubina que continua sendo conjugada no citoplasma do hepatócito não pode ser excretada na bile e termina por passar para o sangue, um processo chamado regurgitação. No sangue, a bilirrubina conjugada também se liga albumina, entretanto, isso se faz tanto de forma reversível como não reversível. Da ligação não reversível resulta a formação de complexos que não são filtrados pelos rins (monoconjugado de bilirrubina) e podem ser detectados na circulação durante várias semanas após a resolução do processo causador da icterícia
A proteina envolvida no processo de secreção é um transportador multiespecífico de ânions orgânicos (MOAT) localizado na membrana plasmática do canalículo biliar. O transporte hepático de bilirrubina conjugada até a bile é induzível pelos mesmos fármacos que podem induzir a conjugação de bilirrubina. A conjugação e a excreção de bilirrubina, portanto, constituem uma unidade funcional coordenada.
Uma vez excretada do hepatócito, a bile é transportada dos canalículos biliares para os dúctulos, destes para os ductos interlobulares e destes para os ductos septais, e, assim, sucessivamente, até atingir os dois principais ductos hepáticos que emergem dos lobos direito e esquerdo do fígado. Os dois ductos formam o ducto hepático comum, o qual, após unir-se com o ducto cístico e formar o ducto biliar comum, desemboca no duodeno. A bilirrubina conjugada ou direta é polar e não absorvida pelo intestino delgado. Armazenada na vesícula biliar, a bilirrubina conjugada é então excretada no duodeno (bile), mas sua melhor absorção ocorre no intestino grosso, onde é reduzida a uma série de derivados incolores, chamados estercobilinogênios. A reação é catalisada por desidrogenases bacterianas anaerobicamente no cólon. O ácido glicurônico é removido por ação de enzimas bacterianas específicas (glicuronidases), enquanto o pigmento é reduzido a urobilinogênio. A maioria do urobilinogênio formada no intestino é excretada nas fezes (estercobilina). Uma pequena parte é reabsorvida para a circulação portal e reexcretada na bile. Uma pequena fração (1 a 5%) do urobilinogênio volta para a circulação geral (via ciclo entero-hepático) e é excretado pelo rim (urobilina).
Metabolismo Fetal da Bilirrubina
A bilirrubina pode ser identificada no líquido amniótico desde a 12ª semana de gestação. Seu desaparecimento normal em torna da 36ª semana (evento que pode ser utilizado para determinação da idade fetal) provavelmente se deve o efeito dilucional do líquido amniótico aumentado e a maturação da função placentária fetal.
Normalmente, a bilirrubina indireta resultante da destruição das hemácias fetais envelhecidas é depurada através da placenta para circulação materna, onde é conjugada no fígado da gestante. Para ser transportada através da placenta a bilirrubina deve estar não-conjugada, devido a sua lipossolubilidade. Assim, enquanto o adulto precisa conjugar a bilirrubina para excretá-la, o feto necessita o oposto, dada a limitada habilidade do fígado fetal para exercitar a glicuronização, com pequena atividade da glicuronil-transferase e pouco eliminação biliar. Também é válido pontuar, que o feto e o recém-nascido nos primeiros dias de vida, ao contrário do adulto, tem significativa atividade da enzima betaglicuronidases no trato intestinal, podendo assim hidrolisar a bilirrubina conjugada de volta a sua forma não-conjugada, sendo reabsorvida através da circulação entero-hepática 
Classificação da Hiperbilirrubinemia
Sob condições normais a taxa de produção sistêmica de bilirrubina é equivalente a taxa de captação hepática, conjugação e excreção biliar. No entanto, a hiperbilirrubinemia ocorre quando a taxa de produção é maior do que a de excreção. A icterícia é o aparecimento do pigmento amarelo nos tecidos, resultante da hiperbilirrubinemia. Existem diferentes tipos de icterícia, com causas numerosas, e são divididas em: icterícias hemolíticas ou pré-hepáticas, icterícias tóxico-infecciosas ou hepatocelulares e icterícias obstrutivas ou pós-hepáticas. 
1) Hiperbilirrubinemia não conjugada: Em todas essas situações, se a bilirrubina não é completamento conjugada, ocorre, no plasma, um nítido predomínio da fração indireta ou não conjugada sobre a direta. Essa forma de hiperbilirrubinemia raramente ultrapassa 5 mg/100 mL, e a icterícia não é acentuada, sendo percebida, em geral, apenas nas escleróticas. Por ser uma fração insolúvel, a bilirrubina indireta não é filtrada pelos rins e, por isso, não há colúria ou hipocolia/acolia fecal. Devido à sua hidrofobicidade, apenas a bilirrubina não conjugada pode atravessar a barreira hematencefálica para o sistema nervoso central.
A1) Aumento de produção de bilirrubina
· Hemólise
 A icterícia hemolítica ou pré-hepáticas ocorre por uma destruição excessiva de eritrócitos, resultando num aumento do complexo bilirrubina-albumina no sangue, excedendo a capacidade excretora do fígado. Corresponde a principal causa de hiperbilirrubinemia não conjugada, e é causada por uma anomalia intrínseca da hemácia ou devido ao desenvolvimento de um mecanismo anormal de destruição. A bilirrubina total fica entre 3-5 mg %, com forte predomínio da forma não-conjugada. Porém, há cerca de 15% ou menos de forma conjugada. O aumento da bilirrubina conjugada nesse processo é explicado como uma insuficiência da secreção da mesma para os canalículos biliares que é o passo limitante do processo. Como há muita bilirrubina não conjugada para ser processada, nem toda bilirrubina conjugada que se forma é secretada para a bile. Parte reflui para o sangue a partir dos próprios hepatócitos, aumentando os níveis séricos de bilirrubina conjugada (normalmente próximos de zero).
· Eritropoiese ineficaz
 Eritropoiese ineficaz corresponde à parcela dos eritroblastos que não completam seu desenvolvimento. Várias condições estão relacionadas à ocorrência dessa, resultando na liberação de bilirrubina não conjugada na circulação. O tratamento varia com a causa, podendo envolver suplementação de ferro, uso de eritropoietina recombinante ou reposição de ácido fólico e vitamina B12.
A2) Diminuição da Captação Hepática/ Transporte de Bilirrubina: Pode ocorrer no nível da membrana, quando o pigmento não pode ser transportado até o hepatócito, devido à competição de vários elementos que se ligam à albumina, a exemplo de algumas drogas como a rifampicina, ácido flavaspídico, probenecida, sulfonamidas; e também a nível do hepatócito, quando houver incapacidade de captar e fixar a bilirrubina à proteína Y (ligandina), também por fatores competitivos
A3) Distúrbios da Conjugação da Bilirrubina (Atividade diminuída da enzima Glicuronosil Transferase):
· Deficiência congênita da glucoronil-transferase
Síndrome de Gilbert: Leve diminuição da atividade da enzima; níveis séricos de bilirrubina menores que 6mg/100ml; Afecção hereditária presente em 5 a 7% da população, cursa com diminuição discreta da meia-vida das hemácias, da capacidade hepática de conjugar a bilirrubina e de transportar a bilirrubina não conjugada para o hepatócito. O grau de Icteríciavaria e geralmente aumenta após exercício, infecção ou jejum. O diagnóstico é feito pela exclusão de doença hepática.
Síndrome de Crigler-Najjar tipo II: moderada diminuição da atividade da enzima; níveis séricos de bilirrubina maiores que 6 mg/100ml;
Síndrome de Crigler-Najjar tipo I: ausência da atividade da enzima; níveis séricos de bilirrubina maiores que 20mg/100ml; é fatal.
· Hipotireoidismo congênito: T4 e TSH são importantes para a indução da glicoruniltransferase);
· Inibição enzimática e doença hepatocelular
· Drogas e hormônios (novobiocina e pregnanediol);
· Galactosemia (inicial): A galactosemia é uma doença metabólica rara, em que o paciente não consegue digerir a galactose, um tipo de açúcar que aparece no organismo como subproduto da digestão da lactose.
· Síndrome de Lucey-Driscol: Causa rara de Icterícia durante a gravidez por inibição hormonal da conjugação de bilirrubinas
· Síndrome da icterícia pelo leite humano: Existem algumas teorias de que no leite materno há derivados da progesterona que também inibe a glicoruniltransferase, ou excesso de ácidos graxos que também inibe a glicoruniltransferase, ou esses leites teriam mais beta-glicosidase que faz a reabsorção da bilirrubina a nível intestinal;
· Recém-nascido (RN) de diabética: Acontece pela policitemia; A definição mais utilizada de policitemia é a presença de hematócrito (Ht) venoso ≥ 65% ou hemoglobina ≥ 22mg/dl, na primeira semana de vida. A etiopatogenia da policitemia relaciona-se com a eritropoiese fetal aumentada e hipertransfusão feto-feto, fetoplacentária e materno-fetal
· Prematuridade: Por extrema imaturidade hepática 
· Síndrome de Down
2) Hiperbilirrubinemia Conjugada: Nos casos de hiperbilirrubinemia conjugada há icterícia e colúria. A hipocolia/acolia fecal pode estar presente ou não
A1) Defeitos na excreção da bilirrubina (defeitos intra-hepáticos)
· Síndrome de Dubin-Johnson: O DJS é transmitido de forma autossômica recessiva e é causado por mutações em homozigotia no gene ABCC2. O gene ABCC2 codifica um transportador da membrana apical, dependente de ATP, que controla o efluxo de bilirrubina-glucuronídeos e outros aniões orgânicos conjugados do hepatócito para a bílis. Os estudos histológicos revelam uma deposição de pigmento granular preto-acastanhado típica no citosol dos hepatócitos, maioritariamente na área centrolobular, sem outras anomalias histológicas. (bilirrubina sérica: 2-5mg/100ml);
· Síndrome de Rotor: a RT resulta de uma deficiência na capacidade de armazenamento hepático de bilirrubina conjugada e outros aniões biliares orgânicos. Na síndrome de Rotor, a principal diferença é a ausência deste pigmento marrom.
· Lesão Hepatocelular: Hepatite viral, doença alcoólica do fígado, hepatite crônica e doenças hepáticas induzidas por drogas
A2) Obstrução Biliar Extra-Hepática
As principais causas são cálculos biliares a nível do canal colédoco e tumores que comprimem as vias biliares extra hepáticas, como o carcinoma da cabeça do pâncreas. Provocam hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada, bilirrubinúria e fezes descoradas (acólicas). A bilirrubinemia sobe até 30 a 40 mg % e tende a estabilizar-se, provavelmente por ser compensada pela excreção renal (a bilirrubina conjugada é filtrada nos glomérulos)
3) Multifatorial (Defeito em mais de uma fase do metabolismo da bilirrubina)
· Doença hepatocelular (cirrose, hepatite): em geral, as funções de captação, conjugação e excreção estão prejudicas, sendo que a de excreção é a mais comprometida, o que faz com que predomine a hiperbilirrubinemia conjugada
· Sépsis
· icterícia neonatal: acredita-se que participem fatores como diminuição dos nÌveis de ligandina hepática, comprometimento da conjugação e da excreção da bilirrubina, aumento da circulação entero hepática da bilirrubina, além de quebra acelerada de eritrócitos. Os níveis de bilirrubina no sangue variam entre 6-8mg/100ml, com predomínio da fração não conjugada.
Icterícia Neonatal
A icterícia constitui-se em um dos problemas mais frequentes do período neonatal e corresponde à expressão clínica da hiperbilirrubinemia, que é definida como a concentração sérica de bilirrubina indireta (BI) maior que 1,3 a 1,5 mg/dL ou de bilirrubina direta (BD) superior a 1,5 mg/dL, desde que esta represente mais do que 10% do valor de bilirrubina total (BT). É visível na avaliação clínica quando o nível de BT sérica excede 5 mg/ dL. 
A icterícia decorrente do aumento da fração indireta de bilirrubina confere à pele uma tonalidade amarelo-brilhante ou mesmo alaranjada. Nas condições associadas à hiperbilirrubinemia direta, esta confere à pele uma cor amarelo-esverdeada. No entanto essas diferenças são percebidas somente com níveis muito elevados do pigmento. A grande complicação desta impregnação não acontece a nível cutâneo, mas sim encefálico. Em níveis muito elevados, a bilirrubina indireta pode cruzar a barreira hematoencefálica produzindo efeito tóxico sobre os neurônios, levando com isso ao desenvolvimento de um quadro de encefalopatia bilirrubínica ou kernicterus. Os RN a termo ictéricos que desenvolvem kernicterus evoluem inicialmente com os seguintes sintomas: hipotonia, debilidade de sucção, recusa alimentar e convulsões. Esse conjunto de sintomas progride em três a quatro dias para hipertonia, opistótono, hipertermia e choro com tonalidade aguda. Nessa fase, 70% dos pacientes podem evoluir para óbito devido à parada respiratória. Nos sobreviventes, ocorre uma melhora aparente até que, em período variável, aparecem as sequelas definitivas: paralisia cerebral espástica, movimentos atetoides, distúrbios de deglutição e fonação, surdez e deficiência mental leve a moderada.
No período neonatal, na maioria das vezes, a icterícia decorre de um aumento da fração indireta da bilirrubina e apresenta uma evolução benigna. Observamos icterícia em cerca de 60% dos recém-nascidos a termo e em 80% dos recém-nascidos prematuros, com progressão céfalo-caudal. Classicamente, a hiperbilirrubinemia “fisiológica” é definida em recém-nascidos de termo como um nível de BT sérica que aumenta após o nascimento, atinge seu pico médio por volta de 6 mg/dL entre o terceiro e quarto dia de vida e então declina em uma semana com um valor máximo que não ultrapassa 12,9 mg/dL. Já nos indivíduos que nascem pré-termo, a icterícia pode permanecer por até 30 dias, podendo chegar a valores de BT em torno 10 a 12 mg/ dl no quinto dia de vida, podendo subir até 15mg/dl. Logo, quando a icterícia surge antes de completadas 24 horas de nascimento, é prolongada (>8 dias no a termo e acima de 14 dias no pré-termo), tem associação com outros sinais clínicos ou doenças do RN como anemia, plaquetopenia, letargia, perda de peso etc., tem aumento de bilirrubina direta > 1,5mg/dl ou >10% da BT ou tem progressão diária da BT >5mg/dl ou >0,5mg/dl/h, já se acende um alerta para possíveis causas de origem não fisiológica que possam estar associadas.
A hiperbilirrubinemia à custa da fração direta, quando presente nas primeiras horas ou semanas de vida, indica uma desordem subjacente de extrema gravidade, como sepse neonatal, infecções congênitas (toxoplasmose, citomegalovírus, rubéola, sífilis, herpes, etc.), atresia biliar, fibrose cística, galactosemia, cistos do colédoco e deficiência de alfa-1-antitripsina.
1) Predisposição e Icterícia Fisiológica:
O metabolismo da bilirrubina em um RN está em transição do estágio fetal, durante o qual a placenta é a principal via de eliminação da bilirrubina lipossolúvel, para o estágio adulto, no qual a forma conjugada (direta) hidrossolúvel é excretada pelos hepatócitos no sistema biliar e depois no trato gastrointestinal. No período neonatal existem fatores bioquímicos que promovem uma maior elevação da bilirrubina indireta, explicando com isso a elevada incidência desta afecção neste período de vida:
-A velocidade de produção de bilirrubina (6-8 mg/kg/ 24 horas) no recém nascido é pelo menos duas vezes maior que na criança grande e no adulto. Há necessidade de uma rápida diminuição do hematócrito associadaa uma menor vida média de algumas hemácias com hemoglobina fetal
-Ao nascer, com a dramática adaptação cardiocirculatória neonatal, é exigido o fechamento do ducto venoso, permitindo uma perfusão uniforme de todos os lobos hepáticos pela circulação sinusoidal, a partir da veia porta. Isto nem sempre ocorre nos primeiros dias de vida, sendo que o sangue foge para circulação sistêmica. Também, o fígado que anteriormente recebia sangue mais bem oxigenado pela veia umbilical, vê-se privado dessa facilidade entrando o hepatócito em relativa hipóxia e hipoperfusão aguda, levando inclusive uma perda de volume total do fígado nos 3-4 meses seguintes
-Grande quantidade de tecido hematopoiético extramedular existe no fígado nas primeiras seis semanas de vida. Isto impede uma perfusão uniforme no espaço de Disse. Além disso, há provável diminuição da captação e conjugação hepáticas, por imaturidade dos sistemas enzimáticos. A enzima glicoruniltransferase pode ter sua ação e potência reduzidas por fatores como hipóxia, infecção, hipotireoidismo e hipotermia
-Os substratos da UDPGA são fundamentais para que surja o substrato, ácido glicurônico, necessário para conjugação de bilirrubina. É evidente que um amplo suprimento de glicose a partir das reservas hepáticas glicogênicas, glicemia ou gliconeogênese intra-hepática é necessário. Portanto, é muito comum que as síndromes hipoglicêmicas se associem a hiperbilirrubinemia neonatal (galactosemia, filho de mãe diabética, jejum prolongado, desnutrição intrauterina, sofrimento fetal agudo e prematuridade não controlada) 
-A flora bacteriana dos segmentos distais do intestino, é responsável pela hidrogenação da bilirrubina a urobilinogênio, urobilina e estercobilina. Os organismo responsáveis são anaeróbicos e aeróbios, incluindo vibrio, E. coli e clostridium. A aquisição da flora ocorre pela passagem da criança pelo canal de parto e pela alimentação. Enquanto o crescimento da flora não se estabelece há intensa atividade da enzima betaglicuronidases, que leva a hidrolise da bilirrubina conjugada, sendo essa desconjugada e reabsorvida. Da mesma maneira, o atraso na eliminação de mecônio ou eliminações infrequentes sugere icterícia por baixo aporte ou obstrução intestinal com aumento da circulação êntero-hepática.
Logo, como já citado, o valor de bilirrubina na icterícia fisiológica atinge um pico de 5-6 mg/dl por volta do segundo ao quarto dia, podendo alcançar 12 mg/dl, caindo a seguir para nível inferior a 2 mg/dl entre o quinto e sétimo dia de vida. Como nos prematuros a captação e a conjugação são mais lentas, eles tornam-se mais ictéricos (pico de bilirrubina indireta entre o quarto e o sétimo dia de vida, podendo alcançar valores de 15 mg/dl) e permanecem mais tempo ictéricos (até o meio da segunda semana de vida). No entanto, observamos alguns RN a termo (6-7%) com teores acima de 12,9 mg/dl e alguns neonatos apresentando cifras superiores a 15 mg/dl (2 a 3%). 
Além disso, é ainda válido pontuar que o período neonatal é particularmente vulnerável à lesão neurotóxica mediada pela BI em decorrência de fatores como:
· Hipoproteinemia, levando a uma menor concentração de albumina e, portanto, maior teor de bilirrubina livre. Devemos lembrar que a bilirrubina indireta se encontra na sua maior parte ligada à albumina, e que, sob condições normais, somente a fração livre atravessa a barreira hematoencefálica;
· Deslocamento, por uso de determinadas drogas, da bilirrubina de seus sítios de ligação na albumina. Poderíamos citar drogas como as sulfas e a ceftriaxona (cefalosporina de terceira geração); 
· Deslocamento da bilirrubina de seus sítios de ligação na albumina, na presença de determinadas condições como acidose, aumento dos ácidos graxos livres no soro (secundário a hipoglicemia e hipotermia);
· Aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica por imaturidade (prematuros), asfixia e infecção
O diagnóstico da icterícia fisiológica do recém nascido a termo ou prematuros só pode ser estabelecido com a exclusão das causas conhecidas de icterícia, com base na história, achados clínicos e nos dados laboratoriais.
2) Icterícia Patológica (Não-Fisiológica) 
Em neonatos com idade gestacional igual ou acima de 35 semanas de vida, devemos considerar causas patológicas para a icterícia na presença das características abaixo, e com isso, solicitar exames complementares:
· Icterícia que surge nas primeiras 24 horas de vida;
· Icterícia além da parte média abdominal; 
· Icterícia associada a sinais clínicos de anemia, sepse, dificuldade respiratória, hepatoesplenomegalia ou qualquer outro sinal de doença sistêmica;
· Níveis de bilirrubina que ascendem rapidamente nas curvas de percentil da zona de baixo risco, para as zonas de risco intermediário e alto risco;
· Níveis de bilirrubina que ascendem em uma velocidade superior a 0,5 mg/kg/h;
· Níveis de bilirrubina que não diminuem com a fototerapia;
· Níveis elevados de bilirrubina direta;
· Icterícia que persiste além de três semanas de vida.
A IG entre 35 e 36 semanas, independentemente do peso ao nascer, é considerada um dos fatores de risco mais importantes para hiperbilirrubinemia significativa em razão da capacidade diminuída da conjugação hepática da bilirrubina e da dificuldade na sucção e deglutição para manter oferta adequada de leite materno. O baixo aporte é fator associado importante nesses RN, normalmente com poder de sucção ainda diminuído, por favorecer o aumento da circulação êntero-hepática da bilirrubina. Esses pacientes, sobretudo nos casos de alta precoce da maternidade, têm contribuído para reinternações em leitos de hospitais pediátricos, elevando os custos no âmbito da saúde pública. A perda exagerada de peso nos primeiros dias de vida, em RN sob aleitamento exclusivo, sem evidências de hemólise ou outra causa de icterícia, pode sugerir esse diagnóstico. Sódio sérico ≥ 150 mEq/L reforça a hipótese
Hiperbilirrubinemia Direta
O mecanismo básico é a excreção deficiente da bilirrubina direta, seja de origem intra ou extra-hepática. As alterações intra-hepáticas ocorrem nos níveis hepatocelular e canalicular. No primeiro caso, existem condições nas quais o defeito excretório é congênito e seletivo (síndromes de Dubin-Johnson e de Rotor), ou o defeito é generalizado e adquirido (colestase intra-hepática). As condições extra-hepáticas caracterizam-se por um obstáculo ao fluxo de bile, sejam intrínsecas ou extrínsecas à árvore biliar. 
Qualquer que seja a causa, a icterícia por aumento da fração conjugada pode alcançar níveis bastante elevados, muitas vezes de evolução progressiva. A característica principal é o predomínio da bilirrubina direta. A indireta também se encontra elevada, mas sempre em níveis inferiores à conjugada. Alguns mecanismos estão envolvidos no aparecimento da bilirrubina direta no plasma, tais como a regurgitação do pigmento para os sinusóides, a alteração da permeabilidade canalicular e a ruptura de canalículos por necrose. Independentemente dos mecanismos e das causas, a hiperbilirrubinemia conjugada tem como denominador comum a colúria (bilirrubina direta é hidrossolúvel) e a impregnação evidente dos tecidos, tornando fácil o reconhecimento da síndrome. 
A elevação do nível de BD resulta de distúrbios hepáticos ou doenças sistêmicas potencialmente graves. A icterícia causada pela BD elevada confere à pele um tom esverdeado ou amarelo-acastanhado opaco. As causas a serem consideradas envolvem obstrução, sepse, doença do trato biliar, toxinas, inflamação e doenças metabólicas ou genéticas. Entre os critérios que indicam hiperbilirrubinemia grave, está o aumento da bilirrubina conjugada > 1 mg/ dL, se BT < 5 mg/ dL, ou quando bilirrubina conjugada > 20% da bilirrubina total se BT > 5 mg/dL.
As principais manifestações clínicas da icterícia colestática são: a coloração amarelada de pele e mucosas, hepatomegalia, acolia fecal e colúria. A hipoprotrombinemia pode levar a sangramentos. Se a colestase for prolongada, há desenvolvimento de prurido, xantomas associados a hipercolesterolemiae deficiência de vitaminas lipossolúveis, especialmente a vitamina E.
 Causas Intra-Hepáticas (Hepatite Neonatal)
· Infecciosas: sepse neonatal; TORCHS.
· Doenças metabólicas: fibrose cística, galactosemia, deficiência de alfa-1-antitripsina, tirosinemia.
· Síndrome de Aagenaes: colestase com linfedema de extremidades por provável hipoplasia dos vasos linfáticos de fígado e extremidades
· Síndrome de Zellweger (cérebro-hepatorenal): fácies anormal, hipotonia, hepatomegalia, cistos renais, calcificações patelares, e anormalidades oculares por ausência de peroxissomos.
· Hemocromatose neonatal: doença genética que determina deposição de ferro em fígado, coração e órgão endócrinos, sem aumento dos níveis séricos ou no sistema reticulo endotelial. Cursa com hiperbilirrubinemia, hipoprotrombinemia, hipoglicemia e hipoalbulminemia.
· Doenças do transporte e conjugação de ácidos biliares: doença de Byler.
· Doenças da embriogênese:
Síndrome de Alagile: rarefação dos ductos biliares, fácies típica (fronte ampla, hipertelorismo ocular, nariz reto e longo e hipoplasia de mandíbula), anomalias oculares (embriotoxon posterior), anormalidades cardiovasculares (estenose pulmonar, tetralogia de Fallot), defeitos vertebrais (vértebras em borboleta) e nefropatia tubulointersticial.
Doença de Caroli: cistos dos ductos biliares intra-hepáticos.
Causas Extra-Hepáticas
· Atresia de Vias Biliares.
· Cisto de Colédoco.
3) Icterícia associada ao leite materno: 
Existem duas formas de icterícia associada ao leite materno: uma forma precoce (também conhecida como icterícia do aleitamento materno) e uma forma tardia (ou icterícia do leite materno).
a) Forma Precoce (Icterícia do Aleitamento Materno): Sabe-se que os RN amamentados exclusivamente no seio materno são fisiologicamente mais ictéricos do que os alimentados com fórmulas nos primeiros dias de vida. Isso se deve a um aumento na circulação entero-hepática, por uma ingesta de leite insuficiente relacionada às dificuldades do início da amamentação e, consequentemente, pela menor quantidade de eliminação do mecônio. Esta forma de icterícia não patológica surge entre o 2º e o 3º dia de vida e está associada a sinais de dificuldades alimentares, como pega/posicionamento incorretos, perda de peso acentuada nos primeiros dias de vida. Geralmente observada em RNs que perderam mais de 7% do peso de nascimento. No final da primeira semana, RN alimentados exclusivamente ao seio materno podem apresentar nível elevado de bilirrubina
b) Forma Tardia (Icterícia do Leite Materno): Tem um início mais tardio, e afeta 2-4% dos RN a termo. Ao redor do 4º dia, ao invés de haver a queda esperada nos níveis de bilirrubina como manda a história natural da icterícia fisiológica, sua concentração continua a subir até o 14º dia de vida, podendo alcançar cifras de 20-30 mg/dl. Se o aleitamento é continuado, estes níveis estabilizam e caem lentamente, atingindo níveis normais em 4 a 12 semanas. Se o aleitamento for suspenso, os níveis caem rapidamente em 48 horas. Estes bebês apresentam-se saudáveis, com bom ganho ponderal, não apresentam qualquer alteração de função hepática ou de hemólise. Quanto ao seu mecanismo patogênico, não se conhece muito, mas parece existir fatores no leite materno que interferem com o metabolismo da bilirrubina. Além disso, quando comparados com bebês alimentados com fórmula infantil, verificamos que os amamentados ingerem betaglicuronidases presente no leite (enzima que converte a BD em BI a nível intestinal, facilitando a sua reabsorção), têm menor colonização bacteriana intestinal (o que diminui a conversão da BD em estercobilina) e excretam menos fezes. Esse tipo de icterícia já foi relacionado à encefalopatia bilirrubínica, embora isso ocorra raramente. Quando houver dúvida do diagnóstico ou o nível de bilirrubina for muito elevado, pode-se realizar uma prova terapêutica: suspende-se o aleitamento por 24 horas, deixando o RN com complemento. A bilirrubinemia cai rapidamente, podendo ocorrer discreto aumento à reintrodução do aleitamento, porém não atingindo os valores anteriormente encontrados.
4) Diagnóstico (avaliação clínica e laboratorial)
A época de surgimento da icterícia vai depender do distúrbio patológico que a originou. Mas também devemos lembrar que o aumento do nível de bilirrubina pode ser um evento fisiológico ou decorrente de amamentação. Existe uma regra (não muito precisa, mas bastante difundida na prática clínica pediátrica) que relaciona os níveis de bilirrubina com a topografia da icterícia no RN (zonas de Kramer). Sabemos que a progressão da icterícia se faz de maneira “craniocaudal”, com nível de 5 mg/dl determinando icterícia notada apenas na face. Valor de 15 mg/dl está associado à tonalidade característica alcançando a parte média do abdome, enquanto um teor de 20 mg/dl está associado com coloração amarelada das mãos e pés e, obviamente, de todo o corpo.
Entretanto, esta regra é apenas uma estimativa grosseira, e devemos saber que o exame físico não é um método preciso e confiável para determinação do nível sérico de bilirrubina. Portanto, mesmo os bebês a termo, assintomáticos e de baixo risco deverão colher sangue para determinação sérica dos níveis de bilirrubina. A avaliação clínica de um RN ictérico de fato por examinador experiente é útil, porém apenas a estimativa clínica não é suficiente para avaliar os RN com BI > 12 mg/dL. Nesses neonatos, recomenda-se a dosagem rotineira da bilirrubina sérica ou transcutânea. O ideal é dosar as bilirrubinas em todos os bebês ictéricos. A amostra de sangue coletado deve permanecer em frasco ou capilar envolto em papel alumínio para evitar o contato com a luz e a degradação da bilirrubina.
 A avaliação da bilirrubina transcutânea é realizada, de preferência, no esterno. Os aparelhos atualmente utilizados apresentam coeficiente elevado de correlação (0,91 a 0,93) com a BT sérica até valores de 13 a 15 mg/dL em RN a termo e pré-termo, independentemente da coloração da pele. Entretanto, valores ≥ 13 mg/dL devem ser confirmados pela mensuração sérica de BT.
Os casos de icterícia neonatal que sugerem origem não fisiológica deverão ser avaliados através de exames laboratoriais complementares. As principais indicações para coleta de testes bioquímicos são:
· Icterícia de início nas primeiras 24 horas de vida; 
· Icterícia em RN aparentemente doente; 
· Sinais de hemólise: palidez e hepatoesplenomegalia. Os exames revelarão anemia, reticulocitose e aumento progressivo da bilirrubina (> 0,5 mg/dl/h);
· Icterícia evidente até a metade do abdome;
· Incompatibilidade Rh ou ABO;
· Irmão que tenha necessitado de fototerapia;
· Céfalo-hematoma ou sangramento significativo
Os exames a serem solicitados são:
· Bilirrubina total e frações
· Hemoglobina, hematócrito, reticulócitos
· Tipagem sanguínea da mãe e do RN – sistema ABO e Rh (antígeno D);
· Teste de eluato- IgG anti A ou anti B (se RN for do tipo sanguíneo A ou B)
· Coombs direto no sangue do cordão ou do RN;
· Coombs indireto se mãe Rh negativo;
· Teste de função hepática – TGO, TGP;
· Sorologias para STORCH;
· Avaliação para sepse;
· Dosagem sanguínea quantitativa de glicose-6-fosfato desidrogenase;
· Dosagem sanguínea de hormônio tireoidiano e TSH (teste do pezinho).
Investigação Inicial da Hiperbilirrubinemia Direta: Entre os exames complementares que auxiliam na diferenciação da patologia de base, podemos citar:
· Hemograma completo, contagem de plaquetas
· Bilirrubina total e direta, ALT, AST, fosfatase alcalina, glicose
· Tempo de protrombina, albumina 
· α-1 antitripsina
· Substâncias redutoras da urina 
· Ecografia abdominal
Observação: Classificação da hiperbilirrubinemia de acordo com os níveis de bilirrubina
· Significante: BT sérica >15–17mg/dL (1 a 8% dos nascidos vivos)
· Grave: BT >25mg/dL (1 caso em 500 a 5.000 nascidos vivos).
· Extrema: BT >30mg/dL (1 caso em 15.000 nascidos vivos).
Controle Laboratorial
· Nos casos de icterícia precoce e hemólise acentuada: dosagem de bilirrubinas e hematócrito de 6 em 6 horas
· Nos casos de icteríciatardia, controlar de 12/12 horas ou de 24/24h conforme a gravidade do caso
5) Diagnóstico Diferencial 
Podemos compreender a icterícia neonatal sob dois pontos de vista distintos: icterícia de significado fisiológico e icterícia de significado não fisiológico (patológica). A hiperbilirrubinemia direta terá sempre conotação patológica. Além disso, o período de aparecimento da icterícia também tem importância, pois se correlaciona com os possíveis fatores etiológicos, como veremos abaixo:
Ao nascimento ou nas primeiras 24h de vida (sempre patológica): eritroblastose fetal, hemorragia oculta, sepse, doença de inclusão citomegálica, rubéola, toxoplasmose congênita, secundária a hematomas e equimoses extensas.
No segundo a terceiro dia: fisiológica, síndrome de Crigler-Najjar, do aleitamento materno.
Do terceiro dia a primeira semana: sepse, doença de inclusão citomegálica, sífilis, toxoplasmose e infecção do trato urinário.
Após a primeira semana: leite materno, sepse, atresia congênita dos ductos biliares, hepatite, galactosemia, hipotireoidismo, esferocitose hereditária e deficiências enzimáticas levando à hemólise (G6PD); fibrose cística.
Persistência após um mês: icterícia fisiológica associada a hipotireoidismo ou estenose pilórica, síndrome da bile espessa (geralmente sucede a doença hemolítica perinatal), galactosemia, atresia congênita dos ductos biliares, infecções congênitas, uso de parenteral, síndrome de Crigler-Najjar.
6) Encefalopatia Bilirrubínica (Kernicterus)
Definimos encefalopatia bilirrubínica (kernicterus) como uma síndrome neurológica causada pelo depósito de bilirrubina indireta nas células do sistema nervoso central. Esse nome é dado para forma grave de lesão cerebral e se refere a coloração amarela dos núcleos da base. A bilirrubina livre ou não conjugada é tóxica às sinapses e lesa os neurônios e as organelas celulares. A necrose neuronal precoce é seguida por perda celular nas áreas afetadas. A bilirrubina causa lesão neuronal em áreas específicas do cérebro com a mais alta utilização de oxigênio, principalmente o globo pálido, certos núcleos talâmicos, núcleos subtalâmicos, substância negra, hipocampo, hipotálamo, núcleos do VIII par craniano. As lesões são mais frequentes no globo pálido (especialmente na borda posteromedial) e núcleos subtalâmicos. 
Quando o nível sérico de bilirrubina se eleva de maneira significativa (hemólise maciça, eritroblastose), sua capacidade de ligação à albumina e a outras proteínas plasmáticas fica excedida, resultando em uma maior fração livre lipossolúvel. Esta tem a capacidade de se difundir e impregnar as células nervosas do encéfalo. Esse nível sérico preciso acima do qual a bilirrubina indireta será toxica para cada lactente é imprevisível, toda via, em uma grande quantidade de neonatos a kernicterus só ocorreu em níveis acima de 20 mg/dL, sendo que outras literaturas apontam acima de 25 mg/dL. Ainda, é válido pontuar que o tempo pela qual a bilirrubinemia age sobre o cérebro é um fator importante, quanto mais longo for o tempo, mais danos pode causar. A duração da exposição para a produção de efeitos tóxicos também não é conhecida, porém temos conhecimento que, quanto mais imaturo um RN, maior é a sua suscetibilidade a neurotoxicidade da bilirrubina. quanto mais imaturo um RN, maior é a sua suscetibilidade a neurotoxicidade da bilirrubina
Quadro Clínico 
Existem duas formas, uma aguda e uma crônica. A fase aguda, caracterizada pelas fases descritas abaixo, surge em torno do segundo ao quinto dia nos RN a termo e pode aparecer até o sétimo dia em pré-termos
· Fase 1: hipotonia, letargia, má sucção, choro agudo durante algumas horas;
· Fase 2: em que se instala hipertonia da musculatura extensora (opistótono), convulsões e febre;
· Fase 3: de aparente melhora, em que a hipertonia diminui ou cede e que se instala após a primeira semana.
Cerca de 75% dos neonatos que chegam a apresentar estes sinais neurológicos vêm a falecer (geralmente durante a segunda fase, de hipertonia), e dos sobreviventes, 80% apresentam sequelas, como coreoatetose, surdez, espasmo muscular involuntário (distúrbios extrapiramidais) e retardo mental. Essas manifestações crônicas surgem tardiamente, aos 2-3 meses, sendo chamada de quarta fase. Devemos lembrar que os sintomas iniciais da síndrome podem ser confundidos com outras condições sistêmicas que afetam o neonato, como hipoglicemia, hemorragia intraventricular, sepse e asfixia.
A forma crônica é caracterizada por:
· Primeiro ano: hipotonia, hiper-reflexia profunda, persistência do reflexo tônico-cervical assimétrico e atraso motor
· Após o primeiro ano: síndrome extrapiramidal (tremores, coreoatetose, balismo), surdez sensório-neural.
Diagnóstico: Além da anamnese e do exame clínico idêntico a icterícia patológica, também pode-se confirmar o diagnóstico através da ressonância nuclear magnética do encefálo ou ultra sonografia. Na maioria dos casos, é possível observar hiperplasia bilateral e simétrico no hipocampo, tálamo e subtálamo e no globo pálido
7)Tratamento de Hiperbilirrubinemia
Independente da etiologia da icterícia, o nível de bilirrubina deve ser reduzido no intuito de prevenir a neurotoxicidade deste pigmento. Obviamente, as causas identificáveis de hiperbilirrubinemia, como, por exemplo, um quadro de sepse, devem ser corrigidas. Por isso, o diagnóstico correto é de fundamental importância para interromper o acumulo de bilirrubina e facilitar sua eliminação. Temos, atualmente, três métodos de tratamento: (a) Remoção mecânica da bilirrubina indireta (exsanguinotransfusão) (b) Uso de vias metabólicas alternativas que, normalmente, são pouco utilizadas para excreção normal de bilirrubina indireta (fototerapia)
Observação: Não há consenso quanto aos níveis séricos de BT para indicação de fototerapia e exsanguineotransfusão em RN a termo e pré-termo. Com base em evidências limitadas, leva-se em conta a avaliação periódica da BT, as idades gestacional e pós-natal, além dos fatores agravantes da lesão bilirrubínica neuronal para indicar fototerapia e exsanguineotransfusão
a) Fototerapia: A fototerapia permanece como forma terapêutica mais utilizada, pois, o tratamento é seguro para o RN, e reduz a necessidade da extra-sanguíneo transfusão, sendo que consiste na aplicação de luz de alta intensidade e com espectro visível na cor azul. Ela tem como função converter a bilirrubina tóxica (4Z, 15Z bilirrubina), através da fotoisomerização, em um isômero facilmente excretado pela bile e pela urina. A isomerização pode ser reversível, ou configuracional, quando o isômero formado é o 4Z,15E, mas pode ser irreversível, através da formação de novas ligações na estrutura original do anel, dando origem à lumirrubina, que é facilmente excretada na bile e na urina. O seu efeito encontra-se em íntima relação com:
· Comprimento de onda da luz- O comprimento de onda ideal para a absorção da bilirrubina-albumina compreende a faixa azul de 425 a 475nm.
· Irradiância espectral- A intensidade da luz é verificada por meio da irradiância espectral (mW/cm2 /nm). Considera-se a irradiância de 8–10mW/cm2 /nm como convencional e a de 30mW/cm2 /nm, disponível na maior superfície corporal possível, como fototerapia de alta intensidade. A irradiância é inversamente proporcional à distância entre as lâmpadas e o RN (quanto menor a distância entre a luz e o RN, maior é a irradiância e a eficácia da fototerapia).
· Superfície corpórea exposta à luz-Quanto maior a superfície corpórea exposta à luz, maior é a eficácia da fototerapia. Portanto, RN que recebem a luz na parte anterior e posterior do tronco, membros e permanecem sem fraldas recebem maior irradiância espectral. Dessa forma, a fototerapia é mais eficaz quando a irradiância é adequada.
O manejo terapêutico é ditado por quatro fatores:
· Dosagem de bilirrubina total
· Idade gestacional e peso de nascimento
· Idade pós-natal
· Presença de fatores de risco para lesão bilirrubínica neuronal 
Diferentes tabelas e gráficos são utilizados para a caracterização dos valores da bilirrubinaacima dos quais está indicada fototerapia ou exsanguineotransfusão. Como a fototerapia requer de 6 a 12 horas para reduzir de forma eficaz a bilirrubina, ela é indicada em níveis inferiores aos indicados para a exsanguineotransfusão. Vemos nas tabelas a seguir os valores indicados pelo Ministério da Saúde para os recém nascidos > 35 semanas ou <35 semanas de idade gestacional
Os seguintes cuidados devem ser seguidos durante o uso de fototerapia:
• Verificar a temperatura corporal a cada três horas para detectar hipotermia ou hipertermia, e o peso diariamente.
 • Aumentar a oferta hídrica, pois a fototerapia com lâmpada fluorescente ou halógena pode provocar elevação da temperatura, com consequente aumento do consumo de oxigênio, da frequência respiratória e do fluxo sanguíneo na pele, culminando em maior perda insensível de água.
 • Proteger os olhos com cobertura radiopaca por meio de camadas de veludo negro ou papel carbono negro envolto em gaze. 
• Não utilizar ou suspender a fototerapia se os níveis de BD estiverem elevados ou se houver colestase, para evitar o aparecimento da síndrome do bebê bronzeado, que se caracteriza pelo depósito de derivados de cobreporfirina no plasma, urina e pele. Se as BD estiverem elevadas essa sídrome pode ocorrer pela ação da fototerapia sobre as porfirinas, que costumam estar elevadas em situações de icterícia colestática. Essa síndrome é benigna, de forma que a presença de hiperbilirrubinemia direta não é uma contraindicação absoluta para a fototerapia
 • Cobrir a solução parenteral e o equipo com papel alumínio ou usar extensores impermeáveis à luz, pois a exposição de soluções de aminoácidos ou multivitamínicas ao comprimento de luz azul reduz a quantidade de triptofano, metionina e histidina. Adicionalmente, a solução de lipídeos é altamente susceptível à oxidação quando exposta à luz, originando hidroperóxidos de triglicérides citotóxicos. 
• A prática da descontinuidade da fototerapia durante a alimentação, inclusive com a retirada da cobertura dos olhos, desde que a bilirrubinemia não esteja muito elevada.
• Uma vez em fototerapia, reavaliar os níveis séricos de bilirrubina total a cada 4 a 8 horas. Diferentes critérios são utilizados para suspensão da fototerapia: bilirrubina total <8-10 mg/dl, bilirrubina total em níveis inferiores ao da entrada e/ ou 2 mg/dl abaixo do nível de indicação atual. A bilirrubina sérica deve ser reavaliada em 12 a 24 horas após a suspensão para a detecção de rebote
b) Exsanguineotransfusão: A exsanguineotransfusão é utilizada com o intuito de diminuir a intensidade da reação imunológica na doença hemolítica (pois remove os anticorpos ligados ou não às hemácias), de remover a bilirrubina indireta e de corrigir a anemia. Este método terapêutico é o mais eficaz para reduzir o nível de bilirrubina nos casos de doença hemolítica perinatal e em situações onde encontremos hiper-hemólise. Estima-se que 80% dos anticorpos e 50% da bilirrubina plasmática sejam removidos durante o procedimento. Atualmente essa é indicada quase exclusivamente na doença hemolítica grave por incompatibilidade Rh.
A bilirrubina total deve ser determinada a cada 4 a 6 horas e a EST, indicada se houver elevação igual ou superior a 0,5 a 1 mg/dL/hora nas primeiras 36 horas de vida, ou ainda, conforme os níveis de BT, peso ao nascer e presença de fatores agravantes da lesão bilirrubínica neuronal, como indicado nas tabelas anteriores. A EST deve ser realizada imediatamente se houver sinais de encefalopatia bilirrubínica ou se a BT estiver 5 mg/dL acima dos níveis referidos. Na hemólise por incompatibilidade Rh, a exsanguineotransfusão pode ser indicada logo após o nascimento, quando BI for superior a 4mg/dL e/ou hemoglobina inferior a 12g/dL no sangue de cordão. Em casos de hidropsia fetal, a exsanguineotransfusão deve ser iniciada somente após a estabilização das condições ventilatórias, hemodinâmicas, do equilíbrio ácido-básico e da correção da anemia
Se houver indicação, enquanto ocorre, é feito o preparo, devendo-se colocar o RN em fototerapia de alta intensidade, repetindo a bilirrubina total a cada duas a três horas, para reavaliar a indicação de EST. A escolha do tipo de sangue para a exsanguineotransfusão depende da etiologia da icterícia. Se a causa for doença hemolítica por incompatibilidade Rh, utiliza-se o tipo sanguíneo do RN, Rh (antígeno D e variante Du) negativo ou tipo O Rh negativo. No caso de hemólise por incompatibilidade ABO, as hemácias transfundidas podem ser as do tipo sanguíneo da mãe (O) e o plasma Rh compatível com o do RN ou hemácias tipo O com plasma AB Rh compatível. Quando a etiologia não for a hemólise por anticorpos, pode ser utilizado o tipo sanguíneo do RN. Qualquer que seja o tipo de sangue escolhido é obrigatória a realização da prova cruzada entre o sangue do doador e o soro da mãe, antes do início da exsanguineotransfusão.
A realização desse procedimento acompanha-se de elevada morbidade, que inclui complicações metabólicas (principalmente hipocalemia), hemodinâmica, infeciosas, vasculares, hematológicas, além das reações pós-transfusionais e enxerto-hospedeiro. Portanto, esse tipo de procedimento deve ser indicado com precisão e praticado exclusivamente por equipe habilitada em cuidados intensivos neonatais. Ao final do procedimento, o RN deve ser mantido em fototerapia com infusão contínua de glicose (4–6mg/kg/min), gluconato de cálcio 10% (2mL/kg/dia) e sulfato de magnésio 10% (1mL/kg/dia). Devem ser monitorizados: glicemia, eletrólitos (Na, K, Ca e Mg), equilíbrio ácido-básico, bilirrubinas, hemoglobina e leucograma com plaquetas.
c) Imunoglobulina Humana (Gamaglobulina): é um tratamento complementar para a hiperbilirrubinemia causada por doença hemolítica imune. Atua ligando-se aos receptores Fc do sistema reticulo-endotelial para impedir o reconhecimento dos anticorpos ligados as hemácias fetais, reduzindo com isso a hemólise. Está indicado quando ocorre aumento da bilirrubina total apesar do uso de fototerapia intensiva ou quando a bilirrubina total se aproxima de 2 a 3 mg/dL do nível de indicação de exsanguineotransfusão. 
Tratamento hiperbilirrubinemia direta
Independente da causa da colestase, estes pacientes evoluem com complicações comuns provocadas pela ausência de fluxo biliar no intestino, como por exemplo o prejuízo na absorção de triglicerídeos de cadeia longa e vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K). Portanto, algumas medidas terapêuticas estão indicadas: 
· Dieta complementada com triglicerídeos de cadeia média, cuja absorção não depende de ácidos biliares;
· Reposição de vitaminas lipossolúveis;
· Ácido ursodesoxicólico (Ursacol®) na dose de 15 mg/kg/ dia, que melhora o fluxo biliar, diminui a recirculação êntero-hepática dos ácidos biliares e reduz os níveis de colesterol circulantes; assim, tenta-se reduzir principalmente os sintomas de prurido e xantomas, que representam o acúmulo de ácidos biliares e colesterol nos tecidos;
· Nos pacientes com hipertensão porta e ascite, deverá ser feita a restrição de ingesta de sódio (0,5 g/dia ou 1-2 mEq/kg/dia) e uso de diurético, preferencialmente a espironolactona (3-5 mg/kg/dia).