Distúrbios metabólicos do fígado - Doença hepática gordurosa não-alcoólica (esteatose hepática), Hemocromatose e Doença de Wilson

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Distúrbios metabólicos do fígado
● tríade portal: veia porta e a artéria hepática (entram no fígado pelo hilo/
porta do fígado) + ductos biliares
● faces do fígado:
○ diafragmática: separada do diafragma pelos
recessos subfrênicos → separado em
direito e esquerdo pelo ligamento falciforme
○ coberta com peritônio visceral exceto na
área nua do fígado
○ visceral: coberta com peritônio exceto no leito da vesícula biliar e da
porta do fígado, onde os vasos e ductos entram e saem do fígado
Distúrbios de acúmulo
Doença hepática gordurosa não-alcoólica (esteatose hepática; NAFLD; NASH)
● doença hepática crônica mais comum
● forte associação com obesidade e RI → DM, hipertrigliceridemia, HAS, doenças
cardiovasculares, fadiga, alterações do humor, apneia obstrutiva, disfunção da
tireoide, dor crônica
● fatores étnicos: 25% afroamericanos, 50% hispânico, 33% brancos
● espectro patológico: esteatose hepática → esteato-hepatite (EH) → cirrose → CA
○ esteatose (25% da pop.) → EH (6% da pop.) → fibrose avançada (1,5 - 2% da pop.)
○ cirrose → incidência anual de 1% de CA (0,015%)
○ 6- 8% da população exibem alterações de enzima hepáticas sem outra explicação
● fator de risco independente para SM (2 - 3x), HAS e DM
● disfunção endotelial + espessamento intimal + placas nas carótidas e coronárias
● patogênese
○ síntese lipídica (ingestão/ lipogênese de novo) + uso (metabolismo/ exportação) = acúmulo de TG nos
hepatócitos
○ outros fatores:
○ obesidade → alteração na flora → captação/ permeabilidade da barreira intestinal → exposição a
produtos intestinais → mediadores inflamatórios – ação da insulina → Gli
○ depósitos adiposos → adipocinas → ação da insulina → Gli
○ pâncreas: produção de insulina –: absorção, síntese e acúmulo de gorduras
○ toxicidade de intermediários do metabolismo lipídico (AG, DAG, O) → lipotoxicidade → citocinas →
morte de hepatócitos → reparação
● apresentação clínica: assintomático, achados (alterações de transaminases, dor abdominal, cirurgia) ou
estado avançado
● diagnóstico: aumento de gordura no fígado, exclusão de consumo de álcool em doses tóxicas e de outras
causa de acúmulo de gordura (tóxico-medicamentosas - tetraciclina, estrógenos, corticoides, amiodarona),
exclusão de outras causas de lesão hepática (vírus, autoimunidade, sobrecarga de ferro ou cobre, deficiência
de AT)α1 −
● estadiamento: função hepática (B, Alb, TPAE) + hipertensão portal (Plt, eritema palmar, agiomas,
esplenomegalia, encefalopatia, ascite) + Bx hepática
● biópsia: determinação do grau e estágio do dano hepático
● morfologia
○ esteatose: gotículas de gorduras nos hepatócitos
○ esteato-hepatite: gordura + inflamação
○ avaliar se há: balonização (hepatócitos edemaciados → plasma perde
aspecto homogêneo → marcador morfológico da esteopatite),
infiltração neutrofílica e corpúsculo de Maliory-Denk
(agregados de proteínas estruturais secundários)
○ fibrose: estadiamento da fibrose é dizer quantos % tem de
fibrose no fígado
○ hipoalbuminemia
○ deficiência de fatores de coagulação
○ hipertensão portal → varizes → aumenta índice de
sangramento
● tratamento
○ específico da doença hepática: dietas e exercícios
○ sem drogas aprovadas pela FDA
○ co-morbidades associadas: RI/DM, obesidade, dislipidemia
○ metformina → algum resultado em adultos; em crianças não
○ tiazolidinedionas: não melhoram fibrose, risco
cardiovascular
○ vitamina E: melhora histológica, risco CV
○ estatinas
○ cirurgia bariatrica
Hemocromatose
● desordem genética
● autossomia recessiva de apresentação na vida adulta
● 80% dos casos: gene HFE (6p) → substituição de uma proteína por
outra
○ C282Y → 1/10 cética/ nórdica
○ 0,3 a 0,5% (1:200) → homozigotos
○ 1:8 –: heterozigotos no norte da Europa
● penetrância variável: 30% dos homozigotos → acúmulo de ferro
● acúmulo excessivo de ferro (pâncreas, fígado e coração)
● hepcidina: proteína produzida no fígado → reduz o fluxo de ferro para
o plasma (bloqueia a absorção do ferro nos enterócitos)
○ ausência de hepcidina → elevada absorção de ferro nos enterócitos
○ regulada por vários fatores
● ferro total normal: 2 - 6g
○ 0,5 g no fígado (resto: 98% hepatócitos)
○ defeitos na hepcidina → acumulação de 0,5 a 1g de ferro por ano → pode chegar à 50 g e ⅓ vai se depositar no
fígado
● manifestações clínicas:
○ predomínio masculino: 5-7: 1, com início mais precoce
○ sintomas quando 50-60 anos
○ progressão imprevisível → fatores associados (alcoolismo e depleção de Ferro)
○ tríade: hepatomegalia → cirrose + pigmentação cutânea + distúrbios no metabolismo da glicose → DM
○ disfunções cardíacas → ICC
○ artrite → deposição de pirofosfato de cálcio
○ hipogonadismo → diminuição de testosterona, na libido,
impotência
● morte: cirrose + HCC (carcinoma hepatocelular, risco 200x maior)
+ cardiopatia
● morfologia: deposição de hemossiderina (hepatócitos periportais,
c. de Kupfer, epitélio biliar) + ferro → toxina direta (inflamação
ausente + progressão para cirrose)
● pâncreas: fibrose intersticial + atrofia parenquimatosa
● coração: acúmulo de ferro nas fibras do miocárdio + fibrose
intersticial
● pele: acúmulo em macrófagos e fibroblastos + produção aumentada de
melanina
● sinóvia: sinovite aguda + pirofosfato de cálcio → poliartrite
● testículos: atróficos
● diagnóstico: transferrina, ferritina, exclusão de causas secundárias
(hemólise ou uso de ferro oral)
● tratamento:
○ flebotomia/ sangria: 1 mL de sangue/ 0,5 mg de Fe; 500 mL/ sessão →
250 mg
○ quelantes: deferroxamina → 20 mg/ dia
Doença de Wilson
● desordem genética
● autossômica recessiva → mutações no gene ATP7B no 13q
● incidência: 1:30.000
● enzima de transporte iônico: Golgi → hepatócitos
● acúmulo de cobre (fígado, encéfalo e olho)
● patogênese: acúmulo de cobre nos hepatócitos
● injúria tóxica → formação de radicais livres → ligação a radicais sulfidril de proteínas
celulares → deslocando outros metais de metaloenzimas hepáticas
● hemólise → excreção urinária aumentada
● morfologia: padrão que lembra a esteato hepatite → esteato hepatite secundária; hepatite
aguda ou hepatite fulminante; hepatite crônica
○ encéfalo → gânglios da base (putâmen) → atrofia
○ olho → anel de Kayser-Fleischer
● tratamento: quelantes de cobre (d-penicilamina), sais de zinco e trientina