PROLIFERAÇÃO CELULAR

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RESUMO PARA PROVA 
 
PROBLEMA 01 
 
Estrutura do DNA 
 
• O DNA (Ácido Desoxirribonucleico) é uma molécula presente no núcleo das células de 
todos os seres vivos e que carrega toda a informação genética de um organismo e é 
formado por uma fita dupla em forma de espiral (dupla hélice), composta por 
nucleotídeos. 
• O bloco constituinte básico dos ácidos nucléicos é o nucleotídeo, que possui três 
componentes: uma base nitrogenada, um açúcar e um fosfato. Eles são denominados 
de acordo com o tipo de açúcar. O DNA possui uma 2-desoxirribose, já o RNA possui 
uma ribose. 
• Cada ácido nucléico contém quatro tipos de bases nitrogenadas. As purinas (adenina 
e guanina), estão presentes tanto no DNA quanto no RNA. Contudo, no DNA as 
pirimidinas são citosina e timina; no RNA, a uracila é encontrada no lugar da timina. 
• Todos os nucleotídeos do DNA possuem a mesma orientação relativa. Ou seja, o 
carbono 5’ da pentose de todos os nucleotídeos é voltado para cima, isso confere 
direcionalidade às cadeias polinucleotídicas. Na extremidade 5’ da cadeia, está presente 
um grupo fosfato, enquanto que na extremidade 3’ está presente um grupo OH. Na 
molécula de DNA, os desoxirribonucleotídeos formam cadeias entre si, ligados por 
pontes fosfodiéster estabelecidas entre o grupo fosfato do carbono 5’ e o grupo OH do 
carbono 3’. Por convenção, as cadeias polinucleotídicas são representadas na orientação 
5’→3’. 
 
• Efeitos hidrofóbicos estabilizam o pareamento, tendo em vista que os anéis purínicos 
e pirimidínicos são forçados para o interior da hélice, enquanto os sítios hidrofílicos 
são expostos ao solvente nos sulcos maior e menor. Além dessas forças, o empilhamento 
das bases favorece o estabelecimento de forças de Van der Walls entre os anéis 
aromáticos. 
• Já as cadeias de açúcar-fosfato, que são carregadas negativamente, interagem com 
cátions, em especial Mg2+ em solução, neutralizando a repulsão entre as duas 
cadeias. Já quando o DNA está em solução in vitro, as cargas tipicamente são 
neutralizadas por íons Na+. 
 
Replicação 
 
• Processo de duplicação das cadeias de DNA que ocorre antes de cada divisão celular, 
na fase S do ciclo celular, leva em torno de 8h. Durante esse processo cada uma das fitas 
originais atua como um molde para a formação de uma fita inteiramente nova. Como 
cada uma das duas células-filhas resultantes da divisão celular herda uma nova dupla-
hélice de DNA formada por uma fita original e uma fita nova, diz-se que a replicação 
da dupla-hélice de DNA produzida pela DNA-polimerase é “semiconservativa”. 
• Ocorre na forquilha de replicação, uma região do DNA que possui estrutura em forma 
de Y e um complexo multi-enzimático que contêm a DNA-polimerase. 
• As DNA-polimerase só polimerizam no sentido 5’3’. Assim, quando a DNA-polimerase 
percorre a fita original 5’3’ ela produz uma nova fita de DNA contínua complementar 
aquela. Entretanto, quando a fita original é 3’5’, ela produz fragmentos de DNA, 
conhecimentos como fragmentos de Okasaki, com 100 a 200 nucleotídeos de 
comprimento, formando uma fita descontínua que cresce em direção contrária à fita 
contínua. 
• A DNA-helicase vai à frente da forquilha de replicação e é responsável pela abertura da 
fita de DNA. As DNA-helicase podem movimentar-se tanto na direção 5’3’ como 3’5’, 
e a diferença de polaridade na fita parece ser o motivo de sua movimentação. As 
proteínas SSB, ou proteínas ligadoras de fita simples, auxiliam as DNA-helicases 
mantendo as fitas abertas. 
• A proteína cinta reguladora é responsável por manter a DNA-polimerase fixa à cadeia 
de DNA. No entanto, para que ela atue, é necessária outra enzima, conhecida como 
“enzima montadora da cinta” que a mantém circulando a fita de DNA e à espera da 
DNA-polimerase. 
• Nos fragmentos de Okasaki, a cinta reguladora fica “à espera” da DNA polimerase. Ao 
encontrá-la, aquela fixa-se a esta e permite a polimerização do fragmento de Okasaki. 
Ao atingir a extremidade 5’ do fragmento anterior, a polimerase dissocia-se da cinta e 
liga-se à próxima cinta montada sobre o próximo fragmento. 
• Duas moléculas de DNA-polimerase trabalham na forquilha, uma na fita-líder, e outra 
na fita descontínua. Enquanto a molécula de DNA-polimerase na fita-líder pode operar 
de modo contínuo, a molécula de DNA-polimerase na fita descontínua deve reiniciar 
em intervalos curtos, utilizando os pequenos iniciadores de RNA produzidos pela DNA-
primase. A íntima associação de todos esses componentes proteicos aumenta bastante 
a eficiência da replicação. Esse arranjo também facilita a formação da cinta da 
polimerase cada vez que um fragmento de Okasaki é sintetizado: o montador da cinta e 
a molécula de polimerase da fita descontínua são mantidos unidos como parte da 
maquinaria proteica mesmo quando dissociados do DNA-molde. 
• A DNA-topoisomerase pode ser entendida como uma nuclease reversível que se liga 
covalentemente a um fosfato, clivando uma ligação fosfodiéster na cadeia de DNA. Essa 
reação é reversível, e a ligação fosfodiéster é regenerada quando a proteína é liberada. 
A topoisomerase I poduz uma clivagem temporária na fita simples; essa quebra na 
cadeia permite que as duas porções da hélice de DNA, formadas dos dois lados da 
quebra, girem livremente uma em relação à outra, usando a ligação fosfodiéster na fita 
oposta à quebra como ponto de suporte para a rotação. Como resultado, a replicação 
pode ocorrer com a rotação de pequenos segmentos da hélice – a porção logo à frente 
da forquilha. As DNA-topoisomerases II atuam no “desenrolar” de duas fitas duplas 
de DNA, quebrando assim duas fitas simples de uma vez para que ocorra a separação 
de duas hélices de DNA que estavam enroladas. 
 
Transcrição 
 
• Cópia de uma parcela específica da sequência de nucleotídeos do DNA (um gene) sob 
a forma de uma sequência de nucleotídeos de RNA. A transcrição começa com a 
abertura e a desespiralização de uma pequena porção da dupla-hélice de DNA, o que 
expõe as bases em cada fita de DNA. Uma das duas fitas da dupla-hélice de DNA, então, 
age como um molde para síntese de uma molécula de RNA. 
• Diferentemente de uma fita de DNA recém-formada, a fita de RNA não permanece 
ligada por ligações de hidrogênio à fita de DNA-molde. Assim, as moléculas de RNA 
produzidas pela transcrição são liberadas do DNA-molde sob a forma de fita simples. 
• As enzimas que realizam a transcrição são denominadas RNA-polimerases. Assim 
como a DNA-polimerase catalisa a replicação do DNA. A RNA-polimerase move-se 
paulatinamente sobre o DNA, desespiralizando a dupla-hélice à frente do sítio ativo de 
polimerização e, assim, expondo uma nova região da fita-molde para o pareamento de 
bases por complementaridade. A cadeia de RNA é estendida na direção 5’3’ e a hidrólise 
de ligações altamente energéticas fornece a energia necessária para impulsionar a 
reação. A síntese de moléculas de RNA adicionais pode ser iniciada antes que a primeira 
fita de RNA tenha sido finalizada. 
• Cada segmento transcrito de DNA é chamado de unidade de transcrição. Nos eucariotos, 
uma unidade de transcrição tipicamente carrega a informação de apenas um gene e, 
portanto, codifica ou para uma única molécula de RNA, ou para uma única proteína (ou 
grupo de proteínas relacionadas, se o transcrito de RNA inicial for processado de 
diferentes maneiras para produzir diferentes mRNA). 
• A iniciação da transcrição é um passo extremamente importante na expressão de um 
gene, pois este é o ponto principal onde a célula regula quais as proteínas que devem 
ser produzidas, e em qual frequência. A transcrição do DNA só ocorre quando a RNA-
polimerase se associa a uma região do DNA chamada promotor. 
• Após a enzima polimerase ter sido liberada no terminador, ela se reassocia com um fator 
sigma livre para formar uma holoenzima que poderá começar novamente o processo de 
transcrição. 
• As RNA-polimerases I eIII transcrevem os genes que codificam o tRNA, e rRNA e 
vários pequenos RNAs. A RNA-polimerase II transcreve a grande maioria dos genes, 
inclusive todos aqueles que codificam proteínas; assim, nossa discussão subsequente 
será focada nesta enzima. 
• Os fatores gerais de transcrição ajudam a posicionar a RNA-polimerase eucariótica 
corretamente sobre o promotor, auxiliam na separação das duas fitas de DNA para 
permitir que a transcrição inicie e liberam a RNA-polimerase do promotor no modo de 
extensão, uma vez que a transcrição tenha iniciado. As proteínas são “gerais” porque 
são necessárias praticamente todos os promotores utilizados pela RNA-polimerase II; 
consistindo em um grupo de proteínas interativas, elas são designadas como TFII (fator 
de transcrição para a polimerase II). O processo do início de transcrição tem início com 
a ligação do fator geral de transcrição TFII-D a uma pequena sequência de DNA de 
dupla-hélice fundamentalmente composta por nucleotídeos T e A. Por esse motivo, essa 
sequência é conhecida como sequência TATA, ou TATA Box, e a subunidade de TFII-
D que a reconhece é denominada proteína de ligação a TATA ou proteína TBP (TATA-
binding protein). 
• Após a formação de um complexo de iniciação de transcrição sobre o DNA, a RNA-
polimerase II deverá ter acesso à fita-molde no ponto inicial da transcrição. O TFII-H 
torna possível esse passo por hidrólise de ATP, desespiralização do DNA e consequente 
exposição da fita-molde. A seguir, a RNA-polimerase II se mantém no promotor, 
sintetizando pequenos fragmentos de RNA até sofrer uma série de alterações estruturais 
que permitem sua saída do promotor e entrada na fase de extensão da transcrição. 
Durante a transcrição, a RNA-polimerase II sofre uma série de modificações 
conformacionais que fortalecem a sua interação com o DNA e adquire novas proteínas 
que lhe permitem transcrever por longas distâncias, e em muitos casos por várias horas, 
sem se dissociar do DNA. 
 
Tradução 
 
• A tradução ocorre nos ribossomos, que são compostos de mais de 50 proteínas diferentes 
e moléculas de RNA, os RNAs ribossomais. São compostos de uma subunidade grande 
e uma subunidade pequena. Esta fornece uma região sobre a qual os tRNAs podem ser 
eficientemente pareados sobre os códons do mRNA, enquanto que a subunidade grande 
catalisa a formação das ligações peptídicas que unem os aminoácidos, formando uma 
cadeia polipeptídica. 
• Conforme o mRNA é puxado através do ribossomo, seus códons encontram os sítios 
ativos dos ribossomos, a sequência nucleotídica do mRNA é traduzida em uma 
sequência de aminoácidos, usando os tRNAs como adaptadores para adicionar cada 
aminoácido na sequência correta à extremidade da cadeia polipeptídica em formação. 
Quando um códon de terminação é encontrado, o ribossomo libera a proteína finalizada, 
e suas duas subunidades separam-se novamente. Essas subunidades podem então ser 
utilizadas para iniciar a síntese de outra proteína sobre outra molécula de mRNA. 
• Um ribossomo contém quatro sítios de ligação para moléculas de RNA: um é para o 
mRNA e três (sítio A, P e E) para os tRNAs. 
• A tradução de um mRNA inicia com um códon AUG, e um tRNA especial é necessário 
para iniciar a tradução. Esse tRNA iniciador sempre carrega o aminoácido metionina. 
Portanto todas as proteínas recém-formadas possuem metionina como seu primeiro 
aminoácido, mas geralmente essa metionina é removida por protease específica. O 
tRNA iniciador pode ser especialmente reconhecido pelos fatores de iniciação, pois tem 
uma sequência nucleotídica distinta do tRNA que normalmente carrega a metionina. De 
todos os aminoacil-tRNAs na célula, apenas o tRNA iniciador carregado com metionina 
é capaz de se ligar firmemente à subunidade ribossomal pequena, sem a presença do 
ribossomo completo, sendo capaz de se ligar diretamente ao sítio P. A seguir, a 
subunidade pequena ribossomal liga-se à uma molécula de mRNA. A subunidade 
ribossomal pequena então se move para a frente sobre o mRNA, fazendo uma varredura 
e procurando o primeiro AUG. Nesse ponto, os fatores de iniciação dissociam-se, 
permitindo que a subunidade ribossomal grande se associe ao complexo e complete o 
ribossomo. O tRNA iniciador encontra-se, nesse momento, ligado ao sítio P, deixando 
o sítio A livre. A síntese de proteína está, portanto, pronta para iniciar. 
• O final da mensagem codificadora de uma proteína é sinalizado pela presença de um de 
três códons de terminação (UAA, UAG ou UGA). Eles não são reconhecidos por um 
tRNA e não determinam um aminoácido; em vez disso, sinalizam para o ribossomo o 
final da tradução. As proteínas conhecidas como fatores de liberação ligam-se a 
qualquer ribossomo que possua um códon de terminação posicionado no sítio A, e esta 
ligação força a peptidil-transferase no ribossomo a catalisar a adição de uma molécula 
de água em vez de um aminoácido no peptidil-tRNA. O ribossomo, então, libera seu o 
mRNA e separa-se nas duas subunidades grande e pequena, as quais podem associar-se 
sobre essa mesma ou outra molécula de mRNA para iniciar um novo ciclo de síntese de 
proteínas. 
 
Mecanismos de regulação e reparo 
 
• Algumas vezes a A pode parear com a C enquanto a T pareia-se com a G. Isso acontece 
porque podem existir formas tautoméricas dessas bases nitrogenadas. Esses erros são 
corrigidos por várias enzimas complementares à replicação, sendo uma das primeiras, a 
própria DNA-polimerase, a qual corrige da seguinte forma: os nucleotídeos 
complementares tendem a parear-se naturalmente com os nucleotídeos da cadeia molde 
devido às ligações de hidrogênio. A DNA-polimerase é responsável pelo acoplamento 
desse nucleotídeo à cadeia crescente. Isso ocorre porque quando uma base se pareia com 
o nucleotídeo complementar na cadeia molde e se liga à DNA-polimerase, sendo o 
nucleotídeo correto, ela tente a sofrer uma alteração em sua forma, de modo que 
encaixará a base à cadeia crescente. Isso acontece por que é favorável energicamente. 
Quando o nucleotídeo é uma forma tautomérica, a DNA-polimerase não consegue 
apertá-lo o suficiente para encaixar na nova cadeia. Assim, a polimerase pode verificar 
novamente a geometria exata do pareamento de bases antes de catalisar a adição do 
novo nucleotídeo. 
• Outra forma da DNA-polimerase corrigir os erros de replicação ocorre antes do início 
da síntese de uma nova cadeia: para que a polimerase inicie a síntese, é necessário que 
os nucleotídeos da fita original estejam bem pareados com os nucleotídeos iniciadores 
da nova fita. Quando esse pareamento é errôneo, acredita-se que na maioria das vezes 
por erros na fita original, a polimerase cliva os nucleotídeos da fita original e os 
refazem. Essa atividade é chamada de exonuclease de correção 3’5’ e permite que a 
polimerase corrija seus próprios erros de polimerização à medida que se desloca pelo 
DNA. 
• Quando os pareamentos incorretos escapam à DNA-polimerase, ocorre uma pequena 
distorção na dupla fita de DNA. Para ser eficaz, as enzimas que atuarão nesta correção, 
conhecidas como sistema de reparo de pareamento incorreto, devem diferenciar as 
duas fitas (original e nova) e retirar a sequência nucleotídica incorreta na fita nova. A 
diferenciação entre a fita nova e a original ocorre devido às clivagens transitórias que 
ocorrem na fita nova, tanto a contínua como a descontínua. Ainda não se sabe muito 
sobre esse processo. Em eucariotos, não ocorre a metilação no DNA. 
• Há também, outras enzimas chamadas de DNA-glicosilases, que reconhecem bases 
nitrogenadas danificadas e as removem, deixando na cadeia o “esqueleto” da base, que 
é a desoxirribose e o fosfato. A nova base é adicionada por outra enzima chamada de 
AP Endonuclease. 
• As DNA-polimerase de apoio não realizam a replicação do DNA, mas são 
especializadas na correção de erros que não podem ser reparados pelas DNA-
polimerases replicativas. Quando essas encontramum erro grave nos nucleotídeos 
durante a replicação, elas param e recrutam as DNA-polimerases de apoio. Só que, essas 
enzimas de apoio não são tão seletivas na escolha do nucleotídeo mais apropriado e, por 
isso, elas apenas só adicionam alguns poucos nucleotídeos. 
 
PROBLEMA 02 
 
Ciclo celular 
 
• O ciclo celular corresponde ao crescimento e a divisão de uma célula. Se divide em 
quatro fases: G1, S, G2 e M. A fase G1, ou primeira fase do ciclo celular, 
corresponde à preparação da célula para a duplicação do seu DNA, que ocorre na 
fase S. Nessa fase, operam sinais internos e externos de crescimento celular, além 
do que, várias proteínas fazem um “chekup” na célula, o qual influenciará na 
progressão ou parada do ciclo celular, ou seja, podendo levar a célula à fase S ou a 
fase G0. 
• O tempo que a célula permanece em G1 e G0 é bastante relativo podendo durar 
minutos, horas ou dias ou até mesmo anos. 
• A fase S corresponde à fase de duplicação do DNA. A fase G2 é uma fase de 
checagem da célula até aquele ponto, a depender desta, a célula entrará ou não na 
fase M. Na fase G2 também ocorre a proliferação de vários conteúdos celulares. A 
fase M corresponde à divisão celular e, na mitose, se divide em 5 fases: prófase 
(compactação do DNA e desaparecimento da carioteca), metáfase (cromátides 
mantidas na região equatorial da célula), anáfase (separação das cromátides irmãs, 
as quais vão em direção aos pólos da célula) telófase (restabelecimento da carioteca 
e divisão da célula em duas novas células filhas) e diacinese (divisão do citoplasma). 
• O ciclo celular é controlado por várias proteínas, chamadas de sistema de controle 
do ciclo celular. Esse sistema, atua como um cronômetro, determinando o tempo 
em que uma célula executará alguma atividade do ciclo celular. Esse sistema possui 
uma característica de “liga/desliga”, ou seja, desencadeia eventos de maneira 
completa e irreversível. Assim, uma duplicação do DNA, por exemplo, não é 
interrompida por esse sistema. 
• Apesar de determinar o início e o término dos eventos do ciclo celular, o sistema de 
controle é pouco influenciado pelas alterações que ocorrem na célula. Por exemplo, 
se um DNA foi replicado com algumas sequências mutantes o sistema de controle 
não reiniciará novamente a replicação para corrigi-la, mas, ele poderá, sob ação de 
algumas proteínas, “dar mais tempo” àquele evento, mas não pará-lo para reiniciá-
lo. Se o evento não for corrigido a tempo, o sistema de controle levará o ciclo 
novamente à G1. 
• Na maioria das células, o sistema de controle ativa a progressão do ciclo celular em 
3 pontos de transição reguladoras, ou pontos de verificação. O 1º é no final de 
G1, o 2º entre G2 e M e o 3º em M, entre a metáfase e a anáfase. Se, nesses pontos, 
o sistema de controle detecta problemas, ele “desliga” o ciclo celular até que as 
correções sejam feitas, se não, ele leva a célula novamente a G1 ou a G0. 
• Os componentes centrais do sistema de controle do ciclo celular são membros de 
uma família de cinases, conhecidas como cinases dependentes de ciclinas (Cdks). 
O aumento da atividade das Cdks no ponto de verificação G2/M, por exemplo, 
aumenta a fosforilação de proteínas que controlam a condensação de cromossomos, 
a desintegração do envelope nuclear, a montagem do fuso e outros eventos que 
ocorrem no início da mitose. 
• A atividade das Cdks é controlada pelas ciclinas, por isso o nome “Cinases 
dependentes de ciclinas”. As ciclinas são enzimas que passam por um ciclo de 
síntese e degradação em cada evento celular, daí o nome ciclinas. 
• As cinases são ativadas pelas ciclinas e além disso, são direcionadas por elas para 
o local da célula adequado. No entanto, essa ativação é parcial. Para que ocorra a 
ativação total é necessária outra enzima, a Cinase Ativadora de Cdk (CAK, Cdk 
Activation Kinase). 
• O aumento e a diminuição dos níveis de ciclinas são os determinantes primordiais 
da atividade das Cdks durante o ciclo celular. Contudo, vários mecanismos 
adicionais ajustam precisamente a atividade das Cdks em estágios específicos do 
ciclo. 
• O principal regulador da transição entre metáfase e anáfase é o complexo promotor 
da anáfase, ou ciclossomo (APC/C). Elas transferem múltiplas cópias da pequena 
proteína ubiquitina para proteínas-alvo específicas, resultando em sua destruição 
proteolítica pelos proteossomos. 
• A fim de garantir que a duplicação dos cromossomos ocorra somente uma vez por 
ciclo celular, a fase de iniciação da replicação do DNA é dividida em duas etapas 
distintas, que ocorrem em tempos diferentes do ciclo celular. A 1ª etapa ocorre no 
final da mitose e no início de G1, quando um grande complexo de proteínas 
iniciadoras, denominado complexo pré-replicativo, ou pré-RC, agrupa-se nas 
origens de replicação. A 2ª etapa ocorre no início da fase S, quando componentes 
do pré-RC nucleiam a formação de um complexo proteico maior, denominado 
complexo de pré-iniciação. Esse complexo desenrola a hélice de DNA e transporta 
DNA-polimerases e outras enzimas de replicação às fitas de DNA. Uma vez que é 
ativada a síntese dessa forma, o pré-RC é desmantelado e não pode ser remontado 
naquela origem até a próxima G1. 
• A montagem do pré-RC é inibida pela atividade das Cdks, e, na maioria das células, 
é estimulada pelo APC/C. Portanto, a montagem do pré-RC ocorre somente no final 
da mitose e no início de G1. Como as atividades dos complexos S-Cdk e M-Cdk 
permanecem altas (e a atividade do APC/C permanece baixa) até o final da mitose, 
novos pré-RCs não podem ser montados nas origens ativadas até que o ciclo celular 
esteja completo. 
• O propósito central do pré-RC é transportar a helicase que desempenhará um papel 
central no subsequente processo de replicação do DNA. Uma vez montando o pré-
RC em G1, as origens de replicação estão prontas para serem acionadas. A ativação 
da S-Cdk no final de G1 desencadeia a montagem de vários outros complexos 
proteicos na origem, levando à formação de um gigantesco complexo de pré-
iniciação que desenrola a hélice e começa a síntese de DNA. 
• No final da mitose, a ativação do APC/C leva à inativação das Cdks e à destruição 
da geminina. Os componentes do pré-RC são desfosforilados (ativados), e o Cdt1 é 
ativado, permitindo a montagem do pré-RC e a preparação da célula para a próxima 
fase S. 
• Existem quatro classes de ciclinas, cada uma definida pelo estágio do ciclo celular 
no qual se ligam às Cdks e em que funcionam. Todas as células eucarióticas 
necessitam de 3 dessas classes: G1/S-ciclinas (ativam Cdks no final de G1, 
comprometendo à entrada da célula no ciclo celular. Seus níveis reduzem na fase 
S), S-ciclinas (Se ligam as Cdks logo após a célula passar do ponto de verificação 
em G1. Ajudam na duplicação dos cromossomos. Seus níveis permanecem elevados 
até a mitose, e exercem efeitos sobre a mitose.) e M-ciclinas (ativam Cdks que 
estimulam a entrada na mitose no ponto de verificação G2/M. A outra classe são as 
G1-ciclinas, que possuem ação logo no início de G1. As cinases são ativadas pelas 
ciclinas e além disso, são direcionadas por elas para o local da célula adequado. No 
entanto, essa ativação é parcial. Para que ocorra a ativação total é necessário uma 
outra enzima, a Cinase Ativadora de Cdk (CAK, Cdk Activation Kinase). 
• ORC (complexo de reconhecimento da origem): Proteínas que se ligam nas 
origens de replicação do DNA no decorrer do ciclo celular. 
• Cdc6 e Cdt1: Proteínas que se ligam ao ORC e, ajudam na formação do pré-RC. 
• Geminina: Inibe o Cdt1. 
• A mitose pode ser dividida em duas partes. Primeiro, um aumento abrupto da 
atividade da M-Cdk no ponto de verificação G2/M desencadeia os eventos da mitose 
inicial ou precoce. Durante esse período, a M-Cdk e várias outras cinases mitóticas 
fosforilam uma série de proteínas, levando à montagem do fuso mitótico e à ligação 
deste aos paresde cromátides irmãs. A segunda tem início no ponto de verificação 
entre a metáfase e a anáfase, quando o APC/C provoca a destruição da securina, 
liberando uma protease que cliva a coesina e, com isso, inicia a separação das 
cromátides-irmãs. 
• A M-Cdk ocasiona todos os diversos rearranjos celulares que ocorrem nos estágios 
iniciais da mitose. A ativação desta começa com o acúmulo de M-ciclina, o que leva 
ao acúmulo de M-Ckd. No entanto a atividade desta está suprimida devido a cinase 
Wee1. Assim, no fim de G2, a célula contém um estoque abundante de M-Cdk, mas 
inativo. A fosfatase Cdc25 remove os fosfatos inibidores da M-Cdk e, ao mesmo 
tempo, a atividade da wee1 é suprimida. Ainda não está claro como isso acontece. 
 
Proliferação celular normal 
 
• O tamanho dos órgãos e do corpo é determinado por três processos celulares 
fundamentais: crescimento, divisão e morte. Cada um é fortemente regulado tanto por 
programas intracelulares como por moléculas-sinal extracelulares que controlam esses 
programas. 
• As moléculas sinal extracelulares que regulam o tamanho celular e o número de células 
geralmente são proteínas secretadas solúveis, proteínas ligadas à superfície das 
células ou componentes da matriz extracelular. Elas podem ser operacionalmente 
divididas em 3 classes principais: 
o Mitógenos: Estimulam a divisão celular, desencadeando uma onda de atividade 
de G1/S-Cdk. 
o Fatores de crescimento: Estimulam o crescimento celular. 
o Fatores de sobrevivência: Promovem a sobrevivência celular ao suprimir a 
apoptose. 
• Existem também moléculas-sinal extracelulares que suprimem a proliferação celular, 
o crescimento celular, ou ambos. Existem também moléculas-sinal extracelulares que 
ativam a apoptose. 
• Para que uma célula animal se prolifere, ela deve receber sinais extracelulares 
estimuladores, sob a forma de mitógenos, de outras células, geralmente suas vizinhas. 
• Um dos primeiros mitógenos identificados foi o fator de crescimento derivado de 
plaquetas (PDGF), que podem estimular a proliferação de fibroblastos. No organismo, 
o PDGF liberado dos coágulos sanguíneos ajuda a estimular a divisão celular durante a 
cicatrização de feridas. Ele é uma das mais de 50 proteínas que atuam como mitógenos. 
O PDGF pode estimular muitos tipos de células a se dividirem (fibroblastos, musculares 
lisas, neuroglia). No entanto alguns mitógenos tem uma especificidade restrita: a 
eritropoietina, por exemplo, induz somente a proliferação de precursores das células 
sanguíneas vermelhas. Muitos mitógenos também podem estimular o crescimento, 
sobrevivência, diferenciação ou a migração, dependendo das circunstâncias e do tipo 
celular. Em alguns tecidos, proteínas-sinal extracelulares inibidoras se opõem aos 
reguladores positivos e, desse modo, inibem o crescimento de órgãos. O TGF-B inibe a 
proliferação de vários tipos celulares, bloqueando a progressão do ciclo celular em G1 
ou estimulando a apoptose. 
• Na ausência de um sinal mitogênico para a proliferação, a inibição das Ckds em G1 é 
mantida pelos múltiplos mecanismos anteriormente discutidos, e a progressão a um 
novo ciclo celular é bloqueada. Em alguns casos, células entram em G0. 
• A maioria das células em nosso organismo está em G0, porém as bases moleculares e a 
reversibilidade desse estado variam em diferentes tipos celulares. A maioria de nossos 
neurônios e células musculares esqueléticas, por exemplo, está em um estado de G0 
terminalmente diferenciado, no qual seu sistema de controle do ciclo celular está 
completamente desmantelado: a expressão dos genes que codificam várias Cdks e 
ciclinas está permanentemente desligada, e a divisão celular raramente ocorre. Outros 
tipos celulares se retiram do ciclo celular apenas transitoriamente e retêm a capacidade 
de remontar o sistema de controle do ciclo celular rapidamente e de reentrar no ciclo. 
• Apesar de múltiplos mecanismos atuarem durante a fase G1 para suprimir a atividade 
das Cdks e bloquear a entrada da célula na fase S, os mitógenos liberam esses freios 
colocados contra as Cdks e permitem o começo da fase S. 
• Muitas células humanas se dividem um número limitado de vezes antes de pararem e 
sofrem uma interrupção permanente do ciclo celular. Fibroblastos retirados de tecidos 
humanos normais, por exemplo, passam por somente cerca de 25 a 50 duplicações 
populacionais quando cultivados em meios mitogênicos padronizados. Ao final desse 
período, as células entram em um estado de não divisão. Esse fenômeno é chamado de 
senescência celular replicativa. As células cancerosas não sofrem esse processo. 
• O sistema de controle do ciclo celular é capaz de prontamente detectar danos no DNA 
e interromper o ciclo celular. Os danos no DNA dão início à ativação de um par de 
proteína-cinases chamadas de ATM e ATR, que fosforilam várias outras proteínas-alvo, 
incluindo duas outras proteína-cinase chamadas Chk1 e Chk2. Essas proteínas 
fosforilam várias outras, causando assim a interrupção do ciclo celular. Um importante 
alvo é a proteína reguladora gênica p53, que estimula a transcrição do gene que 
codifica uma proteína CKI denominada p21, a qual liga-se aos complexos de G1/S-Cdk 
e S-Cdk e inibe suas atividades, ajudando, desse modo, a bloquear a entrada no ciclo 
celular. 
• Quando há depleção de nucleotídeos na duplicação do DNA, as forquilhas de replicação 
param. Os mesmos mecanismos que respondem a danos no DNA detectam as forquilhas 
paradas e bloqueiam a entrada na mitose até que os problemas na forquilha estejam 
resolvidos. 
• Mutações no gene p53 ocorrem em pelo menos metade de todos os cânceres humanos. 
 
PROBLEMA 03 
 
Genes supressores de tumor 
 
• A expressão “genes supressores do tumor” é equivocada porque a função fisiológica 
destes genes é regular o crescimento celular e não impedir a formação do tumor. 
• A falta de inibição do crescimento é uma das alterações fundamentais no processo da 
carcinogênese (processo de formação do câncer). As proteínas que vem a frear a 
proliferação celular são os produtos dos genes supressores do tumor. 
• Os produtos proteicos dos genes supressores do tumor estão envolvidos no controle do 
ciclo celular, na regulação da apoptose e em diversas outras atividades críticas para 
a sobrevida e crescimento celular. Podem funcionar como fatores de transcrição, 
inibidores do ciclo celular, moléculas de transdução do sinal, receptores de superfície 
celular e reguladores das respostas celulares às lesões do DNA. 
• O gene do retinoblastoma (RB) foi o primeiro gene supressor descoberto. A perda do 
controle normal do ciclo celular é fundamental para a transformação maligna e, pelo 
menos um dos quatro reguladores-chave do ciclo celular (p161NK4a, Ciclina D, CDK4, 
RB) está desregulado na maioria dos tumores humanos. Nas células que abrigam 
mutações em qualquer um destes outros genes, a função do RB está interrompida, 
mesmo se o gene RB em si não tiver sido modificado. 
• O gene supressor de tumor p53 exerce um efeito inibidor do crescimento ao menos 
parcialmente por meio da regulação aumentada da síntese do inibidor de CDK, p21. 
Este gene é o alvo mais comum para alterações genéticas nos tumores humanos. Cerca 
de 50% dos tumores humanos apresentam mutações neste gene. 
• Na maioria dos casos, as mutações de inativação afetam ambos os alelos p53 e são 
adquiridas nas células somáticas. Com menor frequência, alguns indivíduos herdam um 
alelo p53 mutante. Como ocorre com o gene RB, a herança de um alelo mutante 
predispõe os indivíduos a desenvolver tumores malignos porque só uma “etapa” 
adicional é necessária para inativar o segundo alelo, que é normal. Tais indivíduos, 
portadores da síndrome de Li-Fraumeni, apresentam uma chance 25 vezes maior de 
desenvolver um tumor maligno por volta dos 50 anos do que a população em geral. 
• O fato de as mutações do p53 serem comuns em diversos tumores humanossugere que 
a proteína p53 funciona como um guardião crítico contra a formação do câncer. De fato, 
está evidente que o p53 age como um “policial molecular” que impede a propagação de 
células geneticamente lesadas. 
• A proteína p53 é uma proteína de ligação do DNA localizada no núcleo; quando ela 
precisa entrar em ação, age primariamente controlando a transcrição de diversos outros 
genes. Além das mutações somáticas e hereditárias, as funções da p53 podem ser 
inativadas por outros mecanismos. Como ocorre com o gene RB, as proteínas de 
transformação de diversos vírus DNA, inclusive a proteína E6 do HPV, podem se ligar 
e promover a degradação da p53. Outro mecanismo que inibie a função da proteína p53 
é o aumento de proteínas que possuem uma ação inibidora sobre a proteína p53. 
• Principais atividades funcionais da proteína p53 são a parada do ciclo celular e o início 
da apoptose em resposta à lesão do DNA. A p53 é chamada para aplicar freios de 
emergência quando o DNA é lesionado pela radiação, luz UV ou agentes químicos 
mutagênicos e também em resposta a alterações no potencial celular de oxirredução, 
hipóxia, senescência e outras condições de estresse que podem não lesionar diretamente 
o DNA. Seguindo a lesão do DNA, existe um aumento rápido nos níveis de p53. 
• A parada do ciclo celular induzida pela p53 ocorre tardiamente na fase G1 e é 
causada pela transcrição dependente de p53 do CDK inibidor p21. Esta pausa no ciclo 
celular é bem-vinda porque dá às células tempo suficiente para reparar a lesão do DNA 
infligida pelo agente mutagênico. Se durante a pausa na divisão celular a lesão no DNA 
não puder ser reparada com sucesso, a p53 normal elimina a célula por meio da 
ativação dos genes indutores da apoptose, tais como BAX. 
• Em alguns casos, a p53 do tipo selvagem inibe a angiogênese induzindo a síntese da 
molécula antiangiogênica trombospondina-1 e sub-regulando a produção dos fatores 
angiogênicos tais como VEGF e HIF-1. Na inativação da p53 a balança inclina a favor 
dos fatores angiogênicos. 
• A diminuição da regulação dos sinais promotores do crescimento é outra área potencial 
em que os produtos dos genes supressores do tumor podem atuar. 
 
Radiação ionizante e proliferação celular 
 
• A energia radiativa seja sob a forma de raios UV da luz solar ou como radiação 
eletromagnética, e a radiação de partículas são capazes de transformar praticamente 
todos os tipos celulares in vitro e induzir neoplasmas in vivo em humanos e nos modelos 
experimentais. E está claramente envolvida no desenvolvimento de tumores cutâneos. 
• Nos humanos, existe uma hierarquia de vulnerabilidade de tecidos diferentes de tumores 
induzidos pela radiação. Os mais frequentes são as leucemias, exceto pela leucemia 
linfocítica crônica, que quase nunca se desenvolve depois de irradiação; o câncer de 
tireoide, mas só nas pessoas muito jovens; os tumores de mama, pulmões e glândulas 
salivares. 
• Ao contrário, a pele, o osso e o aparelho gastrintestinal são relativamente resistentes às 
neoplasias induzidas pela radiação. 
 
Necrose x Apoptose 
 
• Necrose se refere ao espectro de alterações morfológicas que ocorrem após a morte 
celular em um tecido vivo resultando, em grande parte, da ação progressiva de enzimas 
nas células que sofreram uma lesão letal (as células fixadas imediatamente estão mortas, 
mas não necróticas). Rotineiramente, a necrose é o correspondente macroscópico e 
histológico da morte celular que ocorre devido a uma lesão exógena irreversível. As 
células necróticas são incapazes de manter a integridade das membranas e seu conteúdo 
geralmente extravasa. 
• Um padrão visto no núcleo celular de uma célula necrótica é a picnose (também visto 
na célula apoptótica). Com o passar do tempo, o núcleo sofre fragmentação e desaparece 
totalmente. 
• Necrose de coagulação: Implica a preservação do contorno básico da célula por pelo 
menos alguns dias. Isso é característico da morte por hipóxia. 
• Necrose de liquefação: É característica de infecções bacterianas ou fúngicas. O 
resultado final é a transformação do tecido em uma massa viscosa. 
• Necrose caseosa: Forma distinta de necrose de coagulação, sendo encontrada mais 
frequentemente em focos de tuberculose. O foco necrótico aparece com células 
coaguladas fragmentadas e fragmentos granulares amorfos cercados por uma borda 
inflamatória. 
• Necrose gordurosa: Descreve áreas de destruição de gordura, que ocorrem tipicamente 
como resultado da liberação de lipases pancreáticas na cavidade peritoneal (pancreatite 
aguda), liquefazendo as membranas dos adipócitos e liberando os ácidos graxos que se 
combinam com o cálcio e produzem áreas brancas visíveis a olho nu (saponificação). 
• No paciente vivo, a maioria das células necróticas e de seus fragmentos desaparecem 
através da combinação de digestão enzimática e fragmentação, seguidas da fagocitose 
dos fragmentos pelos leucócitos. 
• A morte celular programada elimina células desnecessárias, geralmente por apoptose, 
também funciona como um processo de controle de qualidade no desenvolvimento, 
eliminando células que são anormais, posicionadas incorretamente, não funcionais ou 
potencialmente perigosas. No sistema imune adaptativo, a apoptose elimina o 
desenvolvimento de linfócitos T e B que falham tanto em produzir receptores antígeno-
específicos potencialmente utilizáveis quanto em produzir receptores autorreativos que 
originam células potencialmente perigosas. 
• Células animais podem reconhecer dano em suas várias organelas e, se o dano é grande 
o suficiente, elas podem matar a si mesmas entrando em apoptose, como no dano no 
DNA, que se não reparado, as células entram em apoptose. 
• A apoptose depende de uma cascata proteolítica intracelular mediada por caspases, as 
quais farão as alterações necessárias para levar a célula ao estado apoptótico. A cascata 
de caspase não é apenas destrutiva e auto amplificadora, mas também irreversível. 
• As pró-caspases iniciadoras se ligam a determinadas proteínas adaptadoras que vão 
permitir a ativação de outras pró-caspases, quando a célula recebe um estímulo 
apoptótico. Quando ativadas, elas clivam umas às outras tornando o processo 
irreversível. As caspases iniciadoras ativadas então clivam e ativam pró-caspases 
executoras, iniciando assim uma cascata de caspase proteolítica, que amplifica o sinal 
de morte e o dissemina através da célula. 
• A apoptose pode ser ativada tanto pela via extrínseca como pela via intrínseca. 
• Proteínas de sinalização extracelular ligam-se a receptores de morte na superfície 
celular disparando a via extrínseca da apoptose. Os receptores pertencem à família do 
fator de necrose tumoral (TNF), a qual inclui um receptor para o próprio TNF e o 
receptor de morte FAS. Quando ativados pela ligação ao ligante FAS, os domínios de 
morte nas caudas citosólicas dos receptores de morte FAS recrutam proteínas 
adaptadoras intracelulares, as quais por sua vez recrutam pró-caspases iniciadoras, 
formando o complexo de sinalização indutor de morte (DISC). Uma vez ativadas em 
DISC, caspases iniciadoras ativam pró-caspases executoras para induzirem apoptose. 
• Muitas células produzem proteínas inibidoras que agem tanto extracelular quanto 
intracelularmente para controlar a via extrínseca. Por exemplo, algumas produzem 
receptores armadilha, que possuem um domínio de ligação ao ligante, mas não um 
domínio de morte; como podem se ligar ao ligante de morte, mas não podem ativar a 
apoptose, as armadilhas competitivamente inibem os receptores de morte. As células 
também possuem proteínas bloqueadoras, que se parecem com pró-caspases 
iniciadoras e ajudam a prevenir a ativação inapropriada da via extrínseca da apoptose. 
• As células também podem ativar seus programas de apoptose de dentro da célula, 
geralmente em resposta a injúria ou outros estresses, como quebra de DNA ou falta de 
oxigênio,nutrientes, ou sinais de sobrevivência extracelulares. A ativação intracelular 
do programa de morte apoptótico ocorre por meio da via intrínseca da apoptose, que 
depende da liberação no citosol de proteínas mitocondriais que normalmente residem 
no espaço intermembranas dessas organelas. Algumas das proteínas liberadas ativam a 
cascata proteolítica da caspase no citoplasma, levando à apoptose. Uma proteína crucial 
liberada da mitocôndria na via intrínseca é o citocromo C. Quando liberado no citosol 
ele liga-se à proteína adaptadora de ativação da pró-caspase. 
• A via extrínseca deve recrutar a via intrínseca para amplificar o sinal apoptótico. Isso 
ocorre pela ativação de um membro da família de proteínas Bcl2, que é a principal classe 
de reguladores intracelulares da apoptose, principalmente pelo controle da liberação do 
citocromo C e de outras proteínas intermembranas mitocondriais no citosol. 
Proto-oncogenes e Oncogenes 
 
• Um proto-oncogene é um gene normal que se torna um oncogene devido a uma 
mutação ou ao aumento de expressão gênica, que estão envolvidos no desenvolvimento 
do tumor. 
• Proto-oncogenes são reguladores fisiológicos da proliferação celular e da diferenciação. 
• Oncogenes se caracterizam pela capacidade de promover o crescimento celular na 
ausência de sinais mitogênicos normais. 
• As oncoproteínas assemelham-se as proto-oncoproteínas, no entanto, as 
oncoproteínas não possuem atividades de regulação fisiológica da célula. 
• O DNA dos tumores espontâneos (não-virais) contém sequências oncogênicas. Uma das 
primeiras sequências oncogênicas detectadas nos tumores era uma forma modificada do 
protoncogene RAS. 
 
Via de formação do câncer 
 
• Neoplasia é uma proliferação anormal, autônoma e descontrolada de um determinado 
tecido do corpo, mais conhecida como tumor. 
• A história natural da maioria dos tumores malignos pode ser dividida em quatro fases: 
alteração maligna na célula-alvo, chamada de transformação; crescimento das 
células transformadas; invasão local e metástases à distância. 
• O processo de formação do câncer é chamado de carcinogênese ou oncogênese e, em 
geral, acontece lentamente, podendo levar vários anos para que uma célula cancerosa se 
prolifere e dê origem a um tumor visível. Os efeitos cumulativos de diferentes agentes 
cancerígenos são os responsáveis pelo início, promoção, progressão e inibição do tumor. 
A carcinogênese é determinada pela exposição a esses agentes, em uma dada frequência 
e período de tempo, e pela interação entre eles. Devem ser consideradas, no entanto, as 
características individuais, que facilitam ou dificultam a instalação do dano celular. Esse 
processo é composto por três estágios: 
o Estágio de iniciação: Os genes sofrem ação dos agentes cancerígenos, que 
provocam modificações em alguns de seus genes. Nessa fase, as células se 
encontram geneticamente alteradas, porém ainda não é possível se detectar um 
tumor clinicamente. Elas encontram-se "preparadas", ou seja, "iniciadas" para a 
ação de um segundo grupo de agentes que atuará no próximo estágio. 
o Estágio de promoção: As células geneticamente alteradas/"iniciadas", sofrem 
o efeito dos agentes cancerígenos classificados como oncopromotores. A célula 
iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta e gradual. Para que 
ocorra essa transformação, é necessário um longo e continuado contato com o 
agente cancerígeno promotor. A suspensão do contato com agentes promotores 
muitas vezes interrompe o processo nesse estágio. Alguns componentes da 
alimentação e a exposição excessiva e prolongada a hormônios são exemplos de 
fatores que promovem a transformação de células iniciadas em malignas. 
o Estágio de progressão: Se caracteriza pela multiplicação descontrolada e 
irreversível das células alteradas. Nesse estágio, o câncer já está instalado, 
evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença. Os 
fatores que promovem a iniciação ou progressão da carcinogênese são chamados 
agentes oncoaceleradores ou carcinógenos. O fumo é um agente carcinógeno 
completo, pois possui componentes que atuam nos três estágios da 
carcinogênese. 
Estágio de 
Progressão 
detalhado 
 
 
• O período de latência varia com a intensidade do estímulo carcinogênico, com a 
presença ou ausência dos agentes oncoiniciadores, oncopromotores e oncoaceleradores, 
e com o tipo e localização primária do câncer. 
 
PROBLEMA 04 
 
Papel do sistema imune na defesa contra o câncer 
 
• Funções do sistema imunológico: Reconhecer e destruir clones de células 
transformadas antes que eles se transformem em tumores; destruir os tumores depois 
que já estão formados. Um fator do crescimento de tumores malignos é a capacidade 
destes cânceres de evadir ou superar os mecanismos de defesa do hospedeiro; 
• Tumores expressam antígenos que são reconhecidos como estranhos pelo sistema 
imunológico do hospedeiro portador do tumor. Muitos tumores são circundados por 
infiltrados de células mononucleares compostos de linfócitos T, NK e macrófagos, e 
que linfócitos e macrófagos ativados encontram-se presentes nos linfonodos, drenando 
os locais de crescimento tumoral. A defesa contra tumores é mediada principalmente 
por linfócitos T. 
• As respostas imunológicas frequentemente falham na prevenção do crescimento de 
tumores por diversas razões: Primeira, as células tumorais derivam de células do 
hospedeiro e, portanto, se parecem com as células normais em muitos aspectos, 
expressando apenas alguns antígenos que podem ser reconhecidos como não-próprios, 
e assim a maior parte dos tumores tende a ser fracamente imunogênica. Tumores que 
provocam respostas imunológicas fortes incluem aqueles induzidos por vírus 
oncogênicos, nos quais as proteínas virais são antígenos estranhos, e tumores 
induzidos em animais por carcinógenos potentes, que com frequência causam 
mutações em genes celulares normais. Segunda, os rápidos crescimento e disseminação 
do tumor podem superar a capacidade do sistema imunológico de erradicar as células 
tumorais e o controle de um tumor exige a eliminação de todas as células malignas. 
Terceira, muitos tumores têm mecanismos especializados para evadir as respostas 
imunológicas do hospedeiro. 
• A primeira classificação de antígenos tumorais baseou-se nos seus padrões de 
expressão. Antígenos expressos em células tumorais, mas não em células normais, 
foram chamados de antígenos específicos de tumores; alguns desses antígenos são 
exclusivos de um único tumor, enquanto outros são compartilhados por tumores do 
mesmo tipo. Antígenos tumorais que também são expressos em células normais foram 
chamados de antígenos associados a tumores; na maioria dos casos, esses antígenos 
são constituintes celulares normais cuja expressão é aberrante ou desregulada em 
tumores. 
• Os anticorpos antitumorais não reconhecem os peptídeos associados ao complexo 
principal de histocompatibilidade (MHC), que são os antígenos vistos pelas células T. 
Os antígenos tumorais reconhecidos pelas células CD8 são peptídeos derivados de 
proteínas processadas no citosol e expressas na superfície da célula tumoral ligadas às 
moléculas do MHC classe I. 
• Alguns pacientes com câncer possuem células T CD4 e CD8 circulantes que podem 
reagir aos produtos de oncogenes mutados, como as proteínas RAS e Bcr-Ab1 e genes 
supressores de tumor, como o p53. 
• Antígenos tumorais podem ser produzidos por genes mutados aleatoriamente cujos 
produtos não estão relacionados ao fenótipo modificado. Um tumor desenvolve uma 
reação imunológica contra ele, mas não contra outro tumor, mesmo que ambos os 
tumores apresentem os mesmos tipos de células e sejam do mesmo animal. Esses 
antígenos tumorais são proteínas mutadas, que são apresentados na forma de complexos 
proteicos ou associados ao MHC de classe I. Esses antígenos são bastante diversificados 
por que os genes das célulastumorais têm mais facilidade de sofrer mutação. 
• Os antígenos tumorais também podem ser proteínas normais que são expressas 
anormalmente nas células tumorais e provocam respostas imunológicas, como a 
tirosinase, antígeno localizado nos melanócitos, expresso tanto nos normais quanto nos 
melanomas. A explicação provável para esse fato é que, normalmente, a tirosinase é 
expressa em quantidades tão pequenas que é muito improvável que desenvolva auto-
tolerância. No entanto, nos melanomas, ela é expressa em quantidade bem maior, o que 
é responsável pelo desenvolvimento da resposta imunológica. 
• No caso dos cânceres que surgem a partir dos vírus, os antígenos virais atuam como 
antígenos tumorais e desencadeiam a resposta imunológica, que pode servir para 
erradicar tumores, sendo mais envolvidos no surgimento de tumores os vírus de DNA. 
Como os vírus Epstein barr (EBV), que está associado a linfomas de células B e 
carcinoma nasofaríngeo, e o papilomavírus humano (HPV), que está associado ao 
carcinoma cervical. Os papovavírus, que incluem o poliomavírus e o vírus símio 40 
(SV40). Os antígenos virais podem ser expressados na membrana plasmática associados 
ao MHC-I, no núcleo ou no citoplasma. 
• Diferentemente dos tumores que aparecem por mutações no DNA, onde cada tumor 
desenvolverá uma resposta imunológica individual, nos tumores induzidos pelos 
vírus, todos os tumores apresentam praticamente os mesmos antígenos, o que permite 
que um tumor desenvolva uma resposta imunológica contra todos os outros 
tumores provocados pelo mesmo vírus. 
• Assim, um sistema imunológico competente pode exercer um papel na vigilância contra 
tumores induzidos por vírus em razão da sua capacidade de reconhecer e destruir as 
células infectadas pelos vírus. 
• Os retrovírus (vírus de RNA), também são capazes de desenvolverem neoplasias. O 
único retrovírus humano bem-definido que se sabe ser capaz de causar tumores é o vírus 
linfotrófico da célula T humana tipo 1 (HTLV-1), agente etiológico da 
leucemia/linfoma de células T em adultos (ATL), um tumor maligno de células T CD4. 
Além disso, paciente com ATL são com frequência profundamente imunossuprimidos, 
provavelmente porque o vírus infecta as células T CD4 e induz anormalidades 
funcionais nessas células. 
• As células NK destroem muitos tipos de células tumorais, especialmente aquelas que 
têm expressão de moléculas do MHC classe I reduzida, mas expressam ligantes para 
receptores ativadores das células NK. Podem destruir células infectadas por vírus e 
certas linhagens de células tumorais, particularmente as de tumores hematopoéticos. 
Também respondem na ausência de moléculas do MHC classe I porque o 
reconhecimento dessas moléculas fornece sinais inibitórios para as células NK. A perda 
das moléculas do MHC classe I torna os tumores alvos particularmente bons para células 
NK. As células tumorais também expressam outros antígenos de superfície que são 
ativadores das células NK. Além disso, as células NK podem ser direcionadas para as 
células revestidas por anticorpos IgG. A capacidade tumoricida das células NK é 
aumentada pelas citocinas, incluindo interferons e interleucinas (IL-2, IL-12), e os 
efeitos antitumorais dessas citocinas são parcialmente atribuídos à estimulação da 
atividade das células NK. 
• Macrófagos ativados podem destruir células tumorais com mais eficiência do que 
células normais. Acredita-se que sua ativação esteja relacionada com o reconhecimento 
de antígenos tumorais e a ativação pelo IFN-γ, produzidos pelas células T antitumorais. 
Os macrófagos podem destruir as células tumorais pela liberação dos óxidos reativos de 
oxigênio e óxido nítrico e liberação de TNF (induz trombose nos vasos sanguíneos 
tumorais). 
• O principal mecanismo de imunidade tumoral é a destruição das células tumorais 
por células T citotóxicas tumor-específicas (CTLs) CD8. As CTLs podem 
desempenhar uma função de vigilância ao reconhecer e destruir células potencialmente 
malignas que expressam peptídeos derivados de proteínas celulares mutantes ou 
proteínas virais oncogênicas, apresentados em associação ao MHC I. As respostas de 
células T CD8 específicas contra antígenos tumorais podem exigir apresentação cruzada 
dos antígenos tumorais por APCs profissionais, como as células dendríticas. 
• A maioria das células tumorais não deriva de APCs e, portanto, não expressa os co-
estimuladores necessários para dar início às respostas de células T nem às moléculas do 
MHC classe II necessárias para estimular as células T auxiliares que promovem a 
diferenciação das células T CD8. Uma possibilidade é a de que células tumorais ou seus 
antígenos são ingeridos pelas APCs do hospedeiro, particularmente as células 
dendríticas; os antígenos tumorais são processados dentro das APCs e os peptídeos 
derivados desses antígenos são apresentados ligados às moléculas do MHC I para 
reconhecimento pelas células T CD8. As APCs expressam co-estimuladores capazes 
de fornecer os sinais necessários para a diferenciação de células T CD8 em CTLs 
antitumorais; as APCs expressam moléculas do MHC II que podem apresentar 
antígenos tumorais internalizados, bem como ativar células T CD4 auxiliares. 
• As células T CD4 podem exercer um papel nas respostas imunológicas antitumorais, 
fornecendo citocinas para o desenvolvimento dos CTLs efetores. Além disso, células 
T auxiliares específicas para antígenos tumorais podem secretar citocinas, como o TNF 
e o IFN-γ, que podem aumentar a expressão do MHC classe I pelas células tumorais e 
a sensibilidade à lise por CTLs. O IFN-γ também pode ativar a destruição das células 
tumorais por macrófagos. 
• Hospedeiros portadores de tumor podem produzir anticorpos contra diversos antígenos 
tumorais. Os anticorpos podem destruir as células tumorais por meio da ativação do 
complemento ou da citotoxicidade dependente de anticorpos mediada por células, na 
qual os macrófagos portadores de receptor Fc ou células NK medeiam a destruição. 
• As respostas imunes às células tumorais conferem pressões seletivas que resultam na 
sobrevivência e propagação de células tumorais variantes com imunogenicidade 
reduzida, um processo que foi chamado de “edição do tumor”. Os tumores que se 
desenvolvem no contexto de um sistema imune normal se tornam menos imunogênicos 
com o tempo. Considera-se que a edição do tumor é subjacente ao aparecimento de 
tumores que “escapam” da imunovigilância. Isso pode acontecer porque muitos 
antígenos tumorais são também antígenos normais, o que pode estar relacionado com 
desenvolvimento da tolerância imunológica, e também por que no caso de tumores 
causados por vírus, estando o indivíduo em processo de crescimento, por exemplo, o 
sistema imunológico adquire tolerância àquele antígeno. 
• As células Treg também parecem estar envolvidas na tolerância aos tumores, pois foi 
verificado que indivíduos com depleção de células Treg apresentam uma reação 
imunológica mais forte ao tumor. 
• Tumores perdem a expressão de antígenos que provocam respostas imunológicas. Tais 
“variantes de perda de antígenos” são comuns em tumores de crescimento rápido e 
podem ser induzidas prontamente em linhagens de células tumorais pela cultura com 
anticorpos específicos para tumor ou CTLs. Se esses antígenos não forem necessários 
para o crescimento dos tumores ou para a manutenção do fenótipo, as células tumorais 
antígeno-negativas têm uma vantagem de crescimento no hospedeiro. Assim, acredita-
se que a imunoedição tumoral seja a base do surgimento de tumores que escapam 
da vigilância imune. 
• Tumores podem não induzir os CTLs porque a maioria das células tumorais não 
expressam co-estimuladores ou moléculas do MHC II. Os co-estimuladores são 
necessários para dar início às respostas das células T e as moléculas do MHC classe I 
são exigidas para a ativação das células T auxiliares, que estimulam a diferenciação dos 
CTLs,em algumas situações. Portanto, a indução de respostas de células T específicas 
para tumor com frequência requer apresentação cruzada por células dendríticas, que 
expressam co-estimuladores e moléculas classe II. Se essas APCs não capturarem e 
apresentarem antígenos tumorais adequadamente, ativando as células T auxiliares, os 
CTLs específicos para as células tumorais podem não se desenvolver. 
• Produtos de células tumorais podem suprimir respostas imunológicas antitumorais. Um 
exemplo de produto tumoral imunossupressor é o fator de crescimento 
transformante-β, que é secretado em grandes quantidades por muitos tumores e inibe 
a proliferação e as funções efetoras dos linfócitos e macrófagos. Alguns tumores 
expressam ligantes de FAS que reconhecem o receptor de morte celular FAS nos 
leucócitos que tentam atacar o tumor; o acoplamento de FAZ-L com o FAZ pode 
resultar na morte apoptótica dos leucócitos. 
• Os antígenos de superfície celular em tumores podem estar escondidos do sistema 
imunológico por moléculas do glicocálice, porque, frequentemente, células tumorais 
expressam mais dessas moléculas do glicocálice do que as células normais. 
• A principal consequência da imunodeficiência é a maior suscetibilidade a infecções por 
bactérias piogênicas, enquanto defeitos na imunidade celular levam a infecções por 
vírus e outros microrganismos intracelulares. Aumento na incidência de câncer ocorre 
mais nas imunodeficiências das células T, pois elas desempenham papel importante na 
vigilância contra vírus oncogênicos e tumores causados por eles. 
• Cerca de 5% das pessoas portadoras de imunodeficiências congênitas desenvolvem 
tumores. Entretanto, a maioria dos cânceres ocorre nas pessoas que não apresentam 
nenhuma imunodeficiência franca. Assim, as células tumorais desenvolvem 
mecanismos para escapar/iludir o sistema imune de indivíduos imunocompetentes. 
 
PROBLEMA 05 
 
Proliferação celular normal x anormal 
 
• Toda população celular é composta por três subgrupos de células: As células em 
proliferação contínua, que passam de uma mitose para outra; células terminalmente 
diferenciadas, que deixam de forma irreversível o ciclo de crescimento e estão 
destinadas a morrer sem voltar a se dividir; células que não proliferam e não morrem, 
podem voltar ao ciclo se receberem o estímulo adequado. 
• O crescimento no número de uma população de células pode ocorrer por três 
mecanismos: o encurtamento do ciclo celular resulta na produção de mais células por 
unidade de tempo; a redução da taxa de morte celular também promove o aumento 
celular no organismo; a entrada de células G0 no ciclo celular resulta produção de 
mais células por unidade de tempo. 
• Uma forma de caracterizar o ciclo celular tanto em células normais quanto nas 
neoplásicas é pelo tempo necessário para duplicar a população celular. Nas células 
normais, esse tempo de geração é bem regulado e controlado. Nos cânceres, porém, o 
tempo de geração da célula e do volume do tumor primário e suas metástases, pode 
variar bastante de forma relativamente autônoma. 
• O tempo total do ciclo celular para muitos tumores é igual ou maior do que o das células 
normais correspondentes. Assim, o crescimento dos tumores não está comumente 
associado a um encurtamento do tempo do ciclo celular. 
• O crescimento progressivo dos tumores e a taxa com que crescem são determinados por 
um excesso de produção celular em relação à perda celular. 
• Sob condições fisiológicas, a proliferação celular pode ser prontamente resolvida nas 
seguintes etapas: 
i. Ligação com um fator de crescimento com seu receptor específico geralmente 
localizado na membrana celular; 
ii. Ativação transitória e limitada do receptor do fator de crescimento, que por sua 
vez ativa diversas proteínas transdutoras de sinal no folheto interno da 
membrana plasmática; 
iii. Transmissão do sinal transduzido através do núcleo por segundos mensageiros 
ou por moléculas de transdução do sinal que ativam diretamente a transcrição; 
iv. Indução e ativação dos fatores nucleares reguladores que iniciam a transcrição 
do DNA; 
v. Entrada e progressão da célula no ciclo celular, que resulta finalmente na divisão 
celular. 
• Apesar de nem sempre uma proliferação celular extensa ser característica de uma 
proliferação celular maligna, ela contribui para o fenótipo maligno aumentando o risco 
de mutações espontâneas ou induzidas na população celular. Muito comum também na 
proliferação celular maligna é a superexpressão das formas normais do fator de 
crescimento. 
• Outros fatores que promovem a proliferação celular anormal: ativação de 
oncogenes; inativação dos genes supressores do tumor; mutações nos genes que regulam 
a apoptose. 
• O encurtamento do telômero funciona como um relógio que conta as divisões celulares. 
Nas células germinativas, o encurtamento do telômero é impedido pela função mantida 
da enzima telomerase, o que explica a capacidade destas células se auto-multiplicarem 
extensamente. Esta enzima está ausente da maioria das células somáticas, que sofrem 
uma perda progressiva dos telômeros. Na proliferação maligna, as células podem achar 
um modo de impedir o encurtamento do telômero, reativando a atividade da telomerase. 
Assim, atividade da telomerase e a manutenção do comprimento do telômero são 
essenciais para a manutenção do potencial replicativo das células tumorais. 
• Nas células normais, os telômeros curtos ativam os pontos de verificação do ciclo 
celular que levam a sua parada ou à apoptose. A reativação da telomerase nas células 
com genomas anormais confere uma capacidade proliferativa ilimitada nas células com 
potencial tumorigênico. 
 
Papel dos vírus na etiopatogenia das lesões proliferativas benignas da pele e mucosas, do 
molusco, verrugas e do câncer cervical 
 
• Os herpesvírus causam infecção aguda seguida por infecção latente, em que os vírus 
persistem de uma forma não infecciosa com reativação periódica e liberação de vírus 
infeccioso. Existem nove tipos de herpesvírus humanos, pertencendo a três subgrupos 
definidos pelo tipo de célula mais frequentemente infectada e o local de latência: vírus 
do grupo-a (HSV-1, HSV-2 e VVZ), que infectam as células epiteliais e produzem 
infecção latente nos neurônios; vírus linfotrópicos do grupo-B e o herpesvírus 
humano 7, o qual infecta uma variedade de tipos celulares. 
• HSV-1 e HSV-2: Os nucleocapsídeos virais são transportados junto com os axônios 
para os corpos celulares neuronais, onde os vírus estabelecem infecção latente. Nesse 
estado somente os mRNAs virais são produzidos e nenhuma proteína viral parece ser 
produzida, permitindo assim que os vírus escapem do reconhecimento imune. A 
reativação resulta na propagação do vírus a partir dos neurônios para a pele ou para as 
membranas mucosas e provoca a reação imune do hospedeiro. 
• Os HSV-1 e HSV-2 atacam pele e mucosas. Sua transmissão é geralmente sexual. As 
manifestações clínicas são distintas e relacionadas ao estado imunológico do paciente. 
• Dentre os vírus DNA humanos, o papilomavírus [HPV], vírus de Epstein-Barr 
[EBV], vírus da hepatite B [HBV] e o herpes vírus do sarcoma de Kaposi [KSHV] 
foram implicados na etiologia do câncer humano. 
• HPV: Vírus de DNA não-envelopados, são classificados em mais de 100 tipos. Alguns 
causam verrugas que podem evoluir para malignidade, particularmente, carcinoma de 
células escamosas da cérvice e da área anogenital, em alguns casos, estão envolvidos na 
etiologia dos tumores da cavidade oral e da laringe. São transmitidos principalmente 
pela pele ou por contato genital. Infectam principalmente as células basais do epitélio. 
• Sequências DNA do HPV 16 e 18, e com menor frequência o HPV 31, 33 35 e 51 
são encontrados em aproximadamente 85% dos carcinomas invasivos de células 
escamosas de seus precursores presumidos (displasias graves e carcinoma in situ). 
• Verrugasgenitais com baixo potencial maligno estão associadas com tipos distintos de 
HPV, predominantemente o HPV6 e o HPV11. 
• Nas verrugas benignas e nas lesões pré-neoplásicas, o genoma do HPV é mantido numa 
forma epissômica (não integrada), enquanto que nos tumores o DNA viral está 
geralmente integrado no genoma da célula do hospedeiro. Isto é sugestivo de que a 
integração do DNA viral é importante para a transformação maligna. 
• O potencial oncogênico do HPV 16 e HPV 18 pode ser relacionado com produtos 
genéticos virais iniciais que agem em conjunto para imortalizar e transformar as células. 
A replicação do vírus DNA depende do equipamento de replicação das células do 
hospedeiro, tais produtos agem para ultrapassar a atividade dos inibidores do ciclo 
celular. O produto E6 se liga com a p53 e o E7 se liga a RB induzindo a degradação 
destas proteínas. Além disso, E7 pode interferir na atividade de transcrição da p53 e 
também inativar a p21. E6 pode apresentar outros efeitos independentes de sua ligação 
com p53, tais como a ativação da telomerase e tirosina quinases. 
• A infecção pelo HPV atua como um agente iniciador e mutações somáticas 
adicionais são essenciais para a transformação maligna. 
• EBV, um membro da família do herpes, foi implicado na patogênese de quatro tipos de 
tumores humanos: forma africana dos linfomas de Burkitt; linfomas de células B em 
pacientes imunossuprimidos; linfoma de Hodgkin e carcinomas da nasofaringe. O EBV 
infecta células epiteliais da orofaringe e os linfócitos B. Consegue entrar nas células 
B através da molécula CD21 que se expressa em todas as células B. O vírus coopta 
de modo eficiente uma via normal da ativação da célula B para aumentar o número de 
células que pode infectar e habitar. 
• O EBV não é diretamente oncogênico, mas, agindo como um mitógeno policlonal das 
células B, prepara a aquisição da translocação e outras mutações, que vêm a liberar as 
células da regulação do crescimento normal. 
• Verrugas são lesões comuns de crianças e adolescentes, embora possam ser 
encontradas em qualquer idade. Elas são causadas pelo HPV. A transmissão da doença 
geralmente envolve contato direto entre indivíduos ou auto-inoculação. As verrugas são 
autolimitadas, regredindo espontaneamente dentro de seis meses a dois anos. 
• Verruga vulgar: Tipo mais comum de verruga; ocorrem em qualquer lugar, porém, 
mais frequentemente nas mãos, particularmente nas superfícies dorsais e áreas 
periungueais, onde elas aparecem como pápulas achatadas a convexas, de 0,1 a 1 cm, 
castanho-claras, de superfície rugosa e áspera. 
• Verruga plana: Comum na face e nas superfícies dorsais das mãos; são pápulas 
levemente elevadas, achatadas ou lisas e geralmente menores que a verruga vulgar. 
• Verruga plantar e palmar: Ocorrem nas plantas dos pés e palmas das mãos. Lesões 
descamativas e rugosas podem alcançar 1 a 2 cm de diâmetro, coalescerem e serem 
confundidas com calos comuns. Devido à pressão, a proliferação epitelial penetra na 
derme, tornando-se dolorosa e dificulta a deambulação (verrugas plantares). 
• Características histológicas comuns às verrugas: Hiperplasia epidérmica 
frequentemente de caráter ondulado, que preferencialmente envolve as camadas mais 
superficiais da epiderme. 
• Molusco contagioso: Doença viral comum da pele, autolimitada, causada por um 
poxvírus, que atinge exclusivamente a pele e excepcionalmente as mucosas. A infecção 
é usualmente disseminada, particularmente entre crianças e adultos jovens. Lesão do 
tipo pápula semiesférica; pode se localizar em qualquer região da pele, mais comuns no 
tronco, membros e genitália. 
• Verrugas filiformes: São elementos únicos ou múltiplos, corneificados, semelhantes a 
espículas que surgem perpendicularmente ou obliquamente à superfície cutânea. 
Ocorrem principalmente em jovens, sendo áreas de predileção a face, pescoço e 
comissuras da boca. 
• Verrugas planas: São de 1 a 5 mm de diâmetro, levemente amareladas. Ocorrem 
principalmente em crianças e adolescentes. Localizam-se de preferência na face, dorso 
das mãos e antebraços. 
 
PROBLEMA 06 
 
Radiação solar como fator de oncogênese 
 
• Raios UVC aplicados na esterilização de materiais cirúrgicos e em processos de 
tratamento de água, graças à sua propriedade bactericida. 
• Em se tratando de saúde humana, os raios ultravioleta (UV) trazem sérios danos. Os 
raios UVA, embora não causem queimaduras, são capazes de penetrar nas camadas mais 
profundas da pele e danificam as fibras de colágeno e elastina, causando o 
envelhecimento precoce. Os raios UVB, por sua vez, provocam vermelhidão da pele 
(eritema) e queimaduras. A superexposição a esses raios, além dessas complicações, 
também pode levar ao surgimento de sardas e machas e até aumentar o risco de 
desenvolver câncer; sem esquecer dos prejuízos aos olhos, como catarata e cegueira. 
• Dois tipos de lesões são majoritariamente formados em decorrência da exposição do 
DNA à radiação UV nos seus menores comprimentos de onda (UVB e UVC): os 
ciclobutanos de pirimidina (CPDs) e os fotoprodutos pirimidina-pirimidona. 
Ambos os fotoprodutos são responsáveis por grandes distorções estruturais na dupla 
hélice de DNA interferindo em mecanismos celulares constitutivos, como replicação e 
transcrição, ameaçando a viabilidade e integridade funcional das células e, por 
consequência, contribuindo para processos mutagênicos e tumorigênicos. 
• A UVA representa 95% da radiação UV que atinge a superfície terrestre, importante 
nos processos de envelhecimento e carcinogênese em pele humana. 
• Também foi demonstrado que a radiação UVA é capaz de gerar quebras simples e 
duplas na molécula de DNA. 
 
Melanoma 
 
• A grande maioria dos melanomas surge na pele; outros sítios de origem mucosas oral e 
anogenital, esôfago, meninges e olhos. Representam apenas 3% das neoplasias 
malignas, necessitando vigorosa observação em relação a seu desenvolvimento. 
• Luz solar, presença de nevo, fatores hereditários, xeroderma pigmentoso, exposição a 
certos carcinógenos e fatores genéticos são importantes em seu desenvolvimento. 
Ocorre entre os 30 e 60 anos de idade. O homem desenvolve este tumor na parte superior 
das costas, enquanto as mulheres apresentam uma incidência relativamente aumentada 
tanto no dorso quanto nas pernas. 
• É usualmente assintomático, apesar de alguns apresentarem dor. Ao contrário dos nevos 
benignos (não-displásicos), os melanomas exibem notável variação na pigmentação, 
aparecendo em tons de negro, marrom, vermelho, azul-escuro e cinza. 
• Sinais clínicos de alerta dos melanomas: Aumento de um sinal preexistente, dor em 
um sinal preexistente, desenvolvimento de uma lesão pigmentada recente durante a 
idade adulta, irregularidade de bordas de uma lesão pigmentada e cor variegada 
dentro de uma lesão pigmentada. 
• ABCDE da pele: Assimetria (um lado não é parecido com o outro), Bordas (bordas 
irregulares), Cor (variedade de cores, geralmente tons de preto e marrom), Diâmetro 
(tamanho > 6 mm), Evolução (mudanças em tamanho, forma, cor, sangramento ou novo 
sintoma). 
• Possui crescimento horizontal/radial e outro vertical. No radial o melanoma apresenta 
tendência para crescer horizontalmente, dentro das camadas da epiderme, não havendo 
risco de metastatizar. No crescimento vertical, existe risco de metástase. Pouco antes 
da metástase, forma-se um pequeno nódulo na pele, o qual serve como indicativo 
clínico de risco metastático. 
• São determinantes de um prognóstico favorável para o melanoma maligno a 
espessura tumoral menor que 1,7mm, ausência ou baixo número de mitoses, ligeira 
resposta de células e sexo feminino. 
• Inicialmente, há um aumento da atividade dos melanócitos. Quando o quadro evolui 
com a proliferação de melanócitos atípicos na epiderme, constitui a melanose maligna. 
Esta pode ser considerada como melanoma in situ. As células típicas invadem aderme, 
originando o lentigo-maligno melanoma. 
• De acordo com suas características clínicas e histológicas, os melanomas malignos são 
classificados em quatro tipos: lentigo maligno-melanoma, melanoma extensivo 
superficial, melanoma nodular, melanoma lentiginoso acral. 
o Lentigo Maligno-Melanoma: Surge com a melanose maligna. Forma menos 
comum de melanoma (cerca de 5% dos melanomas em geral). Melanoma de 
melhor prognose por ter origem nos melanócitos epidérmicos. 
o Melanoma extensivo superficial: Forma mais frequente de melanoma (70% 
dos melanomas). Ocorre mais frequentemente entre os 40 e 50 anos. Apresenta-
se como lesão leve ou francamente elevada, cujas margens são denteadas, 
irregulares e cuja coloração varia de acastanhada a negra. O prognóstico é 
intermediário, entre o lentigo maligno-melanoma e o melanoma nodular. 
o Melanoma nodular: Variante mais frequente após a forma extensiva superficial 
(15 a 30% dos melanomas). Caracteriza-se por agressão predominantemente 
dérmica a partir da junção dermoepidérmica, atingindo apenas secundariamente 
a epiderme. É o melanoma de prognose mais grave. 
o Melanoma Lentiginoso acral: Forma mais comum em negros e asiáticos e 
ocorre mais frequentemente em idosos, aos 60 anos. Ocorre nas regiões 
palmares, plantares e falanges terminais, podendo ser periungueais e 
subungueais. 
• Evolução: Os melanomas são tumores de grande potencial de metastatização, em 
função direta da fase evolutiva, da espessura e nível de invasão. As metástases podem 
ser locais, regionais e sistêmicas. As metástases sistêmicas ocorrem por disseminação 
hematogênica e atingem a própria pele, tecido subcutâneo, pulmão, fígado, cérebro, 
ossos, coração, suprarrenais e aparelho digestivo, em ordem decrescente de frequência. 
 
Carcinoma de células escamosas 
 
• Segundo tumor mais comum decorrente de exposição solar em pessoas idosas, 
excedido somente pelo carcinoma basocelular. Exceto por lesões nos membros 
inferiores, estes tumores têm maior incidência em homens que em mulheres. Exposição 
à luz solar é o maior fator predisponente. Outros são úlceras crônicas, cicatrizes de 
queimaduras antigas, radiação ionizante e mastigação de tabaco. Indivíduos que estão 
imunossuprimidos estão em risco para o desenvolvimento de neoplasias. A luz solar, 
além dos efeitos ao DNA, parece ter efeito imunossupressivo direto, afetando a 
função de vigilância normal das células de Langerhans que são APCs na epiderme. 
• Aparecem como uma placa bem definida, vermelha e escamosa. Mais avançadamente, 
as lesões invasivas são nodulares, mostram hiperceratose e podem ulcerar. Quando a 
mucosa oral é envolvida, pode ser vista uma zona de espessamento branco chamada de 
leucoplaquia. 
• É constituído por proliferação atípica de células espinhosas, de caráter invasor, podendo 
dar metástases. Frequência de cerca de 15% das neoplasias epiteliais malignas. 
• Ocorre geralmente após os 50 anos, sendo mais comum no sexo masculino, por maior 
exposição a agentes cancerígenos (sol e fumo). Indivíduos de pele clara são mais 
predispostos. 
• As localizações mais comuns são lábio inferior, orelhas, face, dorso das mãos, mucosa 
bucal e genitália externa. 
• Histopatologicamente, há células espinhosas atípicas e células diferenciadas que 
formam centros córneos. Conforme a proporção dessas células, o tumor é classificado 
conforme classificação de Broders. 
• Em contraste com o carcinoma de células basais, não existe nenhum defeito genético 
herdado associado ao carcinoma de células escamosas. Os efeitos imediatos da luz UV 
no gene p53 são positivos, envolvendo sua indução, resultando na interrupção do ciclo 
celular na fase G1 para permitir o reparo do DNA, ou a apoptose das células danificadas 
que estão sob reparo. 
 
Carcinoma basocelular 
 
• São tumores comuns, de crescimento lento, que metastatizam raramente. Têm uma 
tendência a ocorrer em locais de exposição crônica ao sol e em pessoas de pele clara. 
Como no carcinoma de células escamosas, a incidência do carcinoma basocelular eleva-
se nitidamente com a imunossupressão e nos pacientes com defeitos herdados no reparo 
do DNA. Estes tumores apresentam-se clinicamente como pápulas peroladas, que 
frequentemente contêm vasos subepidérmicos proeminentes e dilatados. Alguns 
tumores contêm melanina e assemelham-se aos melanomas. 
• São vistos dois padrões: Crescimentos multifocais originando-se a partir da epiderme 
e estendendo-se por muitos centímetros quadrados ou mais da superfície da pele, e 
lesões nodulares desenvolvendo-se para baixo e profundamente para dentro da derme 
como cordões ou ilhas de células basofílicas variáveis com núcleo hipercromático. 
• Mais benigno dos tumores malignos de pele; constitui-se de células que se 
assemelham às células basais da epiderme; origina-se não somente de células basais da 
epiderme, mas também de diferentes partes do aparelho folicular; ocorre geralmente 
acima dos 40 anos; não ocorre nas palmas das mãos, plantas e mucosas. 
• Mutações no p53 ocorrem em 40% a 60% dos carcinomas de células basais, e em 60% 
destes existe a assinatura “ultravioleta”. 
Carcinoma de células de Merkel 
 
• Neoplasia rara, derivada das infrequentes células de Merkel da epiderme. As lesões 
podem se apresentar clinicamente como nódulo ulcerados e semelhantes a carcinoma 
basocelular erodido ou a formas relativamente não-pigmentadas de melanoma maligno. 
Apresenta metástases, mas raramente são letais. São compostos por células malignas 
pequenas e arredondadas, que contêm grânulos citoplasmáticos do tipo 
neurossecretores. 
 
Dermatofibrossarcoma protuberante 
 
• Tumor de baixa malignidade, que se origina no tecido conjuntivo da derme. Inicia-se 
com um ou vários nódulos duros de cor acastanhada ou vermelho-azulada, móveis em 
relação aos tecidos subjacentes. Os nódulos desenvolvem-se, formando placas elevadas, 
crescem lentamente e frequentemente se ulceram. Mais comum no sexo masculino e 
localiza-se mais frequentemente no tronco. Embora seja um tumor invasivo local, 
metástases raramente ocorrem. 
 
Fibrossarcoma 
 
• São tumores malignos metastatizantes que se desenvolvem no tecido conjuntivo da pele. 
Clinicamente apresentam-se como nódulos duros, de coloração acastanhada, que 
evoluem com crescimento rápido e ulceram-se; ocorrem mais frequentemente em pés, 
pernas e tronco. 
 
Sarcoma de kaposi 
 
• Sarcoma idiopático hemorrágico múltiplo é neoplasia maligna originada em células da 
parede vascular. Atinge com mais frequência indivíduos idosos ou de meia idade, do 
sexo masculino. A incidência é elevada entre transplantados renais, e ultimamente com 
parte da síndrome da imunodeficiência adquirida. 
• Inicialmente, manchas eritêmato-cianótico-púrico-hemossideróticas, que evoluem para 
nódulo ou placas nodulares. As lesões podem se ulcerar ou adquirir caráter verrucoso. 
• A localização habitual é nos pés ou pernas, embora possa ser encontrado nas mãos, 
braços e outras regiões. 
• O curso da doença é longo e a prognose é grave, com sobrevida média de 10 anos. 
O êxito letal ocorre por infecção secundária, caquexia (grau extremo de 
enfraquecimento), hemorragias pulmonares ou gastrintestinais ou pelo desenvolvimento 
de linfomas, pois a associação com vários tipos de linfomas, micose fungoide, Hodgkin, 
linfomas linfocíticos, mieloma múltiplo e leucemias tem sido assinalada 
frequentemente. As lesões podem ser extremamente disseminadas, mas são mais 
frequentes as localizações na face, cavidade oral, braços, tronco e membros inferiores. 
A cavidade oral é sede extremamente frequente do Sarcoma de Kaposi da síndrome da 
imunodeficiência adquirida, sendo particularmente afetados o palato e a língua. 
 
PROBLEMA 07 
 
Lesões displásicas do colo uterino x carcinoma de colo uterino 
 
• Lesões displásicas do colo uterino são aquelas alterações no tecido epitelial cervical, 
causadas por