Talassemias: Doenças da Hemoglobina

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GUSTAVO MORENO T19
AULA 03 - HEMATOLOGIA - TALASSEMIAS
 ANEMIAS MICROCÍTICAS:
Doenças da hemoglobina (alterações)
· Quantitativas → síntese reduzida ou ausente de 1 ou mais cadeias da hemoglobinas →Talassemias
· Estruturais → alterações nos aminoácidos formadores das cadeias da hemoglobina → Hemoglobinopatias
 
Revisão - Hemoglobina:
· Proteína complexa - tetrâmero
· Formada por 4 cadeias polipeptídicas → 2  do DNA da mãe e 2 do DNA do pai
· 2 cadeias são sempre alfas e 2 complementares (beta [formando hemoglobina A], delta [formando hemoglobina A2] ou gama [formando hemoglobina fetal])
· 4 ligamento heme em cada cadeia, cada um deles tem um átomo de ferro → protoporfirina IX + ferro
· Síntese do grupamento heme é feito pela mitocôndria (grupamento heme)
· Cromossomos 11 e 16 - formam cadeias somadoras da hemoglobina (alfa, beta, gama, delta)
 Cromossomos 11 e 16 → hemoglobina
· Tabela - genes da hemoglobina
· Beta - produzido no embrião → mais importante no nascimento a diante 
· Obs → Embrionária → a criança nasce já não tem mais a embrionária
Hemoglobinas humanas normais:
· Primeiros meses de vida → hemoglobina fetal despenca 
· Adulta → alfa 2 beta 2 
· Fetal → alfa 2 gama 2 → RM 80 ; adulto <1
· Gower 1 e 2
TALASSEMIAS - Anemia Microcítica:
· Doenças hereditárias autossômicas (ambos sexos)
· VCM < 80
· Envolve a síntese defeituosa de 1 ou + cadeias das 4 que formam a hemoglobina (= o talassêmico produz 1 ou mais cadeias em quantidade reduzida ou, eventualmente, não produz, então gera hemoglobina anormal, sendo uma alteração de modo quantitativo)
· Talassêmicos → co-dominantes
· Recessivas → talassemia major
· Mais grave
· Co-dominantes → associação talassemias + hemoglobinopatias
· Geralmente é co-dominantes
· Pode estar associados com doenças falciformes 
· Toda talassemia envolve a síntese de 1 ou + cadeias defeituosas
· Gera hemoglobina anormal
· Talassemias → de acordo com a cadeia que falta
· Se falta a cadeia alfa → alfa talassemia
· se falta a cadeia beta → beta talassemia
· Classificação clínica:***
· Minor / menor - talassemia não dependente de transfusão
· Intermédia / intermediária - talassemia não dependente de transfusão /// talassemia dependente de transfusão
· major / maior - talassemia dependente de transfusão
*Maior se não transfundir morre
·         Essa classificação mede a gravidade da talassemia
· Alfa talassemia →  continente europeu,sudoeste asiática
· Beta talassemia → macedônia, grécia, itália, norte da áfrica
 
Hemoglobina - separação pela gravidade pelo defeito genético 
· Síntese reduzida da hemoglobina → talassemia minor (menores) alfa e beta / talassemia intermedia alfa ou beta
· Síntese ausente da hemoglobina →  talassemia major (maior) beta / talassemia intermedia beta
· Não existe alfa talassemia major (maior)!!
· Talassemia major é sinônimo de beta**
· Talassemia intermédia → altamente complexa
· Pode desenvolver por muito defeitos genéticos
·         Mae (tal-minor) pai (tal-minor) → filho 1 (normal) filho 2 (tal-minor) filho 3 (tal major)
· Cromossomo 11 sem beta da mãe e cromossomo 11 sem beta do pai → Talassemia major → transfusão dependente ou transfusão de medula
·         Talassemia → eritropoiese ineficaz → hemácia que não consegue chegar na corrente sanguínea**
· A hemácia tem dificuldade de amadurecer
· Células morrem antes de atingir a corrente sanguínea
· Cuidar com o acúmulo de ferro → aumento do ferro → consequência da destruição precoce da hemácia
· Eritropoese ineficaz:
· Causa básica da talassemia beta maior e intermédia;
· Morte precoce (apoptose), de precursores eritropoiéticos na medula óssea
· Maior responsável pelas morbidades nas talassemias major e intermedia
· Síntese reduzida de hemoglobina: (talassemia beta maior e intermédia)
· Redução ou ausência na síntese de uma ou mais cadeias da hemoglobina
· Tem menor sobrevida eritrocitária por que possui hemolise (talassemia beta maior e intermédia)
Talassemia beta maior:
· “Sem alfa não tem vida” → não existe alfa talassemia major
· Sem intervenção da talassemia major beta → morte do paciente aos 8 - 10 anos de idade, devido ao acúmulo de ferro, pois o ferro destruiu os órgãos e tecidos
· Eritropoese ineficaz, hemólise, transfusões sanguíneas → sobrecarga de ferro = hemocromatose secundária  → consequência clinicamente: cirrose*, hepatoesplenomegalia* (hipertensão portal), insuficiência cardíaca, endocrinopatias (criança não cresce, desenvolve diabetes e osteoporose)
· Morte 8 - 10 anos (muito acúmulo de ferro!!)
· Eritropoese ineficaz, hemólise → anemia grave (sem produção de hemoglobina A [beta]) → eritropoese extramedular → Deformidades ósseas, compressões neurais
· Expansão medular → deformidades ósseas, hepato-esplenomegalia
· Diagnóstico é feito aos 3 - 4 meses de idade com anemia grave, paciente pode ficar ictérico (destruição precoce das hemácias) - bilirrubina indireta (pode ocasionar pedra na vesícula), se nao tratar, podendo ir a óbito por hepatopatia, cirrose e insuficiência cardíaca.
· Teste do pezinho (teste que suspeita)
· Lembrar que o pouco sangue que o paciente produz é tóxico para ele mesmo, ou seja, tem que impedir que esse paciente produza o próprio sangue, por esse motivo que se realiza a transfusão sanguínea;
· Transfusões programadas ( 3 a 4 vezes por semana por toda a vida)
· Objetivo: evitar que a pessoa morra de anemia e que o indivíduo não produz hemácia (pois a produção de hemácia do paciente é tóxico)
· Tratamento:
. Terapia de quelação de ferro (terapia que retira ou quelam ferro nas fezes e na urina), assim o paciente pode sobreviver em torno dos 40 anos de idade;
. Transplante de medula óssea - para eliminar o problema, mas a genética continua
. Criança não pode baixar de 10, tem que ser em torno de 13/14 (na transfusão) e baixa 1 grama por semana, por isso que a transfusão é média a cada 3 semanas
. Acima de 9,5 e 10 → a medula óssea não produz hemácias
· Sem tratamento → morte aos 10 anos
*Esses pacientes possuem anemia grave, por não produzir 97% das hemoglobinas, por não terem a hemoglobina beta
*Se não transfundir morre, mas se transfundir morre também (mas aos 10 anos)
*No nascimento a criança está bem, pois 80% das hemoglobinas são fetais (gama), em torno dos 4 meses começa a apresentar sintomas, pois não produz mas a hemoglobina fetal e nessa idade vai precisar de transfusão, mesmo sem diagnóstico.
*Início de alterações óssea - local da medula óssea (restrição de expansão) → alterações morfológicas das mãos, da face, início da expansão da hematopoese para  a produção de sangue (tudo isso ocorre pois tem necessidade de produzir sangue em ossos que produzem muito pouco sangue)
·  Hemograma do paciente com talassemia major
·         Anemia grave (3-4 g/dl)
·         Microcitose (produz menor hemoglobina)
· VCM 40-50 fl
· Hipocromia (hemácia pálida pela baixa de hemoglobina)
·         Poiquilocitose
·         Células em alvos
·         Leptócitos** 
·         Precursor de hemácia no sangue → eritroblasto
·         HbA ausente na eletroforese de hemoglobina:
· Diagnóstico 
· Boa para rastreamento
· Separa a hemoglobina em seus constituintes do sangue
· A hemoglobina A ausente na eletroforese é diagnóstico para talassemia
Talassemia Minor → alfa e beta
· É uma talassemia prevalente
· Anemia leve - pode aumentar em infecções e gestantes
· Muitos tem e não sabem que têm - muitas vezes são assintomáticos
· Podem ser oligossintomáticos
· A hemácia nessa talassemia vive em torno de 60 dias
· Hemoglobina muito próximo ao normal e presença e aumento na produção de reticulócitos → devido ao sistema de compensação
· Hemoglobina <10 que começa a ter sintomas
· Diagnóstico frequente em → alguma intercorrência:
· Avaliação de familiares de portador de talassemia, anemia leve e microcítica identificada em exame de rotina
· Anemia em gestante maior do que a anemia gestacional habitual
· Colecistopatia calculosa em jovens
· Ferritina elevada ou esplenomegalia identificada em avaliação de rotina
· Hemograma com reticulócitos terá hemoglobina pequena
· Pode terbaço aumentado, ferritina alta (ao longo da vida)
· Tratamento:
. Não precisa → expectativa de vida normal
. Pode dar ácido fólico para pacientes que não tem dieta muito apropriada, pois se produz muito sangue e precisa de uma suplementação adequada
. Ácido fólico tem reserva de 8 semanas
. B12 → reserva para anos
Talassemia intermédia → alfa e beta
· Criança que nasce mas não consegue crescer, devido a anemia grave
· Pior das talassemias, pois o paciente pode estar com esplenomegalia, hepatomegalia e disfun~]a cardíaca devido ao acúmulo de ferro e nao esta tirando (destruindo as hemácias antes da hora e não há reposição)
· Não dependente de transfusão pode evoluir para dependente de transfusão
· Expressão clínica variável, pois mecanismo genético é variável, possuindo fatores ambientais que modificam
· Anemia moderada e leve - 7 a 10 g/dl
· Não dependente de transfusão
· Transfusão eventual
· Podem ter uma anemia intensa
· Anemia mais intensa
· Necessidade transfusional frequente
· Comorbidades mais importante
· Tromboses, hipertensão pulmonar, úlceras de pernas → mais frequentes que na talassemia major
· O intermédio não tem tratamento (há controvérsia na medicina)
. Promover qualidade de vida
· O paciente intermédio não tem acesso a medicações (quelação de ferro)
· Paciente vive em torno de 50 anos (com consequência de acúmulo de ferro)
Laboratório da talassemia minor e major:
· Minor:
. anemia leve, hemoglobina 1-2 abaixo do referencia, microcitose importante (60 - 70 fl), hipocromia, HCM menor de 26pg, reticulócitos aumentado;
. Eletroforese da hemoglobina → >3,5 hemoglobina A2 (acima) - talassemia menor (fechou diagnóstico)
. Major:
. Anemia grave, hemoglobina entre 3 - 5 g/dl, microcitose importante, VCM abaixo de 26pg, reticulócitos não estão aumentados
Diagnostico:
· Eletroforese de hemoglobina
· Cromatografia liquida (HPLC)
· Focagem isoelétrica
· Estudos moleculares
Conclusão:
· Menor não depende de transfusão, quando precisa é raro
· Maior se não transfundir morre
· Intermédio - conceito não depende de transfusão, mas algumas vezes necessita, podendo se tornar sintomático
 
Alfa - talassemia:
· Maior complexidade e mais comum do que as beta talassemias
· Não existe talassemias alfa maior
· Maior tendência a ser em asiáticos
· Há 4 genes codificadores da cadeia alfa ( 2 em cada cromossomo 16)
· Herança genéticas:
· 1) Gene alfa disfuncional → carreador alfa → assintomático / exames normais
· 2) Gene alfa disfuncionais → talassemia minor → clínica = à beta-talassemia minor / não é identificada pela eletroforese
· 3) Gene alfa disfuncionais → talassemia intermedia
· 4) Gene alfa ausente → talassemia major → incompatível com a vida, morte intra-útero ou primeiros dias de vida
· “clínica não define a cadeia”
· Diagnóstico → hemograma (menor → microcitose (VCM); reticulocitose; hemácia pálida (devido a pouca quantidade de hemoglobina)
· Alfa talassêmico menor → eletroforese fica normal (nao tem como fazer diagnóstico
· Não aumenta a hemoglobina A2
· Diagnóstico apenas com o teste genético
· Anemia leve
· Alfa talassemia maior → se for gerado um feto nessa situação, começa assim … → hipóxia (quando estiver formando os órgãos) → malformações → muitos poucos fetos conseguem chegar ao parto → se chega a criança não passa de 2 a 3 meses no máximo!!!
· Óbito do feto devido às malformações - incompativel com a vida
· Sem tratamento!!!
· Indivíduo correador: Paciente pode ter defeito na codificação de 1 cadeia, daí ele não tem sintomas e é impossível descobrir que ele tem algum defeito. Apenas irá saber se caso tiver um filho com problema;
· Hemograma:
. Microcitose (VCM 60 - 65) “pouca anemia”
. Reticulocitose (55%)
. Hemácia pálida - todo talassêmico tem hemácia pálida, pois tem menos hemoglobina