Apostila de Hemato - Ananda TXIV

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Ananda R. Mian TXIV
APOSTILA DE HEMATOLOGIA
Aula 1 – Hematopoese
2. Leucograma 
Os valores de referência para o leucograma variam de acordo com a idade do paciente. Para fins didáticos, os leucócitos são divididos em 2 grandes grupos: Polimorfonucleares (granulócitos): neutrófilos, eosinófilos e basófilos; ͳ Monomorfonucleares: monócitos e linfócitos. O aumento ou a diminuição de leucócitos deve levar em conta: ͳ A capacidade de produção medular e/ou linfonodal.
Se há causa evidente para tal resposta (patógeno, trauma, neoplasia, inflamação crônica) ou se é aumento primário (neoplasia hematológica). O número global de leucócitos deve ser sempre avaliado em conjunto com os valores absolutos de cada subtipo leucocitário e com as possíveis alterações morfológicas. Valores relativos (%) podem levar a erros de interpretação.
5. Hemograma na leucemia 
O hemograma nas leucemias é bastante variado, com a série branca variando entre diminuída, normal e aumentada. Uma característica importante é a presença de blastos no sangue periférico (células neoplásicas imaturas mieloides ou linfoides), presente em aproximadamente 90% das leucemias agudas. Nas leucemias crônicas, pode não haver blastos em sangue periférico. A anemia normocítica e normocrômica também é um achado recente. Plaquetopenia está presente em 90% dos casos
Hematopoese = produção de sangue. A produção de sangue deve ser proporcional ao que se perde. Se produzir menos do que é perdido, surgem as anemias. Se produz em excesso, tem-se as leucemias. A hematopoese permite que mantenhamos por toda a nossa vida uma produção de sangue constante.
· Há aproximadamente 5L de sangue em um indivíduo adulto (esse volume pode variar de acordo com a massa e tamanho corporal) 40% do volume é dado por células que desempenham uma função biológica.
Para produzir novas células, é preciso:
· Capacidade de auto-proliferação
· Capacidade de produzir células que se diferenciem
· Para uma eritropoese adequada, são necessários célula-tronco hematopoética e precursores eritroides normais, estímulo adequado (eritropoetina) e nutrientes (ferro, ácido fólico, vitaminas B12 e B6, proteínas e lipídios)
A produção de sangue tem início precoce, começa na embriogênese, no final da 2ª e início da 3ª semana gestacional e ela não é igual em todas as fases da vida. Além disso, ocorre em tecidos diferentes. Cada indivíduo produz cerca de 40/50ml de sangue por dia
Composição do sangue
1. Plasma: componente líquido, amarelado, formado por água, eletrólitos, componentes orgânicos; corresponde a 55% do volume total de sangue no corpo (3L). É denominado plasma a fração líquida em condições fisiológicas. 
Em uma amostra de sangue coletado, na presença de anticoagulante, preservam-se lábeis os fatores de coagulação. Na ausência de anticoagulantes, os fatores de coagulação são consumidos para formar o coágulo, e a fração líquida passa a ser chamada de soro sanguíneo.
2. Elementos figurados: precipitam, avermelhados. É o componente celular, do qual fazem parte os glóbulos vermelhos/hemácias/eritrócitos; os glóbulos brancos ou leucócitos e as plaquetas. Corresponde a 40-45% do sangue total
· Hemácias (A): grande maioria das células. São discóides, anucleadas, com pouca variação de tamanhos e formas. Duram em média 120 dias e tem a função de transportar gases, essencialmente oxigênio.
· Leucócitos (C, D, E): podem ser diferenciados por seus núcleos morfologicamente distintos. Estão envolvidos em mecanismos imunes
· Plaquetas (B): pequenos fragmentos aglomerados essenciais no controle do sangramento
Células tronco 
· Todas as células do sangue têm a mesma origem: provém da célula tronco hematopoiética (CTH). Uma célula tronco corresponde a uma célula altamente indiferenciada, com capacidade de se diferenciar em qualquer outra célula do organismo. A função de uma célula tronco é auto reproduzir-se e diferenciar-se em células especializadas.
· Características das células tronco:
· Auto reprodução de células-tronco
· Comissionamento das células filhas a linhagens específicas
· Amadurecimento de progenitores, gerando células funcionais
· Existem 3 níveis diferentes de células tronco, sendo que cada uma delas aparece em fases distintas do desenvolvimento humano e possuem características individuais:
RELEMBRANDO: óvulo + espermatozoide zigoto (8 células) mórula (16 células)
· Célula tronco embrionária: é gerada na formação do zigoto, quando o número de células é igual a 8. Isso ocorre 1 ou 2 dias após a fecundação. Podem gerar qualquer célula do corpo humano.
· Célula tronco germinativa: é mais tardia que a primeira, quando o número de células passa a ser maior que 8. É capaz de originar qualquer um dos 3 folhetos embrionários (ectoderma, mesoderma e endoderma)
· Célula tronco do adulto: apesar do nome, aparecem na vida embrionária e tendem a perdurar por toda a vida. São conhecidas como pluri, multi e totipotentes. Existem vários tipos de células tronco do adulto, uma vez que cada uma é responsável por originar um tecido específico. As células tronco hematopoéticas, por exemplo, são células tronco adultas que produzem o sangue.
Células tronco hematopoiéticas
São células amplamente indiferenciadas: não tem características morfológicas que permite ser identificada ao microscópio. Habitam um tecido diferenciado, que é a medula óssea (tecido produtor de sangue). Possuem a capacidade de auto reprodução: gerar 2 células idênticas. Originam células do tecido especializado (linfócitos, eosinófilos, plaquetas e hemácias) através de progenitores e precursores comissionados. Todas são tecido-específicas: só podem gerar células sanguíneas. A célula-tronco hematopoiética foi a 1ª célula tronco a ser identificada e empregada como terapêutica. É a célula tronca mais estudada.
Estudos de James Till e Ernest Mcculloch (Descoberta das células tronco e suas funções)
Em 1961, realizou-se um estudo com camundongos singênicos (geneticamente iguais), obtidos por meio de cruzamentos entre indivíduos da mesma geração. O objetivo de obter-se animais singênicos, no contexto do experimento, era o de evitar qualquer tipo de reação imunológica diante do transplante de células da medula óssea.
1) Uma grande população desses camundongos foi submetida a radioterapia corporal total, em doses letais à medula óssea. Após serem irradiados, eles foram divididos em 2 grupos.
2) O primeiro grupo, com medula óssea totalmente destruída, recebeu posteriormente, medula óssea sadia de camundongos que não foram irradiados. 
3) Enquanto o segundo grupo, com medula óssea também totalmente destruída, não recebeu medula.
Os animais não transplantados (do segundo grupo) morreram. Depois de alguns dias, todos os ratos foram sacrificados, e notou-se que aqueles que receberam medula óssea nova, apresentavam milhares de colônias de células sanguíneas diferentes no baço, ou seja, estavam produzindo sangue normalmente.
Conclusões: entre as células enxertadas que povoaram o baço, havia ao menos uma célula tronco hematopoiética. Concluíram, então, que as células tronco hematopoiéticas são capazes de produzir qualquer célula sanguínea, já que haviam colônias de células diferentes. Por existirem células em diferentes estágios de maturação, concluíram que todas eram originadas de uma mesma célula precursora. Tais células foram chamadas de unidades formadoras de colônia esplênicas (CFU-S).
Leucemia Mieloide crônica (LMC)
A partir da análise do cariótipo de indivíduos portadores de LMC, foi observado que no par cromossômico 22, um dos componentes do par apresentava-se maior que o seu homólogo em células da linhagem mieloide. Outras linhagens de células, incluindo as germinativas, não apresentavam essa variação. A alteração induzia a proliferação exagerada dos precursores mieloides, que entravam na circulação ainda imaturos. O cromossomo recebeu o nome de Filadélfia.
Conclusão:
· Essa alteração era adquirida e não hereditária, pois estava apenas nas células sanguíneas
· Como essa alteração estava em hemácias, plaquetas e glóbulos brancos, concluiu-se quehavia um precursor comum entre eles que estivesse afetado: as células tronco hematopoiéticas
· Estabelece relação da genética com o desenvolvimento de neoplasias.
Hematopoese
Hematopoese primitiva:
· No 1º trimestre de gestação (até 15º-17º dia após a fecundação), as primeiras células sanguíneas são produzidas no saco vitelino 
· Essa fase objetiva apenas a produção de eritroblastos, precursores de hemácias, para o transporte de O2 e realização das mitoses
Hematopoese definitiva:
· Por volta da 4ª a 6ª semana de gestação, em uma região chamada aorta gônada mesonefron (AGM), surgem células tronco capazes de produzir sangue pelo resto da vida.
· No 2º trimestre de gestação, essas células migram para o fígado e pequena parte do baço, que passam a ser responsáveis pela produção de sangue
· A partir do 3º trimestre de gestação, a medula óssea se torna o sítio de produção e assim continua depois do nascimento. 
· Quando o bebê nasce, só há produção na medula óssea.
· A medula óssea está contida principalmente nos ossos longos: vértebras, esterno, pelve e costela
· Na criança, a medula óssea está presente em todos os ossos.
· Com o envelhecimento, a medula óssea vermelha vai sendo substituída por medula óssea amarela
· OBS: em condições anormais, como em doenças mieloproliferativas e mielofibrose, os adultos voltam a produzir sangue no fígado e no baço
Medula óssea possui 2 componentes:
· MO amarela: infiltrada por tecido adiposo
· MO vermelha: composta por células hematopoéticas e suas linhagens.
Possui uma divisão funcional em que separa a medula em 3 compartimentos:
· Compartimento de células tronco multipotencial:
· É a menor porção (cerca de 10 mil células)
· Formada por células virtualmente imortais e indiferenciadas
· Função somente reprodutiva.
· Ex: célula tronco hematopoética
· Compartimento de células progenitoras ou comissionadas:
· Identificado apenas por culturas
· É maior que o anterior
· Há grande variação biológica de células nesse compartimento
· Formada por células em reprodução e maturação, que progressivamente vão sofrendo diferenciação e perdendo a capacidade de formar linhagens múltiplas
· Ex: CFU-GEMM (unidade formadora de colônia granulócitos, eritrócito, monócito e megacariócito)
· Compartimento de células diferenciadas: A maior parte das células tronco (95%) não está em estado proliferativo. Durante esse período de intérfase, estão fazendo checagem de seu material genético, e reparando possíveis danos, a fim de evitar que células mutadas progridam na proliferação e gerem uma doença mieloproliferativa ou neoplásica. A produção de células sanguíneas depende, não apenas de CTH, mas também de sinalizações mediadas por citocinas ou interleucinas (fatores de crescimento hematopoiéticos) – hormônios glicoproteicos que regulam a proliferação e a diferenciação das células progenitoras hematopoiéticas e a função das células sanguíneas maduras, além de evitar apoptose.
· Maior que os 2 anteriores, com células maduras em plena capacidade de funcionamento. Ex: eosinófilo 
Locais de hematopoese
· Tecidos primários: medula óssea e timo
· Tecidos secundários: baço, linfonodos e o MALT
Produção e maturação da linhagem de células sanguíneas eritróide
Célula tronco hematopoiética (CTH) sofre diferenciação CFU-GEMM (unidade formadora de colônia – granulócito, eritrócito, monócito e megacariócito) sofre diferenciação BFU-E (unidade formadora de explosão de eritrócitos) sofre diferenciação CFU-E (unidade formadora de colônias de eritrócitos) sofre ação da EPO (eritropoietina), que promove seu amadurecimento e reprodução pró-eritroblastos (células grandes) recebe ferro do macrófago, passando a ser dotados de hemoglobina Eritroblasto policromatófilo perdem parte do RNA Eritroblasto orto/monocromático perdem o núcleo reticulócito (célula azulada) 1 a 2 dias depois, sai da medula e vai para a corrente sanguínea no baço, perde a membrana Hemácia
Aula 2 – Anemias
· A anemia não deve ser considerada uma doença e sim uma manifestação de uma doença. Qualquer doença pode apresentar anemia
Hemácia
A estrutura do glóbulo vermelho tem forma de disco bicôncavo, ou seja, tem uma porção central mais afundada, sendo célula anucleada. É basicamente um pacote de hemoglobina (que dá a cor avermelhada). Tem cerca de 7 micrometros de diâmetro. Precisa ser flexível para passar pela microcirculação (2 micrometros) e não gerar obstruções. O volume de uma hemácia (VCM) é de 80 a 100 fentolitros. Em 1 mm cubico temos cerca de 4,5 milhões de hemácias. Vida por 100 à 120 dias.
Hemoglobina 
A hemoglobina é a unidade funcional da hemácia. Não conseguimos viver com hb solta no plasma, por ser viscosa, precisa ser protegida por uma membrana. Ela é fundamental para o transporte de oxigênio. É uma sequência de aa formando 4 cadeias (globinas). Cada cadeia está ligada a um agrupamento heme que contém um átomo de ferro. O ferro gera cor para hemoglobina. Estima-se que em uma hemácia existam cerca de 100 a 400 milhões de moléculas de hemoglobina.
Produção da hemácia
Em condições normais, só a medula óssea produz hemácia. Em algumas condições patológicas, outros lugares começam a produzir hemácia. Componentes essenciais para produção de hemácia: precisamos de ac fólico, vit b12 e ferro. São causas de anemias nutricionais. Para estimular a produção de hemácias, precisamos do hormônio eritropoietina. Em condições de hipóxia e variações mínimas na oxigenação do sangue, as células justaglomerulares, possuem sensores que identificam risco e secretam a eritropoietina (90% produzida no rim e 10% no fígado). Esse hormônio chega na medula óssea pela corrente sanguínea, e lá vai estimular uma produção de grande quantidade glóbulos vermelhos
· Na insuficiência renal, paciente cursa com anemia pois não consegue produzir glóbulos vermelhos
· Atletas usavam eritropoietina como doping para melhorar o desempenho. Aumentando a massa eritrocitária, aumenta a capacidade física do individuo 
Fases da produção:
1- HSC é uma célula tronco hematopoética (indiferenciada)
2- Em algum momento ela dá origem a CFU-GEMM (unidade formadora de colônia de Granulócitos, Eritrócitos, Monócitos e Megacariócitos). Não é mais pluripotencial, apenas multipotencial. 
3- A CFU-GEMM tem a capacidade de gerar filhas diferenciadas como a BFU-E (unidade formadora de explosão). É a 1ª célula das progenitoras que só tem 1 capacidade: gerar hemácia/eritrócito
4- Reproduz diversas vezes e vira CFU-E (unidade formadora de colônia de eritrócitos) a CFU-E é extremamente sensível a eritropoietina, que se acopla a receptores da CFU-E induz uma serie de transcrições genéticas que levam a uma reprodução grande destas células. A CFU-E é extremamente ativa, 4 a cada 5 células dessas células no nosso organismo estão se reproduzindo e irão gerar uma hemácia 
5- Em algum momento a CFU-E se transforma no PRÓ-ERITROBLASTO: grande quantidade de material genético, complexo de Golgi avantajado, citoplasma azulado e grande. É o primeiro precursor da hemácia que se pode visualizar microscopicamente. O pro-eritroblasto só tem 1 função: se tornar uma hemácia 
6- Em determinado momento, o pro-eritroblasto perde citoplasma, reduz de tamanho e vira um ERITROBLASTO BASÓFILO 
7- Ao entrar em contato físico com o macrófago, o eritroblasto basófilo recebe ferro do macrófago. E, assim, começa a produzir hemoglobina, se tornando um ERITROBLASTO POLICROMATÓFILO (muitas cores). A hemoglobina é vermeha e o RNA é azul, tornando o eritroblasto roxo. Possui uma quantidade grande e visível de hemoglobina
8- O eritroblasto policromatofilo, vai progressivamente parando de produzir Hb quando já tem uma quantidade satisfatória. Assim, como não precisa mais de RNA ele perde RNA (que é azul) e fica totalmente vermelho, sendo chamado de ERITROBLASTO ORTOCROMATICO (orto = igual, igual a cor da hemácia)
9- Até esse momento, ainda tem núcleo, quando perde o núcleo, se torna um RETICULÓCITO (a contagem de reticulocitos é fundamental para anemias). Depois de 1 a 2 dias que o reticulócito é gerado, elevai para a corrente sanguínea, fica preso numa fenestra do baço e perde seu material genético, tornando-se um ERITRÓCITO. 
· O reticulócito é o percursor direto da hemácia!
· Esse processo de síntese dura em torno de 20 dias
HSC CFU-GEMM BFU-E CFU-E acopla eritropoietina PRÓ-ERITROBLASTO ERITROBLASTO BASÓFILO recebe ferro ERITROBLASTO POLICROMATÓFILO (produz Hb) perde RNA ERITROBLASTO ORTOCROMATICO perde o núcleo RETICULÓCITO ERITRÓCITO
Hemograma 
O hemograma apenas mostra o estado geral do paciente. Fornece informações sobre leucócitos (serie branca), plaquetas e hemácias (serie vermelha). Pode ser obtido de maneira automática ou manual. Hoje em dia só se usa o automático 
Dados numéricos: Cv= coeficiente de variação.
· O cv de um hmg manual é 10-20%
· O cv de um hmg automático é de 1%
· Indica que um hmg automático é 20x mais confiável 
Anemia
Anemia é a redução da massa eritrocitária medida por redução da Hb ou hematócrito (também chamado de volume globular) em valores abaixo da referência (de acordo com a faixa etária e sexo do indivíduo).
· Mulheres tem 32 ml/kg de massa eritrocitária 
· Homens tem 36 ml/kg de massa eritrocitaria
Pouquíssimos laboratórios fazem exames de massa eritrocitária, que é caracterizada pelo volume total pesado de todos eritrócitos em alguém, por isso, 2 dados substituem a massa eritrocitária: a Hb e o hematócrito 
A Hb e hematócrito sofrem influência da idade, sexo e altitude 
· Os valores para uma criança são diferentes de um adulto. Só é igual a partir da adolescência 
· Em lugares de maior altitude, tem menos O2 e, por isso, os indivíduos possuem mais Hb e hematócrito 
· 99,99% das vezes usamos a Hb para definir se a pessoa tem anemia, pois é mais seguro
O valor limítrofe de Hb para mulher é 12, no homem 13. Valores inferiores, considera-se anemia
Anemia é uma doença extremamente prevalente, principalmente na mulher devido a menstruação, que gera anemia ferropriva. As manifestações da anemia dependem de um desequilíbrio entre:
· De um lado da balança: falha no transporte de O2 e CO2; Co-morbidades 
· Do outro lado: Compensação cardio-pulmonar 
· Ou seja, é o resultado do desequilíbrio entre a incapacidade de oxigenação dos tecidos e eventualmente mecanismos capazes de compensar essa dificuldade
Compensação: O aumento da frequência cardíaca é um mecanismo que pode compensar a anemia. A FC aumenta para aumentar o debito cardíaco (DC= FC x volume sistólico) e a velocidade que a hemácia passa na corrente sanguínea, tornando-a mais eficiente. É uma maneira de compensação aguda, de curto prazo, mas não serve a longo prazo. Mais eficiente em crianças, que portanto, apresentam menos sintomatologia.
Outra compensação é o aumento da 2,3 difosfoglicerato (DPG) intraeritrocitário. Essa molécula diminui a afinidade da Hb com o O2, aumentando a liberação tecidual de O2. Como o anêmico tem pouca Hb, eu preciso aumentar o DPG para aumentar a liberação de oxigênio e impedir que os tecidos fiquem com hipóxia 
A Hb tem uma capacidade de carregar oxigênio muito maior do que nossos tecidos precisam, isto é, mesmo após ter passado por todos os tecidos, a Hb volta para o pulmão com cerca de 75% de oxigênio, ela libera apenas 25%. Com o aumento da 2,3 DPG ela irá liberar uma maior quantidade de O2.
· Esse é uma maneira de compensação crônica, a longo prazo. Pacientes que não produzem 2,3 DPG se tornam muito mais sintomáticos
Manifestações de anemia: Dependentes da intensidade da anemia, da capacidade de compensação da hipóxia e também do tempo de instalação
Os sintomas mais frequentes são causados pela deficiência de oxigenação tecidual: astenia, síncope, cefaleia, diminuição dos rendimentos físico e intelectual, alteração do sono, diminuição da libido, alteração do humor, anorexia, dispneia aos esforços, palpitação, dor torácica e descompensação de patologias cardiovasculares, cerebrais ou respiratórias de base. Em casos graves, o paciente pode apresentar sinais e sintomas de insuficiência cardíaca de alto débito (cor anêmico). Pacientes cujo quadro se estabeleceu lentamente suportam níveis mais baixos de hemoglobina do que aqueles em que houve rápida instalação da anemia, como nas perdas agudas (sangramento, hemólise). Em quadros agudos, inicia-se com taquicardia, podendo evoluir com quadro de choque hipovolêmico e coma.
Exame físico: Podem-se encontrar palidez de pele e mucosas, taquicardia, aumento da pressão de pulso, sopros de ejeção sistólicos, diminuição da pressão diastólica e edema periférico leve. Nos casos mais graves, há letargia, confusão mental, hipotensão arterial e arritmia cardíaca.
Avaliação da anemia
1- Estabelecer o início da doença: tentar definir se o caso é recente, crônico ou hereditário, através do histórico do paciente, história e evolução sintoma e dados objetivos 
· Já doou sangue alguma vez na vida? (não pode doar sangue anêmica)
· Já recebeu uma transfusão sanguínea? Se paciente recebeu há seis meses pode ser grande indicativo de que na época ele já apresentava esse quadro de anemia
· Comparar com exames anteriores: se o exame passado era normal, temos já um indicativo de tempo máximo de desenvolvimento da anemia
2- Antecedentes pessoais/familiares
· Anemia
· Icterícia (amarelão): várias icterícias pode ser anemia hemolítica 
· Esplenomegalia: pode ter sido por anemia hemolitica hereditária
· Sangramentos: fundamental. Sempre perguntar da menstruação também.
· Pedra na vesícula em pacientes jovens: pode ser anemia hemolítica
3- Ocupação/hábitos: em geral alguma atividades ocupacionais, podem causar anemia por 3 principais motivos: 
· Hemólise
· Neutropenia 
· Anemia aplásica 
· Aqueles que trabalham com chumbo, baterias, tinta, podem desenvolver uma anemia por intoxicação por chumbo (ou qualquer outro material capaz de causar hemólise – destruição das hemácias)
4- Avaliação de sangramento. Algumas causas:
· Neoplasias no tubo digestivo
· Perdas menstruais
· Hematúria 
· Hemorroidas 
5- Considerar:
· Infecções
· Nefropatia crônica
· Doenças endócrinas 
· Neoplasias 
· Quadros anteriores de anemia
· A presença de bicitopenia (diminuição de 2 linhagens) ou pancitopenia (diminuição das 3 linhagens sanguíneas) aponta para outras possibilidades diagnósticas e requer uma avaliação diferente da anemia sem alterações das outras linhagens
Tipos mais comuns
	Causas mais comuns em ADULTOS (+ preocupante)
	Causas mais comuns em CRIANÇAS (- preocupante)
	Anemia ferropriva
	Anemia ferropriva
	Doença crônica
	Inflamação aguda
	Doença renal
	Talassemias
	Deficiência de b12/folato
	Anemia falciforme
	Hemólise auto-imune
	Enzimopatias eritrocitárias
	Esferocitose hereditária
	Esferocitose hereditária
	Mielodisplasias
	Leucemias
	Processos leucoeritroblásticos
	Aplasia eritrocitária congênita
	Anemias aplásicas
	Eritroblastopenia Transitória
· ADULTO: Muitos dos casos são graves, mais preocupantes, como por exemplo, as neoplasias.
· CRIANÇA: Imensa maioria das anemias não são graves, ou seja, tem um prognóstico normalmente muito melhor que do adulto. Na lista de anemias mais comuns em crianças, encontramos casos mais graves somente no final, ou seja, menos frequentes. Algumas das anemias mais frequentes na criança são anemia ferropriva, inflamações agudas e talassemias
Classificação 
Morfológica: fornecida a partir do volume corpuscular médio (VCM). Dado fornecido no hemograma. A média do volume da hemácia é normalmente de 80 a 100fL, com o resultado do hemograma temos então três possibilidades: que o volume esteja dentro do esperado (normocítica), abaixo do esperado (microcítica) ou acima do esperado (macrocítica).
O RDW é um índice eritrocitário que significa o coeficiente de variação do VCM e indica a anisocitose (variação de tamanho). O normal vai de 11 a 14,5%.
Anemia Microcítica: VCM abaixo de 80
Corresponde a 3% dos internamentos, é comum. Anemia microcítica é a síntese reduzida de Hb, que como consequência, deixa a hemácia pequena. Melhor avaliada pela Hb. Causas:** em negrito as principais causas
Distúrbios do metabolismodo ferro
· Anemia ferropriva (falta de ferro)
· Anemia de doença crônica
· Atransferrinemia
· Anemia microcitica familiar
· Intoxicação alumínio
· Administração de gálio
Desordens da síntese de Hb
· Talassemia 
· Hemoglobinopatia E
· Hemoglobinas instáveis 
Anemias sideroblásticas
· Congênita
· Adquirida: refrataria ou responsiva a B6 
Anemia Normocitica: VCM de 80-100 fL
Não tem defeito básico: as anemias normocíticas não têm nenhum fator fisiopatogênico comum único, ao contrário das anemias microcítica que são TODAS devidas a síntese reduzida de hemoglobina e as anemias macrocíticas que se devem a problemas no DNA. 
Quando temos uma hemácia de valor normal (80-100fL) normalmente o caso não se trata de uma doença hematológica, e sim é consequência de outra doença (problema renal crônico, infecção crônica, hipotireoidismo, outras doenças endócrinas...). Um problema é a definição não-exata dos valores de VCM: quem definiu que o normal seria 80- 100fL não considerou que um paciente com 101, 102fL não é macrocítico mas sim normocítico, assim como um paciente com 78fL não é microcítico.
· Pode ser levemente macrocítica: mixedema, hepatopatia, sangramento
· Pode ser levemente normocítica: anemia de doença crônica (ADC)
Anemias normocíticas podem ter associação entre anemias: por falta de B12/ácido fólico + talassemia ou falta de B12/ácido fólico + anemia ferropriva 
· Nas anemias normocíticas há aumento na produção de hemácias, e essas anemias estão associadas com hemólises e sangramentos. Causas: 
	Produção eritrocitária aumentada
	Doença primaria da medula óssea
	Produção reduzida de eritropoietina 
	Distúrbios do ferro
	· Hemólise
· Hemorragia 
	· AAS, Hipoplasia Eritrocitária
· Infiltração – leucemia e mieloma
· Anemia Diseritropoética
· Anemia Diseritropoética
	· Insuficiência Renal
· Hepatopatias (?)
· Endocrinopatias
· Desnutrição
· Anemia de Doenças Crônicas
	· Anemia de doença crônica
· Anemia ferropriva inicial 
Anemia Macrocítica: VCM acima de 100
É causada pela síntese defeituosa de DNA. Muito comum em idosos e etilistas. Nem todas as macrocitoses cursam com anemia. Não é raro estar sem causa aparente. Doença mais comum que leva a anemia macrocítica é a anemia megaloblástica (falta de b12 e ácido fólico). Causas: divididas em 2 grandes grupos:
	Megaloblásticas
	Não-megaloblásticas
	· Deficiência de B12/folato
· Acidúria orótica
· Sd. de Lesh-Nyhan
· Hemocistinúria
· Eritroleucemia 
	Eritropoese aumentada 
	· 
	· Hemólise
· Hemorragia
	· 
	Anormalidade de membrana
	· 
	· Hepatopatias
· Icterícia Obstrutiva
	
	· 
	· 
	Anemias refratárias 
	· 
	· Mielodisplasias
· Aplasias
· Anemia Macrocítica do Idoso
· Elitismo
· Hipotireoidismo
· DPOC
· Macrocitose Familiar
Cinética: fornecida a partir da contagem de reticulócitos (hemácia jovem) 
Reticulócitos não são fornecidos pelo HMG completo, a contagem deve ser pedida!! Pedir: hemograma com contagem de reticulócitos. O HMG e o reticulócitos precisam ser contados juntos.
· Com a contagem nós podemos avaliar o funcionamento dinâmico da medula óssea do nosso paciente, sabendo que o reticulócito vive de 1-2 dias na medula e 1-2 dias no sangue conseguimos saber se a medula está funcionando muito ou pouco, porque é uma célula que vai tornar-se hemácia
A contagem de reticulócitos pode vir de 2 formas:
· Em número absoluto: já corresponde aos reticulócitos corrigidos. A produção acima de 100 mil reticulócitos a medula está funcionando bem, abaixo de 50 mil não está funcionando
· Em porcentagem: é a porcentagem de reticulócitos em relação a quantidade de hemácias. Se supostamente uma hemácia vive 100 dias e o reticulócito vira hemácia em 1 dia, a porcentagem de reticulócito em relação as hemácias normal no sangue é de 1%. A cada dia temos que produzir 1% de glóbulos vermelhos para não ficarmos anêmicos. Esse valor não é exatamente 1%, varia entre 0,5-2,5% das hemácias, sendo mais próximo de 0,5% para o homem e mais próximo de 2,5% para a mulher. Esse número em porcentagem pode ser enganoso como por ex: é melhor ter 10% % de 1000, do que 60% de 100. Por isso, deve ser feito correção a partir da formula: 
RETICULOCITOS CORRIGIDOS = RETICULÓCITOS (%) X (VG DO PACIENTE/45)
 VG= volume globular. É o hematócrito do paciente
· Outra formula importante:ÍNDICE DE PRODUCAO DE RETICULÓCITOS = RETICULÓCITOS/ TEMPO DE MATURAÇAO DE RETICULOCITOS (TMR) PACIENTE/45)
· Um índice de produção de reticulócitos> 3 mostra uma resposta normal da medula a anemia. Um índice < 2 é uma resposta inadequada à anemia.
· Para hematócrito e hemoglobina normais, o valor do índice de produção de reticulócitos de 1 será normal.
Quando temos um alto índice de reticulócitos sabemos que está ocorrendo uma maior produção por necessidade do organismo que sofreu uma diminuição na quantidade de sangue, seja por sangramentos ou por destruição. Outro fato importante é que se o corpo é capaz de produzir mais, sabemos que a medula óssea desse paciente é boa.
A partir da classificacao cinética, classificamos em 2 tipos de anemia:
Anemia hiperproliferativa: reticulócitos aumentados. IRP > 3. Esse tipo de anemia só ocorre em 2 situações: 
· Hemólise: destruição de sangue
· Hemorragias 
Anemia hipoproliferativa: reticulócitos menor ou normal. IRP < 2 
· O reticulócito não está aumentando e consequentemente não há como recuperar o quadro anêmico. É impossível repor esse quadro de anemia pois não há hemácias jovens (reticulócitos) para se transformarem em hemácias adulta.
Palavras importantes de um HMG
Policromatofilia: mais de uma cor. É uma hemácia azulada e maior. Provavelmente não perdeu o material genético no baço, é um reticulócito. Deve ser uma hemácia que acabou de sair da medula. Sugere anemia hiperproliferativa, reticulocitose (reticulócitos aumentados). Ou paciente está sangrando ou destruindo sangue.
Anisocitose: hemácias variando de tamanho. Alteração extremamente comum, mas altamente inespecífica. 
Poiquilocitose: alteração na forma das hemácias. Algumas vezes fornece pistas para o diagnóstico. 
· Acantócito: hemácia com cerca de 2-9 projeções citoplasmáticas. Paciente pode ser um hepatopata crônico, alcoólatra, ou criança com doença genética
· Célula em alvo: o normal é o centro da hemácia ser mais clara (mais fina) e a periferia mais escura (mais largo). Quando o centro está escuro indica célula em alvo. Ocorre na hemoglobinopatia C e hepatopatias. Paciente ou é talassemico ou alcoólatra. 
Ponteado basófilo: são hemácias com granulações finas no citoplasma, diferente dos reticulócitos. Há uma inclusão eritrocitária. Pode indicar intoxicação por chumbo, hemólise e anemia megaloblástica 
Macro-ovalócito: hemácias maiores e ovaladas. Indica anemia megaloblástica (quando associada com hipersegmentação neutrofílica) ou ovalocitose do sudeste asiático
Equinocito: hemácia completamente deformada com mais de 20-50 projeções citoplasmáticas. Geralmente é encontrada em IRC e no hepatopata 
Drepanócito: hemácias que perderam a estrutura discoide, parece uma foice, em S. Indica anemia falciforme 
Corpúsculo de Howell-Jolly: indica que o paciente nasceu sem baço (asplenia) ou perdeu o baço (Esplenectomia) 
Esferócito: hemácias menores e sem a porção central clara. Indica esferocitose (doença grave. Paciente manda eritrócitos para o sangue, sendo que só deveria estar na medula. Na lamina aprecem hemácias com núcleos). Também pode indicar transfusão ou AHAI
Células em elmo: hemácias com capacete. Indica anemia microangiopática. Quando não vemos plaquetas e temos hemácia em elmo, é altamente sugestivo de púrpura trombocitopenica trombótica (alta taxa de mortalidade em 2-3 dias).
Aula 3 – Anemias microcíticas I – Anemia ferropriva
Codificação das cadeias ocorre nos pares cromossômicos 16 e 11. 
· Cromossomo 16: codifica as cadeias alfa. 
· Cromossomo 11 codifica as cadeia beta, delta e gama. 
· O RNA transcrito nos pares 11 e 16 será traduzido no ribossomo e ocorre a formação das 4 cadeias polipeptídicas (componente globínico)
· O grupamento heme é sintetizado na mitocôndria
· Essescomponentes se unem no citoplasma do eritrócito
Cada indivíduo é formado por 3 hemoglobinas (A, A2 e fetal). As hemoglobinas apresentam sempre 2 cadeias alfa e outras 2 cadeias variáveis, podendo ser beta, delta ou gama, 
· Hb A: formada por alfa 2 + beta 2 
· Hb A2: formada por alfa 2 + delta 2
· Hb fetal: formada por alfa 2 + gama 2
Hemoglobina ao longo da vida:
Cadeia embriônica (linha verde): responsável por originar as Hb embrionárias glower 1, glower 2 e glower 3. Essa cadeia desaparece ao redor da 9 semana.
Cadeia Alfa (linha vermelha): surge na vida embrionária até atingir uma concentração constante que permanece no nascimento até a vida adulta. 
Cadeia Beta (linha preta): inicia na vida embrionária e após o nascimento sofre um crescimento exponencial. Equilibra com a Cadeia Alfa, para formar a hb A (2 cadeias alfa e 2 beta). Essa hb atinge a concentração normal do adulto após 6 meses de idade. 
Curva Gama (linha laranja): surge na vida embrionária (dias após a fecundação) e forma a Hb Fetal. É predominante durante a vida intra-útero, sendo responsável pelo transporte de o2 no feto. Próximo ao final da gestação, a cadeia Gama começa a diminuir, despencando após o nascimento. Quando a criança nasce ainda tem uma grande proporção de Hb Fetal, mas conforme a cadeia Gama diminui, a Hb Fetal sofre queda abrupta, sendo substituída pela Hb A devido ao aumento das proporções da cadeia Beta.
Curva delta (linha azul): apresenta concentração muito pequena durante toda a vida, formando a Hb A2. Aos 6 meses de idade a criança tem eletroforese de hemoglobina igual a de um adulto.
Padrão do adulto: 
· Hemoglobina A2: corresponde a uma concentração inferior a 2% das hemoglobinas
· Hemoglobina fetal: corresponde a uma concentração inferior a 1% das hemoglobinas 
· Hemoglobina A: corresponde a 97% das hemoglobinas 
No nascimento é feito o teste do pézinho para identificar se a criança tem potencial de alguma doença da hemoglobina. É um teste de triagem e não um teste definitivo.se tiver alguma alteração no teste, ele precisa ser repetido 6 meses depois, que é quando a criança terá seu padrão de hemoglobina definitiva igual ao do adulto. A alteração na porcentagem das hemoglobinas normais define o diagnóstico de talassemias. A presença de alguma hemoglobina diferente define um grupo de doenças chamadas de hemoglobinopatias. Focagem isoelétrica: métodos laboratoriais que separam cada um dos componentes formadores da hemoglobina 
Ferro (Fe)
O ferro é componente central da molécula heme, responsável direto pelo carreamento de oxigênio até os tecidos. Sem ferro não há transporte de oxigênio pela hemoglobina. O ferro é o mais próximo de um AGENTE CATALÍTICO PERFEITO (reduz energia de ativação, acelerando as reações químicas). O ferro está presente na hemoglobina, mioglobina (proteína muscular) e em uma série de enzimas: citocromos, peroxidases, ribonucleotideo redutases, catalases.
A deficiência de ferro é a causa mais comum de anemia no mundo, em especial em países em desenvolvimento. As etiologias mais comuns são as perdas sanguíneas, déficits de ingesta e/ou absorção ou aumento rápido da demanda (grávidas adolescentes).
Como o ferro funciona? Doando ou recebendo elétrons. 
· Ferro ferroso (2+) doa elétron ferro férrico (3+)
· Ferro férrico (3+) recebe elétron ferro ferroso (2+)
É extremamente reativo. Não pode estar em excesso no organismo, pois pode levar a desnaturação de proteínas, reações oxidativas e destruição das células 
A concentração de ferro varia com o sexo: 
· Homem: 50mg/hg de ferro
· Mulher: 35mg/kg de ferro 
Distribuição de ferro no organismo:
Hemoglobina: mais de 50% do ferro está circulando dentro da hemoglobina (1800 a 2500 mg). Não estando disponível para nenhuma outra função neste momento 
Fígado e macrófagos do sistema reticulo endotelial: corresponde a 30-40% (1600 mg). Este é o ferro manipulado, o sistema de estoque. Usado na produção de hemácias, produção enzimática e de mioglobina. Está essencialmente na FERRITINA e na HEMOSIDERINA. Como o ferro não pode ficar livre nos tecidos devido sua capacidade de oxidação, o ferro de estoque deve ficar dentro de estruturas de proteção, transporte e armazenamento. Outros locais (10%)
Metabolismo do ferro
Necessidades diárias: 
· Homem: 5-7 mg 
· Mulher: 7-20 mg pois possui menos estoque de ferro e sofre grande perda na menstruação. 
Ingesta diária: 7mg/1000 calorias. A dieta típica de um americano normal inclui cerca de 7mg de ferro a cada 1000 calorias. O ferro proveniente da alimentação tem a finalidade de repor o que estamos perdendo.
Absorção diária: 0,4 a 1,5 mg (com remédios o máximo é 3-5 mg). Apenas uma pequena quantidade é absorvida (1-1,5 mg), uma grande quantidade é eliminada nas fezes (6-19 mg). Há 3 espécies de ferro:
FERRO ORGÂNICO/HEMICO: proveniente da quebra da Hb e mioglobina contidas na carne vermelha
· Corresponde a 10-15% da nossa dieta 
· É 5-6x mais absorvido que o ferro metálico 
· Sem carne irá faltar ferro!! Precisa ingerir cerca de 2 kg de feijão para equivaler a 50g de carne. 
FERRO INORGÂNICO/METÁLICO: proveniente de vegetais e grãos
· Ferro ferroso (2+) 
· Ferro férrico (3+): corresponde a 80% do ferro da nossa dieta 
· O mecanismo pelo qual o ferro hêmico é bem mais absorvido é desconhecido. Acredita-se que o ferro metálico necessite de muitas enzimas para sua absorção e isso limita-o. 
Perdas de ferro:
· Descamação: tanto o homem quanto a mulher perdem cerca de 1 mg de ferro na descamação da pele, do trato urinário e do trato intestinal 
· A mulher perde mais 1 mg na menstruaçao. Ou seja, em cerca de 4-5 dias a mulher perde a quantidade de ferro que um homem perde em 1 mês, por isso ela precisa de 2 a 3x mais!
· Nosso organismo apresenta incapacidade de controlar a excreção de ferro, apenas controla a absorção.
Picos de necessidade de ferro ao longo da vida:
· Primeiro ano de vida: criança dobra de peso 
· Em 2 anos de vida a criança triplica seu peso, precisando aumentar novamente o estoque de ferro para suprir as suas necessidades de desenvolvimento
· Adolescência: estirão de crescimento. Necessidade entre meninos e meninas são iguais até a adolescência.
· A necessidade de ferro no homem, passada a adolescência, se torna constante, sendo cerca de 8mg/dia. 
· A necessidade da mulher após a menstruação é de cerca de 18mg/dia e há períodos em que a demanda aumenta
· Gestação: necessidade sobre para 27mg/dia. Na gestação a mulher perde muito ferro para o feto.
Metabolismo do ferro
O Ferro entra no organismo, seja na forma orgânica (grupo heme) ou inorgânica, sofre degradação pelo ácido gástrico e será absorvido na 1ª porção do duodeno. A maior parte do ferro é ingerida na forma Fe3+ (férrico), mas esse precisa ser convertido para a forma Fe2+ (ferroso), para assim ser absorvido pelo enterócito no duodeno.
Quando o ferro entra no enterócito tem 3 caminhos:
· Pode ser armazenado na FERRITINA
· Pode ser armazenado na HEMOSSIDERINA
· Pode sair da célula e cair na corrente sanguínea ligada a TRANSFERRINA para ser distribuído pelo organismo 
Na sua forma ferrosa (2+), o ferro entra na corrente sanguínea e volta a ser convertida na sua forma férrica (3+), se ligando a transferrina. A transferrina irá levar o ferro para o musculo, medula, fígado e macrófago. Essa parte que ficou dentro da célula será perdida quando ocorrer descamação do epitélio, já a parte que foi transferida para a corrente sanguínea irá exercer as funções biológicas.
Quem controla a absorção de ferro nos enterócitos é o hepatócito. Faz isso através de uma proteína produzida por ele chamada HEPCIDINA. Quando sobra ferro, o fígado aumenta a produção de hepcidina, que vai até os enterócitos e se acopla a FERROPORTINA. A ferroportina é uma proteína que liga o ferro a transferrina para que ele possa ser transportado na corrente sanguínea. Quando a hepcidina se acopla a ferroportina, irá bloquear a passagem de ferro do enterócito para a corrente sanguínea. Na ausência de hepcidina no enterócito, a célula é capaz de absorver ferro e transportar para acorrente sanguínea normalmente. 
A maior parte do ferro é transportada ligada à transferrina, com pequena quantidade livre no plasma. Seu estoque é feito, principalmente, na forma de ferritina, encontrada principalmente no fígado, baço, pulmões e corrente sanguínea. Sua dosagem sérica reflete o estoque corpóreo total, mas é preciso lembrar que é também uma proteína de fase aguda e está aumentada em situações inflamatórias.
Algumas substâncias aumentam a absorção de ferro, como substâncias ácidas (exemplo: ácido ascórbico); por sua vez, fitatos, tanatos, fosfatos, oxalatos, antiácidos, cálcio e tetraciclina reduzem sua absorção. Existe uma perda diária pela descamação do epitélio do tubo digestivo e da pele (entre 1 e 2mg/d) e, nas mulheres, pelo sangramento menstrual. O metabolismo da hemoglobina e outras substâncias que contêm ferro (enzimas, mioglobina) “reciclam” em torno de 20mg/d de ferro; assim, o balanço total é um equilíbrio entre absorção (1 a 2mg/d) e perda diária (1 a 2mg/d). A ferroportina e a hepcidina são proteínas reguladoras da absorção do ferro extremamente importantes no seu metabolismo: a primeira é responsável por viabilizar a saída do ferro da célula (enterócito, macrófago, hepatócito) para o plasma; já a última inibe a ferroportina, inibindo também a absorção intestinal de ferro.
Anemia ferropriva
1 bilhão de pessoas neste momento apresentam anemia ferropriva 
Mecanismos de ferro insuficiente
· Baixa ingesta de ferro ou aporte insuficiente: pode ocorrer em situações de desnutrição, crescimento e gestação. Mais comum no início da vida. A causa mais comum de anemia na criança é baixa ingesta de ferro.
· Má-absorção de ferro na alimentação: pode ocorrer em situações de desnutrição, disabsorçao (indivíduo ingere ferro mas não absorve), gastrectomia 
· Sangramento (excesso de perda): pode ocorrer em situações de distúrbio menstrual, digestivo (ulceras, hemorragias digestivas, hemorroida, câncer) ou urinário. Mais comum no adulto, idoso, mulheres pós-menopausa!!!
Etiologias da anemia ferropriva
· Dieta não balanceada
· Sangramento uterino anormal, mioma, fibroma uterino
· Uso prolongado de AAS e outros AINES
· Doação sanguínea
· Sangramento gastrointestinal: úlceras, câncer gastrointestinal, varizes esofágicas, parasitas (ancilostomíase), hemorroidas e divertículos
· Perdas cutâneas: doenças descamativas de evolução crônica que levam à perda de ferro pela pele.
· Outras perdas: epistaxes, hematúrias, hemossiderinúria.
· Má absorção do ferro da dieta: gastrectomia, esteatorreia, transito intestinal rápido.
Manifestações da anemia ferropriva
Geralmente as manifestações da anemia ferropriva surgem com a hemoglobina abaixo de 10. Comuns a todas as anemias: síndrome anêmica (fadiga, taquicardia, irritabilidade, tontura, cefaleia, taquipneia) 
· Tríade específica para ferropenia: pagofagia, coiloníquia e esclera azul.
Alterações particulares:
· Estomatite angular: lesões no canto da boca; gastrite
· Glossite: língua despapilada 
· Escleras azuladas 
· Coiloníquea: achatamento da porção central da unha (colher). Altamente característico!!!
· Desvios alimentares (PICA)
· PAGOFAGIA: tendência a comer gelo 
· GEOFAGIA: tendência a comer terra 
· Síndrome de Plummer Vinson ou de Paterson-Kelly: tríade disfagia intermitente + ferropenia + membrana esofágica; - Esclera azul; pregas mucosas no esôfago e na região cricofaríngea, dificultando a alimentação (disfagia) e contribuindo ainda mais com a anemia.
· Amenorreia: interrupção da menstruação 
· Diminuição da libido 
· Infecções recorrentes digestivas ou genitais por Candida albicans.
Laboratório 
Avaliar ferro sérico, saturação de ferro, capacidade total de ligação do ferro (TIBC – Total Iron Binding Capacity), ferritina e reticulócitos para avaliar deficiência de ferro. Mielograma com pesquisa de ferro medular com coloração de Perls (avalia estoque nos macrófagos – de pouca aplicação clínica). Para chegar a alterações hematológicas, a depleção de ferro obedece resumidamente às seguintes fases: 
Anemia: Hb abaixo de 13 para homens e abaixo de 12 para mulheres 
A primeira coisa que acontece é a perda de ferro e posteriormente a queda na hemoglobina por consequência. Toda a anemia ferropriva no início é normocítica. Demora um tempo até a anemia ser microcítica pois as hemácias duram 100 a 120 dias e no exame laboratório pode aparecer que o paciente ainda tem hemácias normais com ferro suficiente. Depois invariavelmente ira se tornar microcítica.
A anemia ferropriva começa a se instalar quando não há mais ferro no estoque diminuição da produção de hb a hematopoese de hemácias começa a ocorrer sem ferro hemácias pequenas. A primeira alteração antes da microcitose em um paciente com instalação de anemia ferropriva, é o RDW aumentado (mostra anisocitose = grande alteração de tamanho das hemácias). O valor de normalidade do RDW é de 13 a 14,8%. Diferença no tamanho das hemácias não pode ser analisada pelo VCM, pois ele indica a média de tamanho das hemácias, podendo aparecer sem alterações em caso de anisocitose (não demonstra a variação).
O paciente com anemia ferropriva irá apresentar microcitose (VCM < 80) quando a hemoglobina se aproximar de 10. Exemplo: Paciente com Hemoglobina de 11g, com 60 fl é anemia ferropriva? Não, o VCM ainda deveria estar normal, mas já despencou, isso é TALASSEMIA.
Microcitose e Hipocromia serão consequências de uma hemácia com pouca hemoglobina. A falta de ferro provoca a falta de hb, gerando hemácias reduzidas e pálidas. As hemácias começam a sofrer alterações na forma (poiquilocitose). Pode-se encontrar leptócitos, que são hemácias alongadas em forma de charutos. Trombocitose também é um achado frequente: plaquetas aumentadas. O diagnóstico de anemia ferropriva será feito pela determinação do estoque de ferro corporal 
Avaliação do ferro corporal:
Métodos diretos: métodos traumáticos (coleta com agulha na medula) pouco usados pelo alto custo, por ser doloroso e pela pouca quantidade de locais que o realizam. Mobilização por flebotomias
Estudo do ferro medular: a presença de ferro na medula óssea descarta a possibilidade de anemia ferropriva!!!!!! Se ficar azulado tem ferro na medula. Esse é o exame padrão ouro (coloração de ferro na medula)
Métodos indiretos: amostras de sangue
Dosagem de Ferritina: 
Ferritina é uma proteína responsável pelo armazenamento de ferro. Presente no hepatócito, macrófago e outras células. Precisamos ter uma reserva de ferro, para que possamos aguentar dias sem ingeri-lo. É uma estrutura globular com uma porção centra oca. 1 molécula de ferritina é capaz de armazenar 4000-4500 de ferro. Qualquer lesão hepatocelular libera um monte de ferritina na corrente sanguínea. Em condições instáveis (ex: doenças inflamatórias), a ferritina pode não refletir a quantidade de ferro no corpo, mas em condições estáveis sim
· Em condições estáveis se a ferritina está baixa, está faltando ferro no organismo
· Em condições estáveis se a ferritina está elevada, pode estar sobrando ferro no organismo
· A ferritina é um marcador muito melhor se estiver baixa do que se estiver alta. 
· A ferritina só está baixa em 3 situações: deficiência de ferro, escorbuto (falta de vit C) e hipotireoidismo
· A ferritina pode estar normal ou aumentada: no indivíduo que tem deficiência de ferro (ferritina normal não descarta falta de ferro), no excesso de ferro, em doenças inflamatórias
· Ferritina Homem: 30 até 300 valor médio em torno de 120
· Ferritina Mulher: 20 até 200 valor médio em torno de 60
*** na anemia ferropriva a ferritina está em torno de 3 
*** em alguns laboratórios, consideram normal acima de 12. Mas é um valor considerado baixo. De acordo com os médicos, ferritina abaixo de 30 já é considerada reduzida no organismo.
· Não adianta dosar ferro sérico!!! É extremamente variável conforme o período do dia, o laboratório e o ciclo circadiano. Não pode ser avaliador de estoque de ferro!!
Índice de saturação de transferrina:
· Divide-se: Ferro sérico/ capacidade de ligação total de ligação do ferro (ferritina)· Índice de saturação Normal: 20-45%. Esse valor é a quantidade de ferritina que está saturada com ferro
· É um ótimo marcador quando está elevado, indicando que está sobrando ferro. O índice de saturação de transferrina é muito mais voltado para casos de hemocromatose (excesso de ferro)
· Em casos de ANEMIA FERROPRIVA, a DOSAGEM DE FERRITINA é muito mais sensível
· Ferro: 80-160ug/ml
· TIBC: 200-400ug/dl
· Determinação do receptor de transferritina: não é disponível no brasil 
A Anemia Ferropriva se instala de modo lento e progressivo, desde que as perdas não sejam agudas e abundantes. Num primeiro estágio de depleção do Ferro, os depósitos tentem a se esvaziar. Isso pode ser observado pela diminuição do ferro contido nos macrófagos medulares, bem como também pela redução da ferritina no plasma. Na tentativa de aumentar o ferro circulante, há aumento da absorção pela mucosa intestinal. 
Progredindo a ingestão deficiente de Ferro ou o excesso da perda, observamos queda do ferro plasmático e diminuição da saturação da transferrina e da ferritina. A eritropoese deficiente se instala quando ocorrem os seguintes fatores:
· Ausência de Ferro nos depósitos (medula óssea com macrófagos sem grão de ferro);
· Grande aumento da transferrina livre;
· Grande diminuição da saturação da transferrina; 
· Grande baixa da ferritina e do ferro livre no plasma;
· Ausência de sideroblalstos na medula óssea;
· Aumento da protoporfirina nos eritrócitos;
· Instalação da microcitose e hipocromia por diminuição da síntese de hemoglobina.
Importante
· Presença de ferro medular descarta anemia ferropriva
· Quantificação da ferritina é o método indireto diagnostico mais útil. Mesmo com a hemoglobina ainda normal, o RDW já estará aumentado e a ferritina estará reduzida.
· Ferritina normal não descarta falta de ferro, não descarta o diagnóstico de anemia ferropriva. Em processos inflamatórios (hepatopatias, infecção, inflamação, neoplasia) a ferritina aumenta, mesmo estando sem ferro! 
· Dosagem de ferro sérico não tem valor na investigação de anemia!!
· Pode ser muito difícil o diagnostico diferencial entre anemia ferropriva e de doença crônica 
Tratamento 
Objetivos:
· Suplementar ferro para síntese de hemoglobina
· Restabelecer estoque corporal de ferro
· Identificar causa da deficiência: neoplasia? Menstruação?
· Descartar sangramento digestivo em adultos!!!!!!
Medicamento 
Sulfato ferroso 150-200mg: Cada cp tem 50 mg de ferro elementar. Dose: 3cp ao dia = 150 mg de ferro elementar. Tomar 1h antes ou 2h depois das refeições. Via oral! Duração do tratamento: 4 a 6 meses ou ferritina >50 ug/L. Pode haver dispepsia, dor epigástrica, diarreia ou constipação, muitas vezes controlada com ingesta do medicamento após as refeições. 30% das mulheres podem não tolerar o tratamento com sulfato ferroso, nesses casos tomar 1cp por dia, depois de 2-3 dias aumentar para 2 e em seguida para 3. Se não tolerar, usar ferro injetável.
Ferro parenteral – indicações: A gravidade da anemia não faz parte das indicações de ferro parenteral. As indicações incluem intolerância ao ferro oral, pós-gastrectomia, doenças inflamatórias intestinais, pacientes em hemodiálise e casos em que o ferro oral não é suficiente para corrigir as necessidades (seja por adesão do paciente, seja pela presença de efeitos colaterais).
Sacarato de ferro (Noripurum IV). Injetável intravenoso. Dose = peso (kg) x (Hb desejada – Hb real) x 2,4 + reservas de ferro. Cada ampola (5 ml) contém 100 mg de ferro. Indivíduo adulto: injetar 6-8 ampolas, 1 em cada semana. Duração do tratamento: 6-8 semanas. Bom para gravidas que as vezes não toleram sulfato ferroso
· A dieta não é suficiente para tratar a anemia pois a absorção de ferro é pequena
· Se a Hb não tiver aumentado 1g entre 3 a 4 semanas após instituir o tratamento, ou o diagnostico está errado, ou paciente não tomou a medicação.
· Gestantes, recém-nascidos normalmente suplementam ferro para evitar anemia ferropriva
Anemia de Doença Crônica
É a 2ª anemia mais frequente no mundo. Anemia mais comum em pacientes hospitalizados
Conceito: É uma anemia, quase sempre, normocítica (eventualmente microcítica), normocrômica e hipoproliferativa. Está associada a Infecção, inflamação e neoplasias, Doenças autoimunes: AR, LES, vasculites, sarcoidose, doenças inflamatórias intestinais. Rejeição de órgão transplantado. Ocorre uma resposta hematológica insuficiente perante as injúrias sistêmicas, como inflamação, infecção, trauma, insuficiência cardíaca, diabetes, hepatopatia, trombose e neoplasia
Obs: anemia associada a IRC, à hepatopatias e doenças da tireoide NÃO devem ser incluídas na classificação de anemia de doença crônica 
Fisiopatologia (multifatorial):
Dificuldade do macrófrago (sistema reticuloendotelial) em transfundir ferro para o eritroblasto através da ferroportina, diminuindo a produção de hemoglobina. Tem ferro, mas ele está sendo subutilizado.
Diante de quadros inflamatórios, infecciosos ou neoplásicos, o hepatócito aumenta a liberação de hepcidina, que atua no intestino diminuindo a absorção intestinal de ferro (↓Fe na circulação) e impedindo a passagem de ferro do macrófago para os precursores eritroides.
Aumento da ferritina: a inflamação gera aumento dessa proteína, responsável por armazenar ferro dentro da célula
Deficiência relativa da eritropoetina: não há uma resposta adequada a produção de eritropoietina (diminui a síntese de EPO). Ao mesmo tempo, o aumento da eritropoetina, nesse caso, não é suficiente para compensar a anemia pois ela possui uma resposta alterada.
Inibição direta da hematopoese e sobrevida eritrocitária reduzida: em condições de inflamação, infecção ou neoplasia, há também aumento das citocinas, que inibem a proliferação e diferenciação de precursores eritroides.
Diagnóstico:
· Hemácias normocrômicas
· Anemia normocítica (eventualmente microcítica) VCM raramente é <74fL
· Anemia leve: hemoglobina em torno de 10 (em 75% das vezes. Níveis abaixo de 8g/dL raros, exceto na associação a insuficiência renal ou carência nutricional
· Hematócrito entre 25 e 30%
· Anemia hipoproliferativa = reticulócitos diminuídos 
· Atividade inflamatória Elevação de VHS e/ou proteína C reativa
· Capacidade de ligação do ferro Diminuída
· Saturação de transferrina Normal ou diminuída
· Ferritina normal ou aumentada
· Ferro sérico diminuído 
· Ferro medular Normal ou aumentado
Exame de ferro medular: Se tiver ferro medular pode descartar anemia ferropriva mas não faz o diagnóstico de anemia de doença crônica 
Para fazer o diagnóstico diferencial de ADC, anemia ferropriva e talassemia: contagem de reticulócitos + dosagem de ferritina + índice de saturação de transferrina (responsável pelo transporte)
	Exames laboratoriais
	Anemia de doença crônica
	Anemia ferropriva
	Talassemia
	Ferro sérico
	Reduzido 
	Reduzido 
	Normal ou aumentada
	Ferritina
	Normal ou Aumentada
	Reduzida
	Normal ou aumentada 
	Reticulócitos
	Reduzidos
	Reduzidos
	Normal ou aumentados
	Ferro medular
	SIM
	NÃO
	SIM
· Na ADC a Ferritina está elevada por tratar-se de uma proteína de fase aguda e pelo aumento dos estoques de ferro.
· Na ADC os reticulócitos estão diminuídos como resultado da eritropoese diminuída
Tratamento: Baseia-se no tratamento da doença de base. Algumas vezes o uso de eritropoetina injetável melhora a anemia de doença crônica. Em casos de doença de base grave com tratamento difícil, podem ser necessárias transfusões. A EPO recombinante injetável está indicada aos casos de hemoglobina <10g/ dL, sendo o valor da dosagem de EPO sérica <500UI/L um bom preditor de resposta a esse tratamento. 
Aula 4 – Anemias Microcíticas II – Talassemias
RELEMBRANDO: Há 4 tipos de anemias microcíticas:
1) Anemia ferropriva
2) Talassemia
3) Anemia de doença crônica
4) Anemia Sideroblástica 
As alterações na síntese de hemoglobina podem ser classificadas em:
Quantitativas: ocorre uma diminuição ou ausência na síntese de uma ou mais cadeias de globina. É o que ocorre nas talassemias Falta uma ou mais cadeias
Qualitativas: ocorre a produçãode uma ou mais cadeias de globina estruturalmente alteradas, decorrente de um processo de mutação, que geralmente é hereditário. Essas alterações são chamadas hemoglobinopatias, como ocorre, por exemplo, na anemia falciforme Tem todas as cadeias, mas tem alteração em uma ou mais delas
A hemoglobina é formada por 4 cadeias globínicas: sendo 2 cadeias alfa e duas cadeias variáveis, que podem ser beta, gama ou delta. Cada cadeia globínica é conjugada a 1 grupo heme (anel constituído por um Ferro). Portanto, uma hemoglobina contém 4 grupamentos heme e 4 íons ferro, aos quais o oxigênio pode se ligar. Cada hemoglobina transporta 4 moléculas de oxigênio.
· Cromossomo 11 = codifica a cadeia beta, delta ou gama
· Cromossomo 16 = codifica a cadeia alfa Em cada cromossomo 16, o gene que codifica a cadeia alfa é duplicado, tamanha é a sua importância. Portanto cada pessoa possui 4 genes codificadores de cadeia alfa.
Tipos de hemoglobina: 
	TIPO
	COMPOSIÇÃO
	PORCENTAGEM CORRESPONDENTE
	HbA
	Alfa 2 + Beta 2 (2β2)
	97%
	HbA2
	Alfa 2 + Delta 2 (22)
	< 2%
	HbF (fetal)
	Alfa 2 + Gama 2 (22)
	< 1%
Obs: a HbF predomina na vida intraútero, sendo gradativamente substituída pelas HbA e HbA2 na vida extrauterina
TALASSEMIAS
As talassemias constituem um grupo heterogêneo de doenças genéticas, caracterizadas pela redução ou ausência da síntese das cadeias de globina. Representam a segunda forma de anemias mais comuns no mundo todo.
Classificação genética: de acordo com a cadeia que está faltando
· Alfa-talassemia= quando está faltando uma ou mais cadeia alfa mais prevalentes no oriente
· Beta-talassemias = quando está faltando uma ou mais cadeia beta mais prevalentes no ocidente. 
Classificação clínica:
· Talassemia maior (major)
· Talassemia menor (minor)
· Talassemia intermediária 
Beta- Talassemias
Epidemiologia: O gene mutante para hemoglobina β, está presente em 3% da população (150 milhões de pessoas). Na Itália, afeta de 10 a 35% da população, enquanto na Grécia, de 5-15%. Os italo-americanos são estimados em 2,5% e os greco-americanos 7 a 10%.
O par de cromossomo 11 possui dois alelos codificadores de β, um herdado do pai e outro da mãe.
· β = gene normal, responsável por produzir a cadeia beta
· β+ = gene mutado, com diminuição da produção da cadeia beta
· β0 = gene mutado, com ausência de síntese de cadeia beta
· Se herdar dois alelos normais (ββ) = homozigoto Paciente com fenótipo normal
· Se herdar um alelo normal e um alelo mutado (β β0 ) = heterozigoto portador de traço talassêmico ou talassemia β minor;
· Se herdar ambos os alelos mutados que não produzem cadeia beta (β0 β0) = homozigoto portador de talassemia β major
· Se herdar ambos os alelos mutados, sendo pelo menos um parcialmente produtor de cadeia beta (β+β+ ou β+ β0 talassemia β intermediári
· Se herdar ambos os alelos mutados, sendo um deles mutantes para talassemia beta e o outro mutante para hemoglobina S (β0 S) = estado duplo heterozigógito (quimerismo). Paciente tem duas alterações diferentes em uma relação de codominância. 
Exemplo 1: se um indivíduo com talassemia β minor (β β0 ) tiver um filho com outro indivíduo com talassemia β minor (β β0 ), ele poderá ser:
· Normal (ββ)
· Portador de talassemia β minor (β β0 )
· Portador de talassmia β major (β0 β0)
Exemplo 2: se um indivíduo com talassemia β minor (β β0 ) tiver um filho com um indivíduo com anemia falciforme (β S), ele poderá ser:
· Normal (ββ)
· Portador de talassemia β minor (β β0 )
· Portador de anemia falciforme (β S)
· Estado duplo heterozigótico (β0 S)
Talassemias β minor
Paciente com um alelo normal para a cadeia beta e um alelo mutado (β β0). A quantidade de globina beta produzida será metade em relação ao indivíduo normal. Conseguem produzir a hemoglobina A (Alfa 2 + Beta 2) mas com uma leve redução. Possui 150 milhões de indivíduos com β -talassemia menor
Quadro clínico: Esses indivíduos são normalmente assintomáticos (clinicamente normais) pois a quantidade reduzida de hemoglobina não é suficiente para produzir sintomas. A hemoglobina diminui em torno de 1 a 2g do normal (Hb mulher = 12 e Hb homem = 13). Os sintomas costumam aparecer quando Hb < 10. A anemia pode intensificar em infecções e gestações. Baço aumentado: como as hemácias do paciente possuem menos hemoglobinas, ao invés de ela durar 120 dias, elas duram apenas em torno de 60 dias. Assim, desde que o paciente nasce ele tem hemólise crônica e, portanto, precisa produzir mais sangue. Paciente tem mais chance de ter pedra na vesícula, também pela hemólise crônica. Desconfiar de talassemia beta minor quando um paciente jovem e magro tem pedra na vesícula. Paciente tem menos chance de desenvolver anemia ferropriva pois acumula mais ferro que a população normal 
Exames laboratoriais:
· Gera uma anemia leve: Hemoglobina reduzida 1 a 2g do normal 
· Hematócrito (VG) raramente <30%
· Microcitose (VCM raramente >75fL): chama mais atençao do que a anemia. Na anemia ferropriva não ocorre microcitose antes de a hemoglobina se aproximar de 10g/dL. Já na talassemia a hemoglobina ainda está em 12 g/dL e o paciente apresenta microcitose
· Hipocromia (HCM < 26pg)
· HbA2 aumentada (>3,5%) ao exame de eletroforese de hemoglobina aumento compensatório da Hemoglobina A2 (HbA2), pela diminuição da fração de hemoglobina A. Esse aumento é uma das principais formas de diagnosticar o traço talassêmico.
Talassemia β major
Paciente não possui alelos normais para produzir a cadeia beta (β0 β0), portanto ele não produz hemoglobina A, que em um adulto normal corresponde a 97% das hemoglobinas. Essencialmente a beta talassemia maior é caracterizada por dois problemas:
1. Redução nos tetrâmeros funcionais (hemoglobina com 4 cadeias): gerando microcitose e hipocromia;
2. Síntese não balanceada de cadeias alfa e beta: é responsável pelos maiores problemas da doença como o paciente produz cadeias alfa, mas não produz cadeias beta, as cadeias alfa ficam em excesso e começam a precipitar. Isso causa danos aos componentes estruturais dos eritrócitos na medula óssea, levando a uma eritropoese ineficaz. Quando esses eritrócitos entram na circulação, sofrem hemólise por morte celular programada, gerando anemia.
Quadro clínico:
Quando a criança nasce ela é assintomática pois 80% das hemoglobinas são fetais (alfa2 + gama2), que não necessitam da cadeia beta. Ao redor de 12 semanas intrautero, o bebe já pode ser diagnosticado com beta talassemia maior através de amniocentese e, no momento do nascimento, com o teste do pezinho. No teste do pezinho: paciente não tem os 20% de hemoglobina A que deveria ter;
Ao redor dos 3 a 5 meses de idade, quando diminui a produção de hemoglobina fetal e deveria começar a produzir hemoglobina A os sintomas iniciam. Paciente desenvolve uma anemia grave, com cerca de 3 a 4g de Hb
Expansão medular: para tentar compensar a produção de sangue defeituosa e a hemólise excessiva, há um aumento da secreção de eritropoetina (EPO) e a medula óssea aumenta a produção de sangue. Entretanto, isso é desastroso, nesse caso, pois continua produzindo hemácias anômalas. 
Como o osso da criança não é completamente formado, a expansão medular, culmina em deformidades ósseas (ao redor de 6 a 8 meses). protrusão malar e frontal, má oclusao dentária, tumores ósseos, “crânio em porco espinho”. Essas deformidades levam a uma maior taxa de reabsorção óssea (adelgaçamento do córtex), que pode predispor à osteopenia e osteoporose.
Hepato-esplenomegalia: o aumento dos órgãos ocorre pois o fígado e o baço voltam a produzir sangue na talassemia B-major, e como resultado da destruição excessiva de hemácias. Há produção de sangue também no retroperitônio, podendo comprimir nervos e levar a paraplegias e parestesias
Paciente apresenta uma sobrecarga de ferro devido há hemólise excessiva somada da ingesta diária. Consequência: aumento da deposição de ferro nos tecidos corporais extramedulares (hemossiderose):
· Cirrose: deposição de ferro no fígado
· Anormalidades endócrinas: diabetes por falência pancreática devido ao depósito de ferro;· Insuficiência cardíaca: depósito de ferro no músculo cardíaco
Normalmente ao redor dos 8 a 10 anos, o paciente morre pela toxicidade provocado pelo acúmulo de ferro. Conclusão: É pior produzir sangue anormal, do que não produzir sangue.
Exames laboratoriais:
· Anemia grave (em média 3 a 4g/dL de hemoglobina)
· Alteração muito grande na forma da hemácia = poiquilocitose
· Hemácia muito pequena = microcitose acentuada desde o nascimento (VCM < 40fL)
· Hemácias sem cor = hipocromia
· Eletroforese: mostra ausência de hemoglobina A principal dado para o diagnóstico
· Presença de eritroblastos na circulação
· Células em alvo
· Leptócitos 
A talassemia maior é a mais frequente doença a causar hemossiderose transfusional; devido ao acúmulo de ferro, há necessidade de transfusões por toda a vida, desde o primeiro ano, salvo se houver cura por transplante de células-tronco. Por isso, é chamado de talassêmico dependente de transfusão
Talassemia B-intermédia
Condição clínica de gravidade moderada. Paciente fica entre o meio do assintomático (talassemia menor) e do sintomático exuberante (talassemia maior).
Grande variação genotípica (paciente pode ser β+β+ , β+β0 ou até β0β0) Corresponde a 10% dos indivíduos β major. Fenotipicamente não é tão grave quanto o major, porque geralmente não produz grandes quantidades de cadeia alfa, evitando o sangue tóxico. Além disso, na maioria das vezes, possui uma produção pequena de cadeia beta
Não precisa de transfusão sanguínea periódica para viver mas eventualmente são transfundidos chamado de talassêmico não dependente de transfusão 
Quadro clínico:
· Paciente tem anemia moderada persistente = 6 a 9g/dL de hemoglobina
· Desenvolvimento sexual normal
· Esplenomegalia 
· Sobrecarga de ferro (hemossiderose)
· Paciente vive mais que o talassêmico major (média 60 anos) mas a qualidade de vida será pior pois não é autorizado que faça terapia quelante de ferro
Alfa-talassemias: Como cada cromossomo 16 possui os alelos de codificação da cadeia alfa duplicados, cada indivíduo tem 4 alelos de cadeia alfa (2 em cada cromossomo). O diagnóstico das talassemias é feito por testes genéticos e moleculares, e não por eletroforese de hemoglobina (pois não há aumento compensatório de Hemoglobina A2). 
Alfa-talassemia maior: supressão dos 4 genes de - globina. Não é compatível com a vida pois todas as hemoglobinas necessitam de cadeias alfas. A deficiência de alfa globina leva ao excesso intraútero de globina gama, que forma tetrâmeros (gama 4) chamados de Hb de Bart. Essa hemoglobina tem alta afinidade com o oxigênio e distribui mal o O2, ocasionando hidropsia fetal, a criança morre nas primeiras horas de vida devido às múltiplas malformações, ou mesmo antes de vir a termo.
Carreadores de talassemia alfa: Indivíduos que têm 1 único alelo alfa não funcionante e 3 alelos funcionantes (0). Vivem completamente normais (assintomáticos). É chamado de portador silencioso.
Talassemia alfa- menor ou traço alfa-talassemico: Indivíduos que têm 2 alelos não funcionantes e 2 alelos funcionantes (00). Clinicamente, se comportam como os portadores de talassemia β menor:
· Hb 1 a 2g abaixo do normal para sexo e idade, e com hematócrito normal;
· Baço palpável
· Anemia leve que não responde ao tratamento com ferro
· Litíase biliar
Doença da hemoglobina H (HbH): Indivíduo com 1 gene alfa funcionante (000): anemia moderada/severa. Clinicamente semelhante ao beta talassêmico intermediário. Apresenta anemia hemolítica, esplenomegalia, alterações esqueléticas
Tratamento: Beta talassemia menor e alfa talassemia menor não precisam de nenhum tratamento. Algumas pessoas consideram apenas o uso profilático de ácido fólico
Beta talassemia maior: precisa de transfusão de sangue
· Hipertransfusão programada: paciente faz transfusão a cada 3 semanas para impedir que ele produza o seu próprio sangue tóxico. Se a hemoglobina ficar sempre> 9,5g/dL, o paciente virtualmente não produz sangue. 
· Terapia quelante de ferro: para impedir a sobrecarga de ferro. São substâncias que se ligam ao íon, e permitem sua eliminação pelas fezes e pela urina, mais facilmente.
· Transplante de medula: é a única maneira de curar a beta talassemia maior. Entretanto, é muito limitada, pois envolve compatibilidade sanguínea e HLA e deve ser realizada antes das lesões irreversíveis ocasionadas pela hemocromatose.
Beta talassemia intermédia
· Eventualmente transfunde
· Acumula ferro e não é tratado pois não tem autorização para fazer terapia quelante de ferro
· Paciente sempre está anêmico
· Vive em média 60 anos, mas a qualidade de vida é pior 
Aula 5 – Anemias macrocíticas
Macrocitoses é caracterizada por volume VCM >100, que pode ou não estar associada a anemia. Não é sinônimo de anemia macrocítica! É uma condição comum. Mais comum em idosos e etilistas. Condições que cursam com macrocitoses sem megaloblastose: hepatopatias, alcoolismo, hipo/hipertireoidismo e mielodisplasia. Etiologia: Deficiência de cobalamina (vitamina B12); Deficiência de folato; Drogas; Outros: mielodisplasia, deficiências enzimáticas raras.
· VCM 100-110 = discreto aumento 
· Encontrada em 1,5 a 4% das consultas, frequentemente sem anemia
· As anemias megaloblásticas são anemias macrocíticas que cursam com macrocitoses 
Há 2 tipos de anemias macrocíticas: megaloblásticas e não-megaloblásticas Todas as anemias macrocíticas envolvem defeitos na síntese do DNA. O núcleo do linfócito é sempre comparado com o volume das hemácias. Nas anemias macrocíticas as hemácias são maiores que o núcleo do linfócito 
Anemias megaloblásticas: podem ser decorrentes de vit B12, deficiência de ácido fólico, da deficiência simultânea das 2 vitaminas e distúrbios hereditários de síntese do DNA. São caracterizadas pela presença de macroovalócitos + hipersegmentaçao neutrofílica. Se um hemograma tiver esses 2 achados, a sensibilidade é de 96% para o diagnóstico de anemia megaloblástica. Neutrófilos possuem 2-4 segmentações no núcleo. Quando 5% dos neutrófilos possuem 5 lóbulos ou 1% possui 6 lóbulos chama-se hipersegmentaçao neutrofílica ou poliglobócitos !!!! 2 são as causas de macroovalócitos (hemácias grandes e ovaladas): anemia megaloblástica ou ovalocitose (no sudeste asiático)
Anemias não-megaloblásticas: consequência do etilismo, de hipotireoidismo, hepatopatias, hemorragia, hemólise e mielodisplasia. Possuem eritrócitos grandes e redondos (sem o predomínio de um eixo sobre o outro). 
Anemias megaloblásticas
· VCM > 100
· 95% das condições de anemia megaloblástica estão associadas a deficiência da vitamina B12 ou de ácido fólico
· Caracterizada por macroovalócitos (hemácias grandes e ovaladas) + hipersegmentação neutrofílica (5% dos neutrófilos possuem 5 lóbulos ou 1% possui 6 lóbulos)
· Ocorrem por defeito da síntese de DNA. A síntese defeituosa retardada de DNA faz com que a célula cresça sem se dividir, tornando-se grande.
· Megaloblasto: basicamente, ocorre um defeito do amadurecimento do núcleo enquanto o citoplasma se torna maduro. Essa assincronia, chamamos de dissociação núcleo-citoplasmática. Isso deixa a célula grande com citoplasma volumoso, sendo chamado de megaloblasto (precursor da hemácia). É normal um megaloblasto estar na medula óssea, mas não é normal encontra-lo na corrente sanguínea. Megaloblastose é um marcador das anemias megaloblásticas
· A anemia é apenas uma das manifestações associadas com os distúrbios megaloblásticos, já que o defeito na síntese de DNA afeta todas as células em proliferação (hemácias, leucócitos, tecido intestinal, células nervosas, etc)
· O defeito na síntese de DNA compromete todas as células nucleadas 
· Quais são os tecidos humano com maior taxa de proliferação celular? As células hematopoiéticas e as células do TGI. Consequentemente são os tecidos mais afetados na anemia megaloblástica
Vitamina B12
A vitamina B12 atua como cofator de 2 reações importantes na síntese de DNA em humanos: na conversão de homocisteína em metionina e consequente síntese de tetra-hidrofolato (como metilcobalamina) e na conversão de metilmalonilcoenzimaA em succinilcoenzima A (como adenosilcobalamina). Toda a vitamina B12 presente no corpo humano provém da dieta e está presente em todos os alimentos de origem animal. Não é sintetizada no organismo dos seres humanos. Uma parte até é feita por bactérias que habitam nosso intestino, porem elas estão longe do local em que absorvemos a vitamina. Dessa forma, desconsidera-se a produção de b12 no nosso organismo. Ela é produzida pelas bactérias que habitam o estomago dos ruminantes.
Alimentos ricos em B12: Na dieta humana, a vitamina B12 é fornecida principalmente por produtos animais, em particular a carne de órgãos (fígado, rins, coração, cérebro). Outras boas fontes são o peixe, os ovos e os lacticínios (leite, queijo). Os alimentos de origem vegetal (cereais, folhas) são essencialmente desprovidos de vitamina B12.
Necessidades diárias de vitamina B12: são extremamente pequenas
· Homens e mulheres: 2,4 ug Crianças e adolescentes: 1,8-2 
· Gestantes: 2,6 ug Mulheres amamentando: 2,8 ug
· Aporte diário não vegetariano: 5-7 ug
Reserva corporal:2-5 mg. Isso quer dizer que comparando com as necessidades diárias, temos reserva de vit. B12 no fígado para 4-6 anos de carência de falta. Como a vitamina B12 passa por um processo de recirculação enterro-hepática, é muito improvável alguém ter deficiência antes de 10-12 anos da falta de B12.
· Icterícia: é uma manifestação que ocorre, pois, muitas células megaloblásticas morrem antes de saírem da medula. A bilirrubina indireta é um produto da degradação heme. Quanto mais destruir hemácia, mais aumenta a produção de bilirrubina indireta, gerando icterícia. 
· Má- absorção: as células do intestino começam a ter replicação mais lenta e morrer devido a falta de b12 e ácido fólico. Paciente apresenta diarreia e perda de peso
Metabolismo da cobalamina
1- Ingestão de um alimento (ex: carne) fonte de vitamina B12
2- No ESTÔMAGO, o ácido clorídrico (HCl) e a pepsina irão dissolver as fibras da carne, liberando a vitamina B12 da fibra muscular.
3- A vitamina B12 precisa ser protegida assim que é liberada, para não sofrer ação do ácido clorídrico. A PROTEÍNA R ou HAPTOCORRINA é quem tem essa função, formando o complexo B12-haptocorrina
4- Ao mesmo tempo as células parietais gástricas liberam o fator intrínseco (IF)
5- O bolo gástrico irá chega na porção do DUODENO onde a secreção de enzimas pancreáticas irá separar a B12 da proteína R. Porém, como a vitamina B12 é rapidamente inativada se ficar sozinha, no momento em que há a separação, ela é captada pelo FATOR INTRÍNSECO, formando o complexo fator intrínseco-B12
6- A B12 estabilizada chega juntamente ao bolo alimentar até o ÍLEO TERMINAL, onde os enterócitos possuem receptores para o complexo fator intrínseco-B12 e irão internalizá-lo. A taxa de absorção da B12 ligada ao fator intrínseco é de 70% . Se não houver fator intrínseco a absorção cai para 2%
7- O fator intrínseco é descartado enquanto a vitamina B12 vai pra CORRENTE SANGUÍNEA e se liga à 2 proteínas: 
· Transcobalamina 1: transporta 70-75% da b12
· Transcobalamina 2: transporta 25% da b12. Mesmo transportando 1/4 da vitamina B12, a transcobalamina 2 é fisiologicamente muito mais importante, pois a 1 não consegue entrar nas células e exercer uma função.
8- A B12 participa na produção de bases purínicas e pirimídicas nas células nucleadas. Isso serve para produzir DNA e RNA, sem essas bases, não há reprodução e a célula morre.
Deficiência de cobalamina (B12)
DIETA DEFICIENTE: só ocorre em vegetarianos estritos. Não comem carne, leite e ovo. Ex 1: Indianos.
MÁ- ABSORÇÃO: Precisamos para absorção de b12:
· Ácido no estomago: acloridria ou hipocloridria de longa duração geram deficiência de B12. Ex: pacientes que usam omeprazol a 20 anos 
· Proteína R: sua falta não é compatível com a vida 
· Enzimas pancreáticas: sem elas, não há a separação da B12 da proteína R para se ligar ao fator intrínseco. Ocorre na insuficiência pancreática crônica e colonização pela tenia do salmão (D. latum)
· Falta de fator intrínseco. Ex: gastrite crônica atrófica. A anemia perniciosa é uma anemia megaloblástica causada pela falta de fator intrínseco, por conta da falta de epitélio gástrico 
· Doenças de íleo terminal: tumores, ressecção ileal, Crohn, tuberculose intestinal
· TRANSPORTE REDUZIDO: falta de transcobalamina 2 (transportador de b12) faz anemia megaloblástica. Extremamente raro.
· DISTÚRBIO INTRACELULAR: intoxicação por oxido nitroso 
Quadro clínico: Os sintomas estão relacionados com a citopenia existente: anemia (astenia, dispneia aos esforços); sangramentos, quando se instala plaquetopenia; e infecções de repetição nas leucopenias. Podem ocorrer, ainda, mudanças nas mucosas como glossite. Anorexia e diarreia também podem estar presentes. Ao exame físico, observam-se palidez e, às vezes, icterícia leve. 
Existe síndrome neurológica complexa específica da carência de vitamina B12 chamada degeneração combinada subaguda: os nervos periféricos são os primeiros a serem afetados, manifestados como parestesia, com subsequente lesão no corno posterior da medula espinal, resultando em redução da propriocepção e da sensação vibratória. Em casos mais graves, há alterações neuropsiquiátricas graves, podendo evoluir até para demência. As manifestações neurológicas podem preceder o quadro hematológico, surgir de forma concomitante ou ser independentes dele.
Alterações laboratoriais: A alteração principal é a macrocitose. No esfregaço de sangue periférico, notam-se anisopoiquilocitose acentuada e hipersegmentação nuclear de neutrófilos. A contagem de plaquetas e granulócitos pode estar reduzida, e os reticulócitos estão baixos. Há aumento pronunciado de desidrogenase láctica e discreto aumento de bilirrubina indireta.O padrão-ouro para o diagnóstico consiste na dosagem de homocisteína sérica e ácido metilmalônico sérico e urinário. O teste de Schilling permite o diagnóstico diferencial entre a anemia perniciosa e as falhas de absorção de vitamina B12, que ocorrem sem relação com a falta de fator intrínseco. Podem-se dosar, ainda, anticorpo antifator intrínseco, anticélula parietal e gastrina sérica.
Tratamento: Procede-se à reposição de vitamina B12, oral ou intramuscular, (nome comercial: citoneurim 5000 ) avaliando sempre a causa-base que levou à carência de cianocobalamina. Na anemia perniciosa, deve-se realizar reposição de forma permanente. Os sintomas do sistema nervoso central serão reversíveis caso tenham pouco tempo de evolução (menos de 6 meses), mas podem ficar sequelas permanentes caso o tratamento não seja iniciado precocemente. 
Controle da vitamina B12: Elevação de reticulócitos ao redor do 3-4° dia. Máximo de reticulócitos 5-7 dias. Normalização do Ht em 3-4 semanas
Ácido fólico
O ácido fólico atua na síntese de DNA e na conversão da homocisteína em metionina e do desoxiuridilato em timidilato, além de estar presente na maioria das frutas e dos vegetais crus (principalmente nos cítricos e nas folhas verdes). Os estoques corpóreos suprem os requerimentos orgânicos por 2 a 3 meses. A absorção acontece no jejuno proximal.. Necessidades diárias: 1 mg (máx recomendado). Reserva corporal: bem menor que a vit. 12. As reservas no fígado duram aproximadamente 4-6 meses. O ferro é absorvido no duodeno, folato no jejuno proximal e a b12 no íleo terminal 
Metabolismo do folato: DHFR: diidrofolato redutase é uma enzima intracelular que participa na conversão do folato ingerido em folato utilizável, ou seja, o folato biologicamente ativo dentro da célula depende dessa enzima.
Essa enzima é bloqueada terapeuticamente, mas excessos podem matar o paciente
· O bactrim bloqueia essa enzima. Como as DHFR da bactéria são muito mais sensíveis que as do humanos, a droga bloqueia bem mais as enzimas bacterianas, impedindo a conversão do folato em utilizável e matando as bactérias
· Metotrexato: atua na DHFR, sem DHFR a célula morre. Atua em tratamento