Mecanismo de ação de farmacos

Prévia do material em texto

Mecanismo de ação dos
Fármacos
DD OSE
RR ESPOSTA
Farmacodinâmica
Fármacos interagem com sistemas biológicos
Aumentam ou diminuem funções fisiológicas
Têm efeito direto/indireto sobre o sistema.
Modulam efeito de outras fármacos.
Farmacodinâmica
Conceito
Fisiologia/bioquímica dos
Fármacos - Mecanismo de ação
Farmacodinâmica
Conseqüência dos estudos
1. Uso terapêutico racional
2. Desenho de novas moléculas
Regulação bioquímica e fisiológica
Objetivos da Farmacodinâmica
célula
órgão
droga
Aspectos químicos e físicos de fármacos
Farmacodinâmica
Rudimentos da existência dos receptores
Droga
1685 – Robert Boyle
Órgãos têm textura diferentes
portanto devem ligar substâncias diferentes
Receptor
Farmacodinâmica
Droga
Receptor
John N. Langley (1874-1878)
“There is a substance or substances in the nerve
endings or gland cells with which both atropine and
pilocarpine are capable of forming compounds”.
Farmacodinâmica
Proteínas que normalmente atuam
como receptores de ligantes reguladores endógenos...
Receptores para
Hormônios
Fatores de crescimento
Neurotransmissores
Farmacodinâmica
Drogas......
.....alteram a taxa em que se
Processam as atividades do organismo
.....drogas não criam funções
...modulam funções fisiológicas intrínsecas
Farmacodinâmica
Paul Ehrlich ( 1878)
Coloração em peças histológicas são decorrentes de interação química de dois compostos.
A. J. Clark (1926)
Gaddum (1926, 1937)
A intensidade do efeito farmacológico é diretamente
proporcional ao número de receptores ocupados.
Farmacodinâmica
Certos fármacos
não geram resposta
máxima por mais que se eleve a
concentração
Teoria de Clark não se aplica sempre
Farmacodinâmica
1ª fase
2ª fase
D+R
D~R
Efeito
Ariens (1954)
Afinidade e atividade intrinseca
Stephenson ( 1956)
Eficácia
Farmacodinâmica
1ª fase
2ª fase
D+R
D~R
Efeito
Atividade intrinseca ou eficácia
Medida da capacidade do complexo
D~R em produzir o efeito.
**
EFEITO
DD + R
DR
DR
Afinidade
Atividade intrínseca ou
eficácia
Farmacodinâmica
DR estável deveria bloquear
o efeito farmacológico!!!
Farmacodinâmica
Teoria da Velocidade de
Paton (1966, 1968)
Um fármaco é eficiente apenas no
momento do encontro com seu receptor
(Croxatto & Huidobro, 1956)
Farmacodinâmica
Belleau (1964)
Perturbação Macromolecular
Ri
Ra
A.Ri
A.Ra
Farmacodinâmica
Droga
Efeito
Componentes
macromoleculares
Alteração
Funcional
Farmacodinâmica
Droga
agonista pleno
agonista parcial
antagonista
Componentes
macromoleculares
Alteração
agonista inverso
Funcional
Farmacodinâmica
Ri
Ra
Ri
Ra
A.Ri
A.Ra
A.Ri
A.Ra
Agonista pleno
Antagonista
Ri
A.Ri
Ra
A.Ra
Agonista inverso
Farmacodinâmica
Droga
Iônica
Ponte de hidrogênio
Hidrofóbicas
Van deer Waal
Covalente
Componentes
macromoleculares
Alteração
Funcional
Fármaco
???
Resposta
Farmacológica
P. Ehrlich
Corpora Non Agunt Nisi Fixata
P. Ehrlich
....... que estejam ligados !!!
Alvos Moleculares
Super Família- 4 receptores
Canais iônicos regulados por ligantes
Regulados pela proteína G
Receptores ligados à quinases
Receptores nucleares
Receptor ligado a canais iônicos
Repouso
Aberto
Degradação de
Fosfolipídios de
Membrana
Proteína G – Alvos
Década de 40
SRS
Charles H. Kellaway
Slow Reacting Substance
Década de 40
SRS
Charles H. Kellaway
Slow Reacting Substance
GRAMAS DE TENSÃO
-9
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
20
16
12
88
44
00
10
10
10
10
10
10
10
10
Ach [ M ]
Representação Geral da Curva dose Resposta
GRAMAS DE TENSÃO
20
16
100%
12
75 %
88
44
25 %
00
0%
- 9
- 8
- 7
- 6
- 5
- 4
- 3
- 2
Log [ M ] Ach
GRAMAS DE TENSÃO
20
Curva Concentração-Efeito logaritmada
16
12
Resposta máxima
88
50 %
CE50 = Concentração que
44
produz um efeito que é 50 %
do efeito máximo
00
- 9
- 8
- 7
- 6
- 5
- 4
- 3
- 2
Log [ M ] Ach
Agonista pleno
Agonista Parcial
- GRAMAS DE TENSÃO
20
16
AGONISTA COM
MAIOR EFICÁCIA
(AGONISTA TOTAL
OU PLENO)
TRAQUÉIA
ISOLADA DE RATO
AGONISTA
COM
MENOR
EFICÁCIA
12
CCE para o efeito
(AGONISTA
PARCIAL)
88
relaxante da
traquéia isolada
de rato usando
como agonista a
ADRENALINA
CCE para o efeito
relaxante da
44
00
traquéia isolada
de rato usando
como agonista o
SALBUTAMOL
- 9
- 8
- 7
- 6
- 5
- 4
- 3
- 2
- 1
0
Log [ M ] AGONISTA
GRAMAS DE TENSÃO
20
16
12
CANAL DEFERENTE
ISOLADO DE RATO
CONTROLE
88
44
COM ATROPINA
00
- 9
- 8
- 7
- 6
- 5
- 4
- 3
- 2
- 1
0
Log [ M ] Ach
ANTAGONISTA COMPETITIVO
POR EQUILÍBRIO
((“REVERSÍVEL”)
GRAMAS DE TENSÃO
20
16
12
CANAL DEFERENTE
ISOLADO DE RATO
88
44
CONTROLE
COM
FENOXIBENZAMINA
00
- 9
- 8
- 7
- 6
- 5
- 4
- 3
- 2
- 1
0
Log [ M ] NA
ANTAGONISTA COMPETITIVO POR NÃO
EQUILÍBRIO
((“IRREVERSÍVEL”)
GRAMAS DE TENSÃO
20
AGONISTA COM
MAIOR AFINIDADE
PELO RECEPTOR
CANAL DEFERENTE
ISOLADO DE RATO
(MAIS “POTENTE”)
16
12
88
CCE para o efeito
contráctil do canal
deferente de rato
usando como
agonista
NORADRENALINA
AGONISTA COM
MENOR AFINIDADE
PELO RECEPTOR
(MENOS “POTENTE”)
44
CCE para o efeito contráctil do
canal deferente de rato usando
como agonista DOPAMINA
00
- 9
- 8
- 7
- 6
- 5
- 4
- 3
- 2
- 1
0
Log [ M ] AGONISTA
Agonista Inverso
Antagonistas que não somente bloqueiam o efeito
dos agonistas mas também reduzem a atividade
basal do receptor mesmo na ausência do agonista
(Milligan et al. 1995)
Ao invés de aumentar a afinidade pelo receptor o
agonista inverso a reduz ( Braestrup, 1982)
NÚMERO DE CAMUNDONGOS
20
16
12
IT =
DL50
DE50
Curva para o efeito
88
hipnótico
Curva para o
efeito letal
44
DL50
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Dose de pentobarbital (mg/Kg)