biossíntese e degradação dos nucleotídeos

Prévia do material em texto

Biossíntese e Degradação de Nucleotídeos
Introdução
Nomenclatura dos nucleotídeos
Síntese “de novo”de nucleotídeos de purina
Regulação
Via de Salvação
Síntese de nucleotídeos de pirimidina (UMP e CTP)
Síntese de Timidilato
Inibidores da síntese de nucleotídeos como quimioterápicos
Degradação dos nucleotídeos
Gota 1a e 2a
2
Papel no metabolismo energético: ATP
. Unidades monoméricas dos ácidos nucléicos
. Mediadores fisiológicos: AMPc, GMPc
. Componentes de coenzimas: NAD+, FAD e CoA-SH
. Intermediários ativados: UDP-glicose, CDP-colina e SAM
. Função de precursor: GTP é precursor da tetra-hidrobiopterina
 Funções metabólicas dos nucleotídeos
3
Estruturas das Bases Nitrogenadas
4
5
Síntese de AMP e GMP
6
Síntese de AMP e GMP
Síntese de AMP e GMP
Adenil succinato
sintase
IMP desidrogenase
9
Origem dos átomos no anel das purinas
Níveis de regulação:
a) mais específico, inibindo diretamente a síntese de AMP ou GMP seletivamente; 
b) menos específico, em reações iniciais, comum às duas vias. Há apenas uma forma da enzima, porém com três sítios alostéricos de inibição, para os três moduladores: IMP, AMP e GMP.
 As enzimas (PRPP sintetase e glutamina-PRPP amidotransferase) podem operar em diferentes velocidades, de acordo com o número de sítios ocupados.
Vantagem: a produção de intermediários ocorre na quantidade necessária de acordo com o número de vias funcionantes.
Regulação da Síntese de AMP e GMP
11
Vias de Salvação
Hipoxantina + PRPP IMP + PPi
Guanina + PRPP GMP + PPi
Adenina + PRPP AMP + PPi
Hipoxantina-Guanina
Fosforribosil-transferase
Hipoxantina-Guanina
Fosforribosil-transferase
Adenina
-Fosforribosil-transferase
Deficiência parcial da hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferase 
(Síndrome de Lesch-Nyhan) – Deficit no desenvolvimento mental e gota
12
Síntese “de novo” de nucleotídeos
de pirimidina
13
Síntese de Timidilato
e seus inibidores
14
Síntese de timidilato e metabolismo de folato como alvo de quimioterapia
15
Inibidores de glutamina-amido
transferases como agentes 
terapêuticos
16
Degradação 
17
Degradação de pirimidinas
18
Gota
Inflamação das articulações desencadeada por deposição de cristais de urato de sódio.
Gota Primária
Possíveis causas bioquímicas:
Excesso de PRPP por uma PRPP sintetase hiper-ativa.
Deficiência de glicose-6-fosfatase.
Deficiência parcial da hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferase (Síndrome de Lesch-Nyhan).
19
Gota secundária
Insuficiência renal crônica
Quimioterapia
Consumo excessivo de álcool
Alimentos ricos em purinas
20
FATORES DESENCADEADORES da GOTA
. A atividade muscular intensa leva à retenção renal de ácido úrico devido ao acúmulo de lactato e cetoácidos. 
. Obesidade: a manutenção do peso corporal nos obesos geralmente requer grandes quantidades de alimentos e isto contribui para uma elevação da uricemia.
. Diabetes mellitus: Nos pacientes diabéticos dependentes de insulina descompensados, ocorre a cetoacidose . Os corpos cetônicos diminuem a excreção renal do urato devido a competição entre estes ácidos orgânicos nos túbulos renais, e isto aumenta a concentração do urato na corrente sangüínea.
. Consumo excessivo de álcool: a metabolização do etanol contribui para o aumento de ácidos orgânicos como lactato, malato e acetato, os quais inibem a secreção tubular do ácido úrico, além das cervejas conterem quantidades apreciáveis de purinas.
. Dieta rica em purinas: o ácido úrico é derivado do metabolismo das purinas. 
21
��x�¬�����Ä���`��������������� .##000=//?;<@@@M:;PPP\FG```kQSppp{]_���Šij���™tvœ†‡ŸŸŸ¨€‚¯¯¯¸ŒŽº�ž¿¿¿Ç—šÏÏÏÖ£¥ßßßæ®±ïïïõº½øËÎùØÚúÜÞûåæüîîýòóþûûÿÿÿ�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������RA<,*********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************����**************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��������***********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��****��
*********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���******���********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���******���!******************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************����*******���******************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���********	�
******************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���********	�	******************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���********	�	******************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���!*******���*******************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���*******���*******************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���******���*********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���****!���*********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************!	��**����************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************������!*********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**��**************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**��**************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**��**************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**��**************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**��**************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**��**************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**��************************************#""""""""""""""""""""""""""%**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**��************************************#""""""""""""""""""""""""""%**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**��************************************#""""""""""""""""""""""""""%**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**��************************************#""""""""""""""""""""""""""%**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**��************************************#""""""""""""""""""""""""""%**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**��************************************#"""""""������������"""""""%**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**��************************************#"""""""�����������"""""""%**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**��************************************#"""""""""���"""""��"""""""%**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**��************************************#"""""""""���"""""��"""""""%**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**��************************************#"""""""""���""��" �"""""""%**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**��************************************#"""""""""���""��""�"""""""%**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���*��************************************#"""""""""�������""""""""""%**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************������************************************#"""""""""�������""""""""""%********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************!���*�	��***********************************#"""""""""���""��""""""""""%*******************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���*****���!*********************************#"""""""""���""��""""""""""%*****************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************�	
!********���********************************#"""""""""���""��""""""""""%***************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************!���***********!
	�******************************#"""""""""���""""""""""""""%**************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���***************�	
�****************************#"""""""""���""""""""""""""%************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************�	�!******************���***************************#"""""""�������""""""""""""%**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************!�*********************!���*************************#"" �"""�������""""""""""""%*********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���*************************�
	�***********************#"���""""""""""""""""""""""%********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************�						�*�						*				�****�					***���!****************************�	
!*********************��� """""""""""""""""""""""%********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************!������!*�������*�����!***������**�	�********************************���******************����"""""""""""""""""""""""""%***********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���*****��	*****	���*****��****************************************!���**************!���#""""""""""""""""""""""""""%***********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���*****��	*****	����****�	******************************************��	�***********���**#""""""""""""""""""""""""""%***********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���*****��	*****	�����***�	********************************************���!*******���!***#""""""""""""""""""""""""""%***********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���*****��	*****	�*���!**�	**********************************************���****��	�*****&%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%'***********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��
�����	�	*****	�*!��
**�	***********************************************!���!���**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��
�����	�	*****	�**����*�	*************************************************�	��************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���*****��	*****	�***�����	***************************************************	*************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���*****��	*****	�****	���	***********************************************��**	*************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���*****��	*****	�****!���	***********************************************��**	*************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���*****��*****	�*****���	***********************************************��**	*************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���*****��	****���******��	***********************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************�	����	�*�	���		*	�����*****		***********************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************!������!*�������*������*****!�***********************************************��**	***************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**	***************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************�****************************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************	****************************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************	****************************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************	****************************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************	****************************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************	****************************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************	****************************************************��**	**************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************	****************************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************	****************************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************	****************************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************	****************************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************	****************************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************	****************************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************	****************************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************	****************************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************	****************************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************	****************************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************	****************************************************��**	**********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************	****************************************************��**	**************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**	*********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************�	****************************************************��**	*******************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���	********************************************************	*****************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************�	��*���****************************************************���***************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************!���***����!************************************************�	��***************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���***��	�*���*********************************************!���***************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���!**!���****!���******************************************���***************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************�	
�***���********�	��**************************************���!**************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************�
	�***�	
�***********���!**********************************��	�**************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************!���***!���***************���*******************************!���***************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���****���******************!
	�****************************���********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************����*****!!***���!*********************�	
�************************���!*******************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��������******�
	�*************************���!**�			�****�					�**��	�********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��****��
****!��*****************************��**������***!�����!*���*********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���******���*****************************************����!****���***************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���******���!****************************************�����*****�***************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************����*******���****************************************������****�***************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���********	�
****************************************��*����***�***************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���********	�	****************************************��**���!**�***************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���********	�	****************************************��**!��
**�***************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���!*******���****************************************��***����*�****************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���*******���****************************************��****�����****************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���******���*****************************************��*****	���*****************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************���****!���*****************************************��*****!���*****************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************!	��**����*****************************************!�	******���*******************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************������!*****************************************������*****��*******************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************������******�***************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��**						�****************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************�������**�������******************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��	******���********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��	******���********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��	******���********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��	******���********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************������������********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************������������********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��	******���********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��	******���********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��	******���********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��	******���********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************��	******���******************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************����	�**	����	�****************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************�������**�������*******************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************�����������*����*******************************************************************************�!**����*************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************�����������*����******************************************************************************���**���