METABOLISMO DE NUCLEOTÍDEOS

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BIOQUÍMICA – Rafaela Negri 
 
Metabolismo de nucleotídeos
Funções dos nucleotídeos: 
 
 
O que são nucleotídeos? 
-São formados por um nucleosídeo (base 
nitrogenada + aldopentose) + 1, 2 ou 3 ácidos 
fosfóricos 
Bases pirimídicas maiores: 
-Timina (T) 
-Citosina (C) 
-Uracila (U) 
 
Bases púricas maiores: 
-Adenina (A) 
-Guanina (G) 
 
Bases púricas menores: 
-Hipoxantina 
-Xantina 
 
Aldopentoses que formam os nucleosídeos: 
-D-ribose 
-D-2-desoxirribose 
 
-Elas irão formar uma ligação glicosídica com o 
nitrogênio N1 das pirimidinas e N9 das purinas 
 
 
 
Purinas: 
Síntese “de novo”: 
-Os aminoácidos são Precursores dos 
Nucleotídeos Púricos e Pirimídicos = Síntese “de 
novo” de Purinas e Pirimidinas 
 
-A maior parte da síntese “de novo” das bases dos 
nucleotídeos púricos ocorre no fígado. Cérebro 
também pode sintetizar quantidades expressivas. 
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A síntese pode ocorrer, ainda, nos neutrófilos e 
em outras células do sistema imune. 
-A fonte de ribose-5-fosfato para formação de 
nucleosídeos é a via das pentoses 
-A ribose-5-fosfato irá receber um pirofosfato do 
ATP, constituindo o 5-fosforibosil-1-pirofosfato 
(PRPP) 
-A biossíntese “de novo” de nucleotídeos de 
purinas envolve a formação de IMP (inosina-
monofosfato) 
 
-Etapa reguladora da síntese: 
• Controlada pela enzima PRPP-
amidotransferase 
• Inibida pelos produtos finais da via AMP, 
GMP e IMP 
• Controlada pela 
concentração 
intracelular de 
glutamina e PRPP 
(seus substratos) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
-Enzimas do processo: 
 
 
 
 
 
 
 
-Sulfonamidas: são análogos do ácidos 
paraminobenzóico (PABA) que inibem 
competitivamente a síntese bacteriana de ácido 
fólico. Este medicamento, portanto, diminui a 
velocidade de produção de purinas em bactérias, 
não interferindo com a síntese de purinas 
humanas, uma vez que os humanos não 
produzem ácido fólico. 
-Análogos do Ácido Fólico (por exemplo: 
metotrexato): inibem a redução de di-hidrofolato 
em tetra-hidrofolato, reduzindo a síntese de 
purinas e a velocidade de replicação do DNA em 
mamíferos. São úteis no tratamento de tumores 
de crescimento rápido. 
-Os inibidores de purinas são tóxicos para os 
tecidos humanos, afetando o feto e tecidos de 
replicação rápida, (medula óssea, pele, trato 
gastrointestinal, sistema imunológico e folículos 
capilares). Indivíduos sob medicação anticâncer 
podem apresentar anemia, descamação da pele, 
distúrbios gastrointestinais, imunodeficiência e 
perda de cabelo. 
-Ácido Micofenólico: imunossupressor por 
funcionar como inibidor reversível da enzima que 
converte o IMP em GMP. Esta droga irá privar os 
linfócitos T e B, em rápida proliferação, de GMP, 
já que estas células não conseguem produzir GMP 
em quantidades suficientes na via “de salvação”. 
Portanto, irá faltar componentes chave para a 
síntese de DNA e RNA. 
Síntese “de salvação”: 
Purinas contidas na dieta: 
-O suco pancreático contém ribonucleases e 
desoxirribonucleases que hidrolisam 
respectivamente o RNA e o DNA da dieta , 
produzindo oligonucleotídeos. 
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-Fosfodiesterases pancreáticas hidrolisam os 
oligonucleotídeos produzindo 3´- e 5´- 
mononucleotídeos. 
-Nas células da mucosa intestinal, as nucleotidases 
removem o fosfato por hidrólise, liberando 
nucleosídeos, que serão degradados a bases livres. 
-A maior parte das bases púricas da dieta não é 
usada para formar ácidos nucléicos teciduais. Ela é 
convertida em ácido úrico pelas células da mucosa 
intestinal. 
-A maior parte do ácido úrico entra na corrente 
sanguínea, sendo excretado na urina. 
-As purinas que resultam do metabolismo normal 
dos ácidos nucléicos ou aquelas da dieta que não 
são degradadas, podem ser convertidas a 
nucleotídeos. 
 
 
 
Síndrome de Lesch-Nyhan: 
-Defeito na Rota Salvação de Purinas Deficiência 
de HGPRT 
-Distúrbio hereditário associado a deficiência de 
HGPRT (hipoxantina-guanina 
fosforribosiltransferase) levando à incapacidade de 
resgatar hipoxantina e guanina e ao aumento da 
produção de ácido úrico (produto da degradação 
de purinas). 
-Atividade da APRT (adenina 
fosforribosiltransferase) é normal ou elevada. 
-­ produção de ácido úrico (hiperucemia) ® 
insuficiência renal por depósitos de urato de cálcio 
(pedras de ácido úrico) nos rins (urolitíase), além 
de depósito de cristais de ureato nas articulaçãoes 
(artrite gutosa) e nos tecidos moles. 
-Alterações neurológicas: retardo mental (2% da 
atividade da enzima) e auto-mutilação (0,2% da 
atividade da enzima). 
-Produtos de degradação de purinas podem ser 
tóxicos para SNC em desenvolvimento. 
-Com a deficiência da via de salvação, o PRPP não 
é utilizado (aumenta os níveis de PRPP) e 
diminuem os níveis de IMP e de GMP. 
-O IMP e GMP são inibidores da etapa reguladora 
da via de novo (glutamina PRPP-amidotransferase) 
e o PRPP pode ativar a via. A regulação fica 
comprometida causando um aumento na via de 
síntese de novo de purinas e aumento na 
degradação de purinas (aumento na produção 
de ácido úrico). 
Produção de acido úrico: 
-Acido úrico é o produto de degradação das 
purinas 
-A degradação de purinas ocorre essencialmente 
no fígado 
 
 
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-Gota: 
• Caracteriza-se por concentrações elevadas 
de ácido úrico no sangue (hiperuricemia), 
devido a várias anomalias metabólicas que 
levam à superprodução ou à baixa 
excreção de ácido úrico. A hiperuricemia 
não é suficiente para causar gota, mas a 
gota é precedida de hiperuricemia 
• Cristais de urato monossódico se 
depositam nas articulações das 
extremidades, causando inflamação, 
levando à artrite gotosa crônica. Massas 
nodulares de urato monossódico (tofos) se 
depositam nos tecidos moles do corpo 
resultado em gota tofácea crônica. A 
formação de cristais causa inchaço e 
aumento da sensibilidade. E a sua deposição 
ocorre nas extremidades devido à menor 
temperatura nestas regiões. 
• Ocorre, ainda a formação de pedras de 
ácido úrico nos rins (urolitíase), que podem 
obstruir os ureteres. 
• Estudos com pacientes com gota mostram 
que defeitos múltiplos e heterogêneos são 
a causa da superprodução de ácido úrico. 
• Exemplos de defeitos bioquímicos que 
resultam em síntese aumentada de purinas: 
• ­ atividade de PRPP sintetase - ­ PRPP - 
­ atividade da glutamina-PRPP 
amidotransferase - ­ via de novo 
• Atividade parcial de HGPRT- ­PRPP- efetor 
positivo da glutamina-PRPP 
amidotransferase e a ¯IMP, ¯ GMP e ¯ 
AMP – efetores negativos - ­ via de novo 
• Deficiência de glicose 6-fosfatase (Doença 
de Von Gierke) – ­GLI6-FOSFATO – 
Ciclo das pentoses - ­ ribose 5-fosfato- ­ 
PRPP- efetor positivo glutamina PRPP 
amidotransferase - ­ via de novo 
-Tratamento: 
-Deve-se evitar dietas ricas em carne e frutos do 
mar, especialmente crustáceos e moluscos 
-Alopurinol: inibidor da xantina oxidase ® reduz a 
quantidade de urato de sódio no sangue, 
prevenindo a cristalização das articulações: A 
quantidade de purinas que está sendo degradada 
é distribuída por 3 produtos (xantina, hipoxantina e 
ácidos úrico), ao invés de aparecer em apenas um. 
Assim, nenhum dos componentes excede a sua 
constante de solubilidade, não ocorrendo a 
precipitação, e os sintomas da gota desaparecem. 
 
Pirimidinas: 
Síntese “de novo”: 
-A pirimidina tem origem no aspartato 
-Aspartato vai formar os carbonos 4, 5 e 6 e o 
nitrogênio 1 do anel de pirimidina 
-O nitrogênio 3 tem origem no grupamento amino 
da glutamina 
-Carbono 2 tem origem no bicarbonato 
-A primeira reação da biossíntese “de novo” dos 
nucleotídeos de pirimidina tem a participação da: 
Carbamoil-fosfato-sintetase-2 ® reação 
regulatória do processo; é inibida por UTP e 
ativada pelo PRPP 
 
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Síntese “de salvação”: 
-A biossíntese “de salvação” de nucleotídeos de 
pirimidina envolve a enzima nucleosideo-primidina-
fosfarilase, que vai converter as bases uracila e 
citosina nos respectivos nucleosideos ® uridina ecitidina, que depois sofreram ação de cinases 
especificas para formar os seus respectivos 
nucleotídeos 
-A timina sofre a ação da timina fosforilase para 
formar a timidina , que também, a partir de cinases 
específicas vai formar os seus respectivos 
nucleotídeos 
Degradação: 
-A degradação de nucleotídeos de pirimidina 
envolve primeiro a sua defosforilação para formar 
seus respectivos nucleosídeos, que depois serão 
quebrados, liberando ribose-1-fosfato ou 
desoxirribose-1-fosfato, e as respectivas bases 
pirimídicas livres (uracila e timina) 
-A partir da uracila forma-se a b-alanina, CO2 e 
amônia, e a partir da timina, forma-se o b-
aminoisobutirato, CO2 e amônia 
-Esses metabolitos podem ser eliminados na urina, 
ou a b-alanina ser transformada a Acetil-CoA e o 
b-aminoisobutirato em Succnil-CoA