Oncologia 3

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Niely Braga Henriques – 4Med 2021.1
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Oncologia – Tutoria 3
EPIGENÉTICA
· A sequência primária de DNA e a organização da cromatina exerce função chave na determinação de padrões de expressão gênica: regiões menos compactadas da eucromatina são mais acessíveis são mais acessíveis à transcrição.
· A mesma sequência gênica pode ser expressa normalmente ou transcricionalmente silenciada dependendo da conformação da cromatina – eucromatina e heterocromatina.
 - Eucromatina – descondensada, ativa.
 - Heterocromatina – condensada, inativa.
· O termo epigenética refere-se a todas as mudanças reversíveis e herdáveis no genoma funcional que não alteram a sequência de nucleotídeos do DNA.
 - Como os padrões de expressão são passados para os descendentes.
 - Como ocorre a mudança de expressão espaço temporal de genes durante a diferenciação de um tipo de célula.
 - Como fatores ambientais podem muda a maneira como os genes são expressos.
· Pesquisas em epigenética geram implicações na agricultura, na biologia e doenças humanas (c. tronco, câncer).
· Mecanismos principais de alterações epigenéticas:
 - Metilação do DNA.
 - Modificações de histonas.
 - Ação de RNAs não codificadores.
· A metilação do DNA está relacionada normalmente ao silenciamento de genes.
 - Ela ocorre em 70 a 80% nas ilhas CpG (Citosina fosfato guanina) que estão associadas aos promotores gênicos.
 - A conformação da cromatina relaciona-se com a metilação, ou seja, regiões altamente metiladas estão associadas à heterocromatização.
· As modificações de histonas mais estudadas são:
 - Acetilações, fosforilações e ubiquitinações formando o código de histonas determinando a conformação da cromatina.
· A ação de RNAs não codificadores está relacionada ao silenciamento pós-transcricional de genes através do mecanismo de RNA de interferência onde ocorre o bloqueio da tradução ou degradação do RNAm alvo.
 - Os siRNA podem ser associados à metilação de sequências de DNA.
· Esses mecanismos estão interligados para organizar a estrutura da cromatina tornando-a mais acessível ou não aos fatores de transcrição.
· As mudanças epigenéticas são fortemente influenciadas pelo ambiente.
 - Ambiente. Qualquer alteração ambiental, ataque de patógenos, tipo de alimentação pode acarretar em mudanças epigenéticas. O estresse ambiental, incluindo a hibridação e a poliploidização, são determinantes na ocorrência de variações epigenética.
· A epigenética está intimamente relacionada com o aumento de variabilidade fenotípica dos indivíduos resultando em relevante importância para a evolução.
· Modificações do genoma, herdável durante a divisão celular, que não envolve uma mudança da sequência do DNA.
· Mecanismos epigenéticos atuam para mudar a acessibilidade da cromatina para regulação transcricional pelas modificações do DNA e pela modificação ou rearranjo de nucleossomos.
 - Nucleossomo: unidade fundamental da cromatina; consiste em uma unidade de DNA dividida em duas espirais, que se enrosca em torno de um disco proteico, composto por proteínas, as histonas e as não-histonas.
· Etimologia:
 - prefixo –epi: acima ou sobre algo estuda as mudanças herdadas nas funções dos genes, observadas na genética, mas que não alteram as sequências de bases nucleotídicas da molécula de DNA.
· Os padrões epigenéticos são sensíveis a modificações ambientais que podem causar mudanças fenotípicas que serão transmitidas aos descendentes.
· Tang e Ho:
 - A epigenética é definida como as mudanças herdáveis na expressão do gene que não alteram a sequência do DNA, mas que são herdáveis pela mitose e ao longo das gerações”.
· Características que distinguem a epigenética dos mecanismos de genética convencional:
 - A reversibilidade.
 - Os efeitos de posicionamento.
 - A habilidade de agir em distâncias não esperadas maiores do que um único gene.
· Mecanismos principais envolvidos na epigenética:
 - Alterações nas histonas e padrão de metilação do DNA.
 - Envolve modificações na estrutura de ligações covalentes do DNA.
 - Atuam modificando a acessibilidade da cromatina para a regulação da transcrição localmente ou globalmente, pelas modificações do DNA e pelas modificações ou rearranjos dos nucleossomos.
· Há também a presença de RNAs não codificadores, que podem atuar interferindo na transcrição de genes.
· Esses mecanismos regulam funções celulares cruciais como:
 - A estabilidade do genoma.
 - A inativação do cromossomo X.
 - O imprinting gênico.
 - A reprogramação de genes não imprintados.
 - Atuam no desenvolvimento da plasticidade como as exposições a fatores endógenos ou exógenos durante os períodos críticos alteram permanentemente a estrutura e a função específica de sistemas de órgãos.
· Os nucleossomos e as histonas são estruturas associadas ao DNA com a função de organização da cromatina.
- Está intimamente associada à expressão gênica.
· Mudanças na estrutura da cromatina influenciam a expressão dos genes estão inativos quando a cromatina está condensada e os genes são expressos quando a cromatina estiver aberta, ou seja, não condensada.
 - Os estados dinâmicos da cromatina são controlados por padrões epigenéticos reversíveis de metilação do DNA e de modificações das histonas.
· GENOMA: idêntico em todos os tipos celulares.
· EPIGENOMA: dinâmico e varia de uma célula para outra.
 - Corresponde à cromatina, às proteínas associadas e aos padrões de modificações covalentes do DNA obtidos pela metilação e que permitem a organização e manutenção dos programas de expressão dos genes.
· As modificações epigenéticas podem ser herdadas no momento da divisão celular (mitose) e irão ter um profundo efeito na biologia do organismo, definindo diferentes fenótipos (morfologia, desenvolvimento, comportamento etc).
· Os mecanismos epigenéticos dizem respeito aos meios e processos pelos quais a determinação biológica do organismo é atualizada e expressada ao longo de seu desenvolvimento.
· As modificações epigenéticas desreguladas podem resultar em efeitos danosos ao organismo, com a emergência de diversas doenças como transtornos mentais, dependência de drogas e câncer.
MECANISMOS EPIGENÉTICOS
· Mecanismos importantes para o desenvolvimento normal e cruciais para estabelecer a programação correta da expressão dos genes.
· No DNA, ocorre a metilação, que é a adição de um grupo metila (-CH3, ou seja, um átomo de carbono ligado a três átomos de hidrogênio) ao nucleotídeo citosina; nas histonas, pode ocorrer tanto a metilação como a acetilação (-COCH3) nos aminoácidos lisina e/ou arginina.
· As modificações no DNA ou nas histonas são realizadas por enzimas do tipo DNA metilases/desmetilases, histona metilases/desmetilases e histona acetilases/desacetilases.
· A metilação do DNA, que geralmente ocorre em regiões que controlam a expressão gênica (denominadas de promotores), está relacionada à repressão gênica, ou seja, genes que estão marcados (metilados) para não codificarem (ou produzirem) proteínas. Já a acetilação das histonas está geralmente relacionada à ativação gênica.
METILAÇÃO DO DNA
· Consiste no processo de substituição de um átomo de hidrogênio (H) por um grupo metil (CH3), sendo a reação catalisada por diversos tipos de metiltransferases (MTases).
 - O controle de expressão gênica, de imprinting genômico, de estabilidade genômica e do silenciamento de transposons e de retrovírus endógenos, por exemplo, são mediados por metilação.
· Relacionada com processos de regulação gênica, estabilidade cromossômica e imprinting parental.
 - Relação entre cromatina inativa com metilação do DNA a metilação silencia a expressão dos genes.
 - Importante no desenvolvimento embrionário: inativação do cromossomo X, regulação gênica, imprinting genômico e modificações da cromatina.
· Quando o DNA estiver hipometilado, a cromatina estará ativa, permitindo a transcrição de genes.
· Quando o DNA estiver hipermetilado a cromatina estará inativa, impedindo a expressão de genes.· Os padrões de metilação são estabelecidos e mantidos nos dinucleo tídeos CpG (pares de Citosena-fosfato-Guanina) por uma família de enzimas DNA metiltransferases (DNMATs).
 - Esta enzima reconhece os dinucleotídeos CpG hemimetilados depois da replicação do DNA.
· A metilação do DNA em células humanas é restrita às adições covalentes do grupamento metil na posição 5´ do anel da citosina e também nos dinucleotídeos CpG, em uma porção menor no CpNpG.
 - Levando à formação de 5-metilcitidina.
· Metilação de citosina genômica, modificando o carbono-5 do anel aromático da base nitrogenada pela ação de enzimas DNAmetiltransferases, transformando citosina em 5-metilcitosina (5mC).
· Controle de expressão gênica por ação de metilação de citosinas em regiões promotoras de genes, impedindo que fatores de transcrição e a RNA-polimerase possa ancorar de maneira adequada ao DNA e iniciar a transcrição gênica.
· A modificação de citosina para 5-metilcitidina, faz com que fatores de transcrição como AP-2, cMYC/ MYN, CREB, E2F e NFкB não reconheçam e não se liguem aos sítios de iniciação da transcrição.
 - Esses sítios de ligação podem ser ocupados por outras proteínas como MeCP-2, MBD1, MBD2, MBD3 e MBD4, que se ligam às citosinas metiladas e estimulam a condensação da cromatina, inativando o gene.
· Algumas regiões do DNA são ricas em seqüências dinucleotídicas CpG, formando as chamadas ilhas CpG. Essas regiões da cromatina são fortemente acetiladas e, freqüentemente, a acetilação ocorre no resíduo de lisina 9 da histona H3, deixando a cromatina em sua configuração ativa.
 - Essas ilhas CpG são mantidas não-metiladas, exceto em genes sujeitos ao imprinting ou situados no cromossomo X inativo, o que permite a ligação de proteínas e enzimas que iniciam a transcrição.
 - Ilhas CpG metiladas relacionam-se com o silenciamento transcricional.
· As ilhas CpG são localizadas nas regiões promotoras de genes e apresentam tamanho igual ou superior à 200 pares de bases (pb) sendo que há pelo menos 10 vezes mais metilação nessa região do que em outras regiões do genoma com CpG.
· O processo de metilação é mediado por três DNA metiltransferase (DNMT1, DNMT3a, DNMT3b), que catalizam e transferem o grupamento metil da S-adenosyl-L-metionina (doador de metil) para as bases de citosina ou adenina na molécula de DNA.
· Os padrões de metilação do DNA são relativamente baixos durante o desenvolvimento da célula e são realizados pelas DNMT3a e DNMT3b, que catalizam a metilação de novo, principalmente nas ilhas CpG.
 - Esses padrões são mantidos nas células somáticas ao serem copiados para as células-filhas pela DNMT1, que replica os padrões de metilação de gerações parentais metiladas para as gerações seguintes ainda não metiladas.
· A metilação do DNA interfere na expressão dos genes por meio de mecanismos diretos e indiretos.
 - A metilação de ilhas CpG presente nas regiões promotoras dos genes impede diretamente (através de uma barreira física) o seu reconhecimento por fatores de transcrição, resultando na inativação do gene
 - A metilação ocorre em uma região que apresenta domínios de ligação para a metilação (MBD), que se localiza ao redor de um sítio de regulação da transcrição e atrai de forma indireta as proteínas de domínio de ligação de metilação, como as MeCp2, que recrutam correpressores e desacetilases de histonas (HDACs) inativando a configuração da cromatina ao redor do gene, desligando-o.
· As ilhas CpG são alvos de proteínas que se combinam com os CpG não metilados e iniciam a transcrição do gene.
 - Regiões não metiladas dos pares de CpG: são localizadas em genes de tecido-específico e em genes essenciais, como os de manutenção, que estão envolvidos na preservação da rotina celular e são expressos na maioria dos tecidos.
 - Regiões CpG metiladas: são geralmente associadas ao DNA silencioso, pois apresentam as regiões MBD, que podem bloquear as proteínas sensíveis à metilação
· Em genes que não possuem sítios de início de transcrição ricos em CpG pode ocorrer metilação em sequências não CpG.
· A metilação do DNA também é controlada pela cromatina, através de uma interação bi-direcional entre ambas.
 - Os mecanismos epigenéticos atuam na mudança da acessibilidade da cromatina para a regulação da transcrição local e globalmente, através de modificações na molécula de DNA, via metilação, e também através das modificações ou rearranjos dos nucleossomos.
 - O DNA hipometilado está associado com a cromatina ativa, acetilada e o DNA hipermetilado é associado com a cromatina inativa, isto é, hipoacetilada.
· Os mecanismos de controle de expressão gênica envolvendo a metilação não atuam somente de maneira direta na atividade transcricional do gene, podendo atuar por vias indiretas, impedindo fatores de transcrição de acessarem genes metilados ou interagindo com fatores trans do processo transcricional, como as histonas deacetilases e proteínas de ligação ao DNA metilado (MDBs) ‒ essas últimas parecem competir por sítios alvos de fatores de transcrição.
MODIFICAÇÕES NAS HISTONAS
· O DNA nuclear encontra-se associado às proteínas histonas.
 - Sob a forma da estrutura básica de condensação do DNA nucleossomo.
· O nucleossomo é a unidade básica da cromatina e é composto por dois complexos idênticos, cada um constituído de 4 proteínas histonas, que formam um octâmero.
· As proteínas histonas presentes em cada nucleossomo são: a H2A, H2B, H3 e H4.
 - Estruturalmente, as histonas possuem forma globular com caudas nas porções N-terminais.
 - Existem oito diferentes modificações na cauda das histonas.
 - As histonas podem ser modificadas em diversos sítios ao longo de suas caudas. Existem mais de 60 diferentes resíduos nas histonas onde ocorrem essas modificações.
· Duas voltas da molécula de DNA incorporam-se a esta estrutura, que tem também a proteína histona H1 associada ao DNA, contribuindo para sua condensação.
· As modificações das histonas regulam as funções da cromatina alterando a acessibilidade do DNA aos diferentes fatores que atuam em trans, como as enzimas de transcrição, ou pelo recrutamento de proteínas específicas que reconhecem as modificações ocorridas nas histonas.
· A acetilação das histonas H3 e H4 nas caudas N-terminais é um sinal predominante para a ativação da cromatina, aumentando a acessibilidade da maquinaria de transcrição.
 - Esse sinal é removido pela ação das desacetilases de histonas (HDAC), que promovem a condensação da cromatina.
· Eventos como acetilação, metilação, fosforilação e ubiquitinação, frequentemente ocorrem na cauda das histonas que se estendem do centro dos nucleossomos.
 - As enzimas histona acetilases adicionam grupos acetis aos resíduos de lisina das histonas, e acredita-se que as histonas acetiladas possuem uma afinidade reduzida pelo DNA e umas pelas outras, tornando a cromatina em sua conformação aberta e transcricionalmente ativa.
 - As histonas deacetilases promovem a remoção de grupos acetis, tornando a cromatina mais condensada e impedindo a expressão gênica.
· Estas modificações químicas alteram a interação entre o DNA e as histonas, alterando o grau de enovelamento da cromatina e a atividade gênica.
· As duas modificações mais bem descritas são a acetilação e a metilação de histonas.
· A acetilação de histonas é catalisada pela enzima histona acetiltransferase (HAT) e essa marcação pode ser removida pela histona deacetilases (HDAC).
 - A acetilação de histonas está associada com o aumento da atividade gênica, aumentando a acessibilidade dos fatores transcricionais ao DNA.
 - A acetilação neutraliza a característica básica da lisina, diminuindo a interação entre histona-DNA.
 - Quando da modificação promovida pelas histonas deacetilases, a cromatina adquire uma nova estrutura conformacional que desfavorece a iniciação transcricional.
· A metilação de lisinas é catalisada pela metiltransferase de lisinas de histonas (HKMT) e a remoção dessa marcação é realizada pelas histonasdemetilases.
 - A trimetilação da lisina 4 da histona 3 (H3me3K4) está associada com a região promotora de genes ativos e a monometilação com regiões potenciadoras (enhancers) dos genes.
· A metilação de histonas pode estar envolvida com a supressão de sinais de expressão gênica como, por exemplo, H3me2K9 e H3meK27.
 - Os grupos metila interagem com as histonas formando nucleossomos que dificultam o acesso dos fatores transcricionais a determinadas regiões do DNA.
· A fosforilação é outra modificação que acarreta importantes modificações na compactação da cromatina via modificações de cargas.
· As funções das modificações nas histonas podem ser divididas em duas categorias: 
 a) estabelecimento do ambiente global da cromatina.
 b) orquestração das demandas biológicas baseadas nas informações contidas no DNA.
RNA NÃO CODIFICANTES
· Pequenas moléculas de RNA não codificante (small nuclear RNA ‒ snRNA) podem ser direcionadas às regiões de sítios promotores de genes-alvos promovendo a modulação do estado de silenciamento gênico e indução de modificação da cromatina.
· Envolvidos na regulação transcricional.
 - Podem ativar determinados genes quando ligadas aos sítios promotores com baixo conteúdo GC.
· Outro RNA com função nos mecanismos de controle de expressão gênica póstranscricional são os microRNAs.
· Os microRNAs atuam influenciando a estabilidade, compartimentalização e tradução dos RNAs mensageiros (mRNAs).
 - A expressão de diversos genes é regulada de acordo com o estabelecimento de diversos processos biológicos-chave, como a proliferação, morfogênese, apoptose e diferenciação.
· Os RNA transportadores estão envolvidos na regulação de expressão gênica.
 - Possuem implicação como substrato na formação de ligação peptídica não ribossomal, marcação póstraducional de proteínas, modificação de fosfolipídios em membranas celulares e na síntese de antibióticos.
 - Fragmentos de tRNA sensibilizam as células para a ativação induzida por estresse oxidativo da via supressora de tumor p53.
 - A clivagem de tRNAs ativa a apoptose via ativação do gene p53 e, portanto, atua como mecanismo de proteção contra câncer, enquanto a não clivagem do tRNA o induz a se ligar ao citocromo-c, evitando a apoptose e auxiliando, assim, o desenvolvimento do câncer.
· Silenciamento gênico mediante pequenos RNAs ou microRNAs.
 - Estes são caracterizados por um grupo de ribonucleotídeos que atuam interferindo na transcrição dos genes.
· Os microRNAs eram inicialmente caracterizados como pequenos grupos de RNAs não codificantes de proteínas.
 - Com o passar dos anos, descobriu-se que os microRNAs são transcritos de genes específicos ou de introns.
· Os microRNAs precisam passar por um processo de maturação, para haver essa maturação é necessário que ocorra a transcrição de uma fita de microRNA primário (pri-microRNA) por um determinado gene, o pri-microRNA libera algumas regiões que são chamadas de pre-microRNAs, que formam o microRNA.
· Já em sua forma madura terá ajuda de um complexo enzimático chamado Complexo de indução do Silenciamento do RNA (RISC) que se liga ao RNA mensageiro (RNAm) impossibilitando o ribossomo de acessar a informação genica contida no RNAm causando a diminuição da síntese proteica de um gene alvo.
 - Podemos dizer que os microRNAs são componentes de reconhecimento para o complexo enzimático de silenciamento RISC, que quando ligado a um RNAm o identifica como alvo.
 - RISC: qualquer complexo de silenciamento (transcricional, pós-transcricional ou traducional) que inclua a proteína Argonauta (AGO) e uma pequena molécula de RNA guia (microRNA ou siRNA). Adicionalmente, o complexo também pode incluir proteínas auxiliares que ampliam ou modificam sua função.
· Vale ressaltar que um único microRNA pode regular centenas de genes e cooperam no controle de um único gene alvo. Acreditam-se que cerca de 30% a 60% dos genes que codificam a proteína pode ser regulado por microRNA.
· Estudos mostraram que apesar de serem expressos em diversos tipos celulares, alguns são sintetizados exclusivamente em determinados tecidos ou grupos de células.
· Há cinco mecanismos gerais conhecidos de ação dos miRNAs: 
 (i) inibição da tradução.
 (ii) desestabilização do transcrito-alvo.
 (iii) silenciamento transcricional.
 (iv) promoção da transcrição.
 (vi) intensificação da tradução.
ACETILAÇÃO DE HISTONAS E DEMETILAÇÃO DE DNA
· Fluxo de informação epigenética DNA p/ cromatina e cromatina p/ DNA mecanismo de autorreforço para a manutenção da informação epigenética.
· A perda indevida de modificações da cromatina associada ao DNA metilado será rapidamente corrigida pelo recrutamento de enzimas modificadoras de cromatina.
· A perda aberrante de metilação do DNA será corrigida pelo recrutamento de DNMts pela cromatina modificada.
· Existe uma interação entre as enzimas DNMTs e HDAC e também entre as DNMTs e metiltransferases de histonas para a manutenção de certos padrões de metilação do DNA que marcam a cromatina inativa.
 - As enzimas DNMts interagem com as histonas metiltransferases como Suv39 e o complexo multiproteico Polycomb PRC2, EZH2, que promovem a metilação das histonas.
· As enzimas DNMTs são as responsáveis pela manutenção e geração de padrões de metilação na célula.
· A estrutura da cromatina ativa pode promover a demetilação do DNA remoção dos grupamentos metil.
 - A acetilação das histonas é uma reação catalizada pela enzima histona acetiltransferase (HAT) e é um evento primordial para a ocorrência da demetilação do DNA.
 - Inibidores de desacetilases como a tricostatina, indicam a ocorrência de demetilação nos segmentos de DNA metilados.
· Mecanismos de ação da acetilação das histonas atuando como fator de demetilação do DNA:
 - As histonas com caudas não acetiladas bloqueariam o acesso das DNAs metil-transferases para a cromatina condensada, e assim evitariam a metilação do DNA.
 - A demetilação não ocorreria imediatamente após a acetilação das histonas, mas seria dependente da interação com a enzima de transcrição RNA polimerase II com o promotor metilado do gene.
· Para movimentação da RNA pol II ao longo do gene a ser transcrito, ocorreria inicialmente uma fraca interação entre RNA pol II e a maquinaria de transcrição com o promotor metilado e parcialmente acetilado. Essa interação aumentaria, à medida que ocorresse demetilação no DNA provocada pela acetilação das histonas. Na região de ligação de metilação, poderá ocorrer o recrutamento pela enzima RNA pol II, da demetilase de DNA, MBD2. Assim, a quantidade dessa demetilase é um fator limitante para o processo de demetilação do DNA.
IMPRESSÃO GENÔMICA
· É um processo epigenético que resulta em inativação diferencial dos alelos materno ou paterno de certos genes.
· Impressão materna refere-se ao silenciamento transcricional do alelo materno.
· Impressão paterna refere-se a inativação do alelo paterno.
· A impressão ocorre no óvulo ou no espermatozoide antes da fertilização e então é transmitido de maneira estável a todas as células somáticas.
· O processo envolve metilação diferencial do DNA ou desacetilação da histona H4, levando a inativação seletiva do gene.
· Estima-se que 200 a 600 genes sejam impressos e, embora alguns possam ocorrer isoladamente, a maioria se reúne em grupos regulados por elementos de ação cis comum.
· Ex.: Síndrome de Prader-Willi e de Angelman – deleção de uma região do cromossomo restando apenas o alelo silenciado.
EPIGENÉTICA E CÂNCER
· Eventos epigenéticos são cruciais para estabelecer a programação correta da expressão dos genes e erros nestes processos podem levar a uma expressão aberrante de genes e a uma perda de check-points anticâncer.
· A hipermetilação das ilhas CpG, localizadas nos promotores de genes de supressão tumoral, e a hipometilação global aparentam apresentar um importante papel no desenvolvimento de câncer.
· Ocorre um padrão aberrante de metilação nos tumores em relação aos tecidos normais.
· Os genes supressorestumorais atuam normalmente reprimindo o crescimento celular e metilações nestes genes levam ao seu silenciamento e perda de função.
· Os protooncogenes favorecem o crescimento celular de forma ordenada hipometilação nestes genes favorece o crescimento desordenado da célula e formação de tumores.
· O balanço entre a acetilação das histonas e a sua desacetilação é fundamental para regulação da proliferação.
 - Mutações no gene que codifica a enzima HAT, ou translocações de partes cromossômicas que envolvem esse gene, estão relacionadas com o desenvolvimento de câncer.
· Aumento anormal da atividade da HDAC inativação de transcrição de genes supressores tumorais, provocando a inibição de sua transcrição devido a desacetilação das histonas seguida da metilação do DNA, inativando o gene.
· Transformação maligna da célula:
 - Perda da metilação em oncogenes e em genes pro-metastáticos.
 - Hipometilação global dos elementos repetitivos e hipermetilação em um conjunto de genes: genes supressores tumorais, genes de moléculas de adesão, genes do reparo do DNA e em genes inibidores de metástases.
· A hipometilação de genes específicos talvez seja secundária para as mudanças locais da cromatina, marcadas pelos fatores de transcrição reconhecendo sequências específicas.
· As mudanças globais na cromatina que ocorrem no câncer são devidas à ativação das HAT, bem como da expressão acima do normal de metiltransferase das histonas que desencadeia a demetilação global do DNA nas células cancerosas.
 - Poderá ocorrer também um aumento na atividade da DNA demetilase, acarretando uma demetilação global do DNA.
· A Hipometilação leva à instabilidade genômica, que provoca quebras cromossômicas, servindo como um mecanismo de ativação de genes prometastáticos em estágios avançados de câncer.
· A hipermetilação serve como um mecanismo para um crescimento descontrolado dessas células metastáticas.
· Pesquisas mostraram que a hipo e a hipermetilação do DNA estão diretamente relacionadas com o câncer por meio de quatro mecanismos: demetilação global do DNA; hipermetilação de genes supressores tumorais; transição de 5-metilcitidina para timina em células tumorais; e, indução da instabilidade cromossômica. 
- A metilação de ilhas CpG de genes supressores tumorais promove o silenciamento desses genes e favorece a predisposição à carcinogênese.
· A hipometilação genômica desencadeia uma instabilidade cromossômica, permitindo a ocorrência de mutações mais facilmente, e a superexpressão de proto-oncogenes. Além disso, a hipermetilação gene-específica pode levar ao silenciamento de muitos genes responsáveis pelo controle do ciclo celular, apoptose.
· Hipometilação global: (Ativação)
 - Câncer de mama, esôfago, fígado, tireoide e colorretal.
· Hipermetilação de ilhas de CpG: (Desativação)
 - Genes envolvidos na regulação do ciclo celular, reparo do DNA, apoptose e diferenciação celular, como pôde ser observado em leucemia e em cânceres cervical.
TERAPIAS EPIGENÉTICAS PARA O CÂNCER
· O câncer é um processo em que erros genéticos e epigenéticos se acumulam e transformam uma célula normal em células invasivas ou em células tumorais metastáticas.
· As alterações nos padrões de metilaçãodo DNA mudm a expressão de genes associados ao câncer, entre esses, os genes supressores tumorais e os oncogenes.
· Poucas são as terapias em vigência que se utilizam da epigenética:
 - Algumas se utilizam de nucleosídeos análogos aos do DNA, como o medicamento Azacitidina, um análogo a nucleosídeos que incorpora-se no DNA que está em replicação e inibe a metilação, reativando os genes silenciados previamente.
· O oligonucleotídeo antisense MG98 que abaixa os níveis de DNMT1 está apresentando resultados promissores na fase 1 das triagens clínicas e marcando tumores sólidos e células cancerosas dos rins.
 - Demetilação de genes de supressão tumoral que se encontram metilados e também de oncogenes que se encontravam metilados anteriormente ao tratamento.
· Pequenas moléculas como o ácido valpróico que reduzem os níveis de HDACs induzem a morte das células tumorais e contêm o crescimento do tumor.
· Drogas que inibem a metilação do DNA poderiam restabelecer o controle do ciclo celular, reativando genes silenciados em células cancerosas.
· Ao inibir a atividade das histonas deacetilases, ocorre um bloqueio do ciclo celular e apoptose das células por mecanismos desconhecidos, fazendo dessas enzimas possíveis alvos terapêuticos.
HERANÇA EPIGENÉTICA
· A herança epigenética viabiliza a transmissão de informações que não são codificadas pelos genes de uma célula-mãe para a célula-filha, ou de geração para geração. Esse fenômeno ocorre, principalmente, quando observamos uma célula do fígado se dividir e dar origem a duas outras células idênticas. Isso ocorre porque as marcações epigenéticas são herdadas de uma geração de linhagem celular para a próxima geração de células.
· É extremamente óbvio que modificações epigenéticas – metilação de DNA, modificações de histonas, RNAs não codificantes – possam, de fato, ocorrer em genes específicos como resposta a influências ambientais em uma célula, ou conjunto de células.
· as marcações epigenéticas adquiridas no desenvolvimento e também ao longo da vida são “resetadas” em dois momentos.
 - Primeiro momento: ocorre durante a fase de proliferação e migração da linhagem de células germinativas nos órgãos reprodutivos dos progenitores ao longo da espermatogênese e da oogênese o genoma recebe marcações epigenéticas específicas.
 - Segundo momento: ocorrerá após a fecundação. Assim que ocorre a cariogamia (fusão dos prónúcleos espermáticos e do oócito), as assinaturas epigenéticas depositadas no genoma do espermatozoide e do oócito são novamente apagadas para que sejam estabelecidas novas marcações pertencentes ao programa de desenvolvimento do zigoto.
· Momentos-chave onde modificações nos padrões de metilação podem ocorrer: 
 a) durante a gametogênese, onde fatores ambientais podem alterar os padrões de metilação dos gametas (epimutação).
 b) na fase de proliferação celular após a fecundação, quando há a demetilação, ou seja, retirada das marcas epigenéticas oriundas dos pró-núcleos maternos e paternos, nesse caso, as marcações epigenéticas podem persistir e, assim, modificar os padrões posteriores de desenvolvimento.
 c) no momento de implantação do embrião, que é quando ocorre o processo de metilação de novo, necessário para o desenvolvimento embrionário, dando identidade às células, promovendo, dessa forma, a citodiferenciação e a morfogênese.
· A base molecular da epigenética hereditária foi estudada em vários organismos. O sistema de metilação do DNA e os sistemas Polycomb / Trithorax são os que mais se aproximam do ideal, porque as alterações nesses sistemas são muitas vezes herdadas por gerações subsequentes de células e, às vezes, organismos.
· Um caso clássico é a variante de pelórica sapolinho (Linaria) flores, descrita pela primeira vez por Linnaeus.
 - Nesta variante, o silenciamento hereditário do gene Lcyc, que controla a simetria da flor, não é devido a uma mutação convencional (isto é, uma mutação na sequência de nucleotídeos), mas à transmissão estável da metilação do DNA neste local de geração para geração.
 - Embora a maioria das variantes resultantes em plantas de laboratório são devido a mutações convencionais, os exemplos de epigenética transgeracionais são agora bem documentadas em plantas e fungos.
· Em animais, no entanto, a transmissão de traços epigenéticos entre gerações de organismos tem sido, até o momento, detectável apenas pelo uso de testes genéticos altamente sensíveis.
· A herança epigenéticas traz implicações profundas para o estudo da evolução e reforça os argumentos do naturalista do Lamarck que acreditava que a evolução era dirigida em parte pela herança de características adquiridas durante a vida.
· O advento da epigenética é uma mudança profunda em nossa compreensão daherança.
 - No centro desse novo campo está uma ideia simples, mas contenciosa - que os genes têm uma 'memória'. Que a vida de seus avós - o ar que respiraram, a comida que comiam, até as coisas que viram - pode afetá-lo diretamente, décadas depois, apesar de você nunca ter experimentado essas coisas por si mesmo.
· Mudanças no genoma são vagarosas, através de mutações randômicas (ao acaso) e para que um traço genético (ou fenótipo) se instale numa população, isso pode levar muito tempo.
· O epigenoma por outro lado, pode mudar rapidamente em resposta aos diversos sinais que a célula pode receber.
 - Nesse sentido, através da herança epigenética um organismo pode ajustar a expressão gênica de acordo com o ambiente onde vive, sem mudanças no seu genoma.
 - Por exemplo, experiências vividas pelos pais (dieta, maus tratos, tratamento hormonal) podem ser transmitidas para as gerações futuras.
 - Isso tem sido bem demonstrado em uma série de estudos onde famílias com grave escassez de alimentos na geração dos avós, filhos e netos têm maior risco de doenças cardiovasculares e diabetes.
 - Outros estudos sugerem que as mães passem aos filhos os efeitos cognitivos durante a gestação, provavelmente liberando hormônios que fazem com que marcadores químicos epigenéticos (não dependentes dos genes) apareçam nos genes de seus filhos, regulando sua expressão depois do nascimento.
 - Outro exemplo claro do papel da herança epigenética pode ser encontrado nos gêmeos idênticos; estudos mostram que durante a transição da infância para a vida adulta, os gêmeos passam a divergir significativamente em seus níveis de sintomas relacionados à ansiedade e à depressão. Como compartilham do mesmo background genético (exatamente a mesma sequência de bases em ambos os genomas) essa divergência só pode ser fruto das experiências individuais durante a vida (e das mudanças epigenéticas).
· Vários estudos relataram evidências que ligam o ambiente ou o envelhecimento a efeitos epigenéticos de longa duração no fenótipo.
 - É que gêmeos monozigóticos nem sempre mostram a mesma suscetibilidade à doença, levantando a possibilidade de que diferenças epigenéticas que surgem durante o envelhecimento estejam em ação. Nesse sentido, foi relatado que gêmeos jovens têm quantidades semelhantes de metilação do DNA, enquanto gêmeos mais velhos diferem consideravelmente nas quantidades e padrões dessa modificação.
 - Um estudo de alto perfil levantou a possibilidade de que o comportamento de uma mãe possa afetar a química do DNA em seus filhos. A qualidade do cuidado materno precoce tem sido reconhecida há muito tempo como tendo repercussões de longo prazo durante a vida de um indivíduo. Um mecanismo potencial para este efeito foi deduzido de um estudo relatando que a nutrição materna em ratos altera a metilação do DNA no gene que codifica o receptor de glicocorticoide.
Os autores sugerem que, na ausência de nutrição adequada, há menos metilação desse gene no hipocampo, resultando em superexpressão do receptor na vida adulta. A implicação é que a via de resposta ao estresse mediada por glicocorticóides é epigeneticamente fixada no nível da transcrição gênica.
· O esforço atual tem sido depositado em cima do sequenciamento do epigenoma, ou seja, na identificação de todas as citosinas metiladas ao longo do genoma. O epigenoma na sua totalidade irá levar a um melhor entendimento de como a função do genoma é regulada na saúde e na doença, e também como a expressão genética é influenciada pela alimentação e pelo ambiente.
FATORES QUE ALTERAM A EXPRESSÃO DE GENES
· O epigenoma está particularmente susceptível à desregulação por fatores ambientais durante a gestação, desenvolvimento neonatal, puberdade e idade adulta.
· A exposição a fatores ambientais como radiação e outros agentes químicos e físicos, durante os períodos pré e pósnatal podem resultar numa programação epigenética alterada e, por conseqüência, em um elevado risco de desenvolvimento de doenças.
· Alterações epigenéticas estão diretamente relacionadas ao avanço da idade, contribuindo com diversas desordens adquiridas como câncer e doenças auto-imunes.
· Caso o padrão de metilação do DNA seja alterado, por exemplo, por agentes químicos afetando a atividade das metilases, um novo padrão de metilação no DNA será instalado, ativando genes que deveriam permanecer silenciados.
· Mudanças no genoma são vagarosas, através de mutações randômicas (ao acaso) e para que um traço genético (ou fenótipo) se instale numa população, isso pode levar muito tempo.
 - O epigenoma por outro lado, pode mudar rapidamente em resposta aos diversos sinais que a célula pode receber.
· Através da herança epigenética um organismo pode ajustar a expressão gênica de acordo com o ambiente onde vive, sem mudanças no seu genoma.
· Experiências vividas pelos pais (dieta, maustratos, tratamento hormonal) podem ser transmitidas para as gerações futuras.
 - Famílias com grave escassez de alimentos na geração dos avós, filhos e netos têm maior risco de doenças cardiovasculares e diabetes.
 - Mães passem aos filhos os efeitos cognitivos durante a gestação, provavelmente liberando hormônios que fazem com que marcadores químicos epigenéticos (não dependentes dos genes) apareçam nos genes de seus filhos, regulando sua expressão depois do nascimento.
· Interação entre a herança genética do indivíduo e os fatores ambientais, analisando esse processo como alterações intracelulares na expressão do material genético do organismo, que culminam na determinação das características exibidas pelo indivíduo.
· Processos epigenéticos respondem prontamente às condições ambientais e permitem rápidas modificações à ambientes hostis.
· Doenças complexas, incluindo distúrbios psiquiátricos, metabólicos e cardiovasculares, estão relacionadas à herança epigenética de respostas mal-adaptadas ao stress ambiental.
· Regulação epigenética pode programar a informação genética e o destino de uma célula, influenciando assim sua funcionalidade e por consequência do órgão em questão.
· De acordo com as experiências vividas (estilo de vida ou influências do meio ambiente), tanto a expressão diferencial de micro-RNAs como a metilação do DNA atuam em sinergia afetando a programação de doenças neurológicas e psiquiátricas na vida adulta, ou em futuras gerações, através de imprinting genômico (impressão ou carimbo genômico).
 - A modulação de mecanismos dopaminérgicos que influenciam sistemas cerebrais de recompensa atuam em patologias como autismo, ansiedade, depressão e distúrbios cognitivos.
 - Estes mecanismos facilitam uma resposta adaptativa ao ambiente em constante mudança para otimizar chances de sobrevivência e sucesso reprodutivo.
 - Portanto, enquanto a informação dada ao feto ou à criança em desenvolvimento pode levar à adaptações ao presente ambiente, esse indivíduo pode não suportar o envelhecimento saudável por conta de ajustes endócrinos a um ambiente adverso que conduz ao alto gasto metabólico.
· Padrões de metilação do DNA são muito sensíveis ao estilo de vida dos pais e ao ambiente.
 - Por exemplo, a exposição pré-natal ao consumo materno de tabaco pode elevar a metilação do gene que codifica o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), vital ao desenvolvimento cerebral, e que está relacionado à geração de doenças psiquiátricas.
 - Além disso, o stress psicológico materno pode também determinar a saúde psiquiátrica dos descendentes pela alteração do padrão de metilação do DNA.
 - Por exemplo, depressão materna antes e após a gestação está relacionada com a metilação de genes ligados ao funcionamento de neurotransmissores, tanto na mãe como na criança. Este distúrbio no equilíbrio químico cerebral está relacionado a maior vulnerabilidade ao stress pós-traumático.
 - Portanto, distúrbios de humor materno têm profundas consequências no bem estar infantil, e do adulto que esta criança se tornará.
· Tanto experiências negativas como positivas podem alterar assinaturas epigenéticas.- Experiências positivas como educação, atividade física e ambiente social positivo podem reverter a impressão epigenética mal-adaptativa e vulnerabilidade a doenças.
 - Outro exemplo é a estimulação tátil, ou massagem terapia, que pode neutralizar os efeitos de condições adversas, sugerindo que experiências positivas em qualquer período da vida podem atenuar e até reverter consequências de experiências negativas e promover saúde e bem estar.
 - O estímulo tátil em neonatos prematuros está relacionado com atenuação neuro-endócrina, prevenindo efeitos deletérios induzidos pelo nascimento prematuro e administração de corticosteroides.
 - Além disso, massagem terapia atenua efeitos deletérios, como comprometimento motor, induzidos pelo stress, acidente vascular encefálico e lesão cerebral, sendo então considerada uma terapia complementar.
· O mecanismo pelo qual estímulo tátil reverte déficits motores pode ser pela produção de fatores tróficos responsáveis pela sobrevivência neuronal, permitindo a manutenção da integridade de vias motoras.
· As alterações epigenéticas podem ser herdadas transgeracionalmente, afetando a saúde das gerações celulares futuras. Além disso, essas alterações podem também ser herdadas mitoticamente em células somáticas, um potencial mecanismo pelo qual o ambiente afeta o epigenoma, podendo produzir efeitos sobre a expressão gênica por um longo período de tempo.
· A regulação epigenética está envolvida na expressão gênica tecido-específica e no silenciamento de elementos transponíveis, inibindo a replicação e transposição dos mesmos e, desse modo, prevenindo a inserção de agentes mutagênicos em outras partes do genoma.
· O epigenoma está particularmente susceptível à desregulação por fatores ambientais durante a gestação, desenvolvimento neonatal, puberdade e idade adulta.
· Evidências de estudos em animais indicam que a exposição a fatores ambientais como radiação e outros agentes químicos e físicos, durante os períodos pré e pós-natal podem resultar numa programação epigenética alterada e, por consequência, em um elevado risco de desenvolvimento de doenças.
· É difícil imaginar como diferentes fatores ambientais seriam capazes de influenciar as células de um indivíduo, podendo agir em um gene específico, fazendo com que este mude a sua sequência de pares de base.
 - Porém, é extremamente óbvio que modificações epigenéticas – metilação de DNA, modificações de histonas, RNAs não codificantes – possam, de fato, ocorrer em genes específicos como resposta a influências ambientais em uma célula, ou conjunto de células.
ESTILO DE VIDA
· O termo estilo de vida é amplamente usado para descrever o “modo típico de vida ou modo de viver característico de um indivíduo ou grupo”.
 - Este conceito inclui diferentes fatores como dieta, comportamento, estresse, atividade física, hábitos de trabalho, tabagismo e consumo de álcool. Fundo genético individual e fatores ambientais estão interligados ao estilo de vida na determinação do estado de saúde dos indivíduos .
ALIMENTAÇÃO
· Uma dieta rica em ácidos graxos poliinsaturados poderia gerar radicais livres mutagênicos e estresse oxidativo, o que tem sido diretamente ligado a alterações epigenéticas.
 - A modulação da metilação do gene foi observada em células endoteliais humanas incubadas com ácido araquidônico promovendo regulação positiva de mecanismos pró-angiogênicos.
 - Por outro lado, os ácidos graxos poliinsaturados podem ter uma função supressora nos processos tumorigênicos através do amortecimento da inflamação e da via do NF-kappaB.
· Dietas ricas em frutas e vegetais, que contêm muitos anti-oxidantes naturais, podem produzir proteção contra o câncer.
 - Por exemplo, um estudo em seres humanos saudáveis ​​alimentados com uma única porção de brotos de brócolis mostrou inibição da atividade da histona desacetilase em células mononucleares do sangue periférico em circulação 3-6 horas após o consumo, com indução concorrente de acetilação das histonas H3 e H4.
 - Um estudo in vitro em linhagens celulares de cólon de tumor humano revelou que altas doses de dialil-dissulfeto de alho aumentaram a acetilação de histonas H3 e H4.
· EGCG (polifenol - chá verde): pode diminuir a metilação global do DNA, em linhagens celulares de câncer, pela inibição competitiva de DNMT; também aumenta o nível de miR-210 – diminuição da proliferação celular.
· Redução de selênio (grãos e vegetais): diminuição da metilação global do DNA; expressão diminuída de DNMT1 em linhagens celulares de câncer de cólon e próstata.
 - Uma dieta deficiente em selênio induz o DNA a uma hipometilação.
OBESIDADE
· Como o peso corpóreo é regulado por genes que controlam a homeostase energética, supõe-se que os macronutrientes alimentares que afetam a metilação do DNA poderiam contribuir para o desenvolvimento da obesidade por meio de mecanismos epigenéticos.Biomarcadores epigenéticos da obesidade, incluindo genes envolvidos na adipogênese (SOCS1 / SOCS3), padrão de metilação de genes relacionados à obesidade (FGF2, PTEN, CDKN1A e ESR1), genes de inflamação, metabolismo intermediário e genes da via de sinalização da insulina podem ajudar prever a susceptibilidade e prevenir a obesidade.
TABAGISMO
· O tabaco contém uma mistura complexa de produtos químicos orgânicos e inorgânicos, muitos dos quais têm propriedades carcinogênicas, pró-inflamatórias e proaterogênicas.
· Os efeitos individuais desses componentes foram examinados através de diferentes estudos epigenéticos, mas os resultados ainda são inconclusivos. Por exemplo, um estudo in vitro de toxicidade crônica de fibroblastos humanos normais em Benzopireno - um proeminente hidrocarboneto carcinogênico e policíclico (PAH) encontrado na fumaça do cigarro - não encontrou padrões aberrantes de metilação do DNA em regiões genômicas relevantes para o câncer de pulmão.
· Por outro lado, foi demonstrado que o condensado da fumaça do cigarro nas células epiteliais respiratórias diminui os níveis nucleares de certas modificações de histonas como a acetilação de H4K16 e a trimetilação de H4K20
 - Essas alterações foram semelhantes às alterações nas modificações de histonas que podem ser encontradas em tecidos de câncer de pulmão que comumente precedem a metilação aberrante do DNA
· A hipometilação de P53 tem sido relatada em linfócitos do sangue periférico de pacientes com câncer de pulmão fumantes
 - Apesar da falta de evidências consistentes para o gene p53 metilado aberrante no câncer humano, a hipometilação da p53 tem sido associada a eventos precoces na carcinogênese, como rupturas da cadeia dupla do DNA e instabilidade cromossômica
ETILISMO
· Atualmente, existem demonstrações de efeitos do álcool no crescimento e desenvolvimento neuronal através de marcas epigenéticas
 - Neurônios corticais fetais de camundongo cronicamente expostos ao etanol in vitro, tiveram a desmetilação do gene NR2B que codifica um receptor de glutamato ionotrópico possivelmente envolvido em certos processos de memória e aprendizado
· A exposição aguda ao etanol induziu a hipermetilação de genes específicos do ciclo celular inibindo a progressão do ciclo celular regulado pelo fator de crescimento em culturas de monocamadas de células-tronco neurais.
 - O tempo de alongamento entre as fases G1 e S foi observado quando as células foram expostas por 48 horas. 
· Na linhagem de camundongos, a exposição ao álcool no início embrionário alterou a metilação do DNA em embriões com um fenótipo de defeito do tubo neural alterando a expressão dos genes envolvidos no metabolismo e desenvolvimento.
POLUENTES AMBIENTAIS
· Arsênico: Em um estudo em humanos da Índia, a hipermetilação significativa de DNA das regiões promotoras p53 e p16 foi observada no DNA do sangue de indivíduos expostos ao nível tóxico de arsênico em comparação aos controles. Neste estudo, a hipermetilação mostrou uma relação dose-resposta com o arsênio medido na água potável.
 -A toxicidade do arsênico tem sido recentemente relacionada a mudançasna expressão de miRNAs.
· Níquel: vários estudos mostraram que o níquel afeta as modificações das histonas. A exposição ao NiCl2 solúvel mostrou reduzir a acetilação de histonas, aumentar a desmetilação de H3K9 e aumentar a monoubiquitinação de H2A e H2B in vitro.
· Metilmercúrio: é um contaminante ambiental e um potencial agente neurotóxico que pode estar presente em altos níveis no alimento marinho.
 - A exposição perinatal ao metilmercúrio causa mudanças persistentes no aprendizado e no comportamento motivacional em camundongos.
 - A exposição ao desenvolvimento de baixos níveis de metilmercúrio induz a supressão epigenética da expressão do gene BDNF (Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro) no hipocampo e predispõe os camundongos à depressão.
ESTRESSE PSICOLÓGICO
· Estudos indicaram que a metilação do DNA é sensível a exposições estressantes ambientais no início do desenvolvimento e mais tarde na vida.
· O promotor do gene do receptor de glicocorticóide foi estudado no hipocampo de vítimas humanas de suicídio e grupo controle.
 - A hipermetilação do gene do receptor de glicocorticóide foi encontrada entre vítimas de suicídio com histórico de abuso na infância, mas não entre controles ou vítimas de suicídio com histórico negativo de abuso infantil.
· A experiência social inicial positiva pode ter um efeito atenuante sobre as respostas ao estresse mais tarde na vida através de mecanismos epigenéticos, sugerindo um papel protetor para o cuidado positivo dos pais no início da vida.
 - Isso é demonstrado em estudos em animais que demonstraram que o maior cuidado materno, como refletido na maior lambedura e na limpeza dos filhotes, induz a hipometilação do gene do receptor de glicocorticóide no hipocampo e reduz as respostas ao estresse.
· Estresse social (frustração social) em camundongos jovens está relacionado a mudanças epigenéticas no hipocampo – prole exibe comportamento depressivo e ansiedade.
SHIFTWORK (TURNO)
· Recentes avanços no campo epigenético revelaram que os reguladores cronobiológicos podem induzir o remodelamento da cromatina.
· O gene CLOCK regula o ritmo circadiano através de uma atividade histona-acetiltransferase que promove eventos de remodelação da cromatina implicados no controle circadiano da expressão gênica.
· O ajuste circadiano pode ser afetado por diferentes fatores, como o trabalho por turnos.
· De acordo com vários estudos epidemiológicos, o trabalho em turnos que requer trabalho noturno pode ter um impacto negativo na saúde e bem-estar dos trabalhadores devido a um descompasso entre o sistema de temporização circadiana endógena e os sincronizadores ambientais (por exemplo, ciclo claro / escuro).
· Uma reprogramação epigenética de genes circadianos foi proposta como uma resposta potencial aos ritmos circadianos alterados.
· Um estudo recente em uma população de trabalhadores noturnos mostrou alterações na metilação do DNA sanguíneo, incluindo mudanças na metilação de elementos repetitivos de Alu (são responsáveis ​​pela regulação de genes específicos do tecido. Eles também estão envolvidos na transcrição de genes próximos e podem às vezes mudar a forma como um gene é expresso) e metilação específica de gene inflamatório, como IFN-γ e TNF-α.
RADIAÇÃO IONIZANTE
· Dos danos celulares, os mais importantes são os relacionados à molécula do DNA. As lesões podem ser quebras simples e duplas da molécula, ligações cruzadas (entre DNA-DNA, entre DNA-proteínas), alterações nos açúcares ou em bases (substituições ou deleções).
COMO FATORES AMBIENTAIS MODIFICAM AS MARCAÇÕES EPIGENÉTICAS?
· Podemos usar como exemplo a resposta a uma determinada rota de sinalização hormonal.
· Tipicamente, um hormônio como o estrogênio irá se ligar a um receptor na membrana plasmática da célula, como da glândula mamária.
· O estrogênio e o seu receptor são direcionados ao núcleo da célula, onde irão se ligar a regiões específicas no DNA, o sítio promotor de determinados genes.
· Esse evento ajuda o processo de ativação dos genes. Quando o estrogênio se liga ao sítio promotor, ele atrai várias enzimas do maquinário epigenético.
· Essas enzimas, por sua vez, irão implementar modificações nas histonas (como vimos anteriormente), removendo marcações que promoviam a repressão da expressão gênica e colocando marcas que irão manter a expressão ativa do gene.
· Assim, o ambiente agindo via hormonal poderá induzir marcações epigenéticas diferenciais em genes específicos.