Imunologia - Terceiro semestre

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1 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
 
 
 
 
 
Hematopoiese – estudo de caso 
 
Os linfomas são mais comuns em idosos, enquanto a 
leucemia é mais comum em crianças e adolescentes. 
 
LINFOMA 
 
• Hodgkin (núcleos fusionados das 
células Reed-Sternberg; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Não-Hodgkin: 
o Mais de 40 tipos; 
o Indolentes/agressivos; 
o T, B e NK. 
LINFÓCITOS 
 
No adulto saudável, sempre temos 2X mais células do tipo 
CD4+ do que CD8+. Em imunodeficiências, estresse 
crônico, AIDS, pode ocorrer uma inversão desses valores. 
 
Em função do grande aumento de células do sangue, o 
paciente começa a sofrer mais, apresenta quadro mais 
sintomático. 
 
 
 
 
 
Fase indolente durante 6 anos 
(2012 – 2018) 
Prognóstico ruim para terapias 
convencionais 
 
2 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
Sinais e sintomas: 
 
IMUNOTERAPIA 
Se injeta no paciente rituximabe (anti-CD20, molécula 
presente na superfície dos Linfócitos B). Anticorpo vai se 
ligar nas Células B e vai mata-las (se paciente responde a 
imunoterapia, ele reduz bastante o número de Células B 
no sangue e apresenta uma melhora). O paciente que não 
responde a imunoterapia pode apresentar complicações e 
pode ter que recorrer ao transplante de medula. 
 
Em alguns casos tratados com anticorpos injetados via 
intravenosa pode levar a resposta inflamatória exagerada 
e, agora, anticorpo rituximabe se ligando ao CD20 pode 
ativar essas células e ocasionar uma mega produção de 
citocinas pró-inflamatórias (maioria induz inflamação 
sistêmica). 
 
Sinais da tempestade de citocinas: taquicardia, hipotensão, 
choque, hipóxia, paciente pode necessitar de ventilação 
mecânica. 
As imunoterapias são usadas em diversas especialidades 
médicas, como na oncologia. 
 
Baço estava muito grande, pesado, pressionando o 
diafragma do paciente e gerando grande dificuldade 
respiratória. Por isso, é realizada a remoção cirúrgica do 
baço do paciente. 
ÓRGÃOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS 
• Linfonodos; 
• Baço; 
• Tecido linfoide associado 
as mucosas (como 
adenoides, tonsilas); 
• Ocorre adaptação do 
sistema imune adaptativo 
nesses órgãos e a 
drenagem dos antígenos. 
 
 
 
3 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
BAÇO 
Através da drenagem 
de antígenos da 
circulação, o baço nos 
protege contra a 
septicemia 
(espalhamento de 
infecções para os 
órgãos). Tem cápsula 
esplênica que pode se 
romper e paciente sanga até a morte. 
Polpa branca: encontramos = corona de células B, tecido 
linfoide periarteriolar de células T e centros germinativos 
aonde ocorre intensa proliferação, seleção, e maturação 
de linfócitos B. 
ÓRGÃOS LINFÓIDES PRIMÁRIOS 
• Medula Óssea (hematopoiese); 
• Timo (hematopoiese); 
• Fígado fetal. 
TRANSPLANTE DE MEDULA ÒSSEA 
 
Como paciente não respondeu ao tratamento, ele era 
recomendado para transplante de medula óssea. Por 
possuir dois irmãos 100% histocompatíveis, a doação de 
medula pôde ser feita pelo irmão. 
Etapas: 
1. Mobilização de células progenitoras do sangue 
periférico do doador (ele recebe, por 5/6 dias, 3X 
ao dia, injeções com G-CSF = fator de 
crescimento que induz a amplificação de células 
tronco hematopoiéticas que vão renovar medula 
do paciente); 
 
 
Marcador de Célula Tronco é o CD34+ e pode 
ser identificado por imunofenotipagem para se 
identificar quantas células tronco foram coletadas 
após os 5 dias de administração do medicamento 
no doador. Essas células dão origem a Célula 
Progenitora Linfoide, a qual origina os 3 tipos de 
Linfócitos no sangue. Na medula origina a Célula 
Progenitoras Mieloide, que origina todas outras as 
células brancas do corpo (Basófilo, Neutrófilo, 
Eosinófilo, Monócito) e vermelhas (Plaquetas e 
Hemácias). 
 
4 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
 Medicamento, 
fibrastina, expande 
Células Tronco e 
Monócitos no sangue 
do doador. Se temos 
uma infecção 
bacteriana, ocorre 
grande produção de 
LPS e produtos bacterianos que caem da medula. 
Ainda, células do Sistema Imune produzem uma 
citocina, a IL6. Essa e a infecção bacteriana dão 
um sinal para a medula produzir mais neutrófilos 
(PMN), principal célula responsável pela fagocitose. 
Por isso, no hemograma, vemos desvio para 
esquerda, sinalizando neutrofilia e indicando a 
infecção bacteriana; 
2. Coleta das células progenitoras do sangue 
periférico; 
3. Transplante de células progenitoras da Medula 
Óssea. Para receber a medula, paciente passa por 
fase onde se mata as células da medula óssea do 
paciente com medicamentos (vai zerando o 
leucograma próximo ao transplante) Etapa de 
imunossupressão é importante após transplante 
para impedir rejeição da medula nova ou ainda 
rejeição das células doadas. A pega acontece 
geralmente entre o 9º e 10º dia = medula doada 
pega espaço no interior dos ossos e passa a 
produzir um novo sistema imune até o fim da vida. 
A reconstituição imune após o TMO recapitula a 
ontogenia. 
 
 
4. Coleta das células progenitoras do sangue 
periférico; 
 
 
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS 
 
5. Cuidados e complicações pós TMO = Linfócitos T 
do doador podem reconhecer tecidos e causar 
lesões (tem vários graus). Grau 1: manchas; 2 e 3: 
complicações intestinais como diarreia e 4: órgãos 
 
5 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
atacados e risco de óbito. Para evitar, preparação 
antes do TMO e tomar imunossupressores pós 
transplante. 
 
Inflamação 
 
Mecanismo da imunidade inata do hospedeiro para eliminar 
um evento inicial de infecção ou dano celular e tecidual em 
tecidos vascularizados. Objetivo: recuperar a homeostase 
tecidual. 
CAUSAS 
• Organismos patogênicos (infecções); 
• Trauma (contusão, torção); 
• Agentes químicos (venenos, picadas); 
• Queimaduras: temperaturas extremas (calor/frio); 
• Corpos estranhos (suturas, sujeira); 
• Necrose dos tecidos (isquemia); 
• Reações imunes (hipersensibilidade); 
• Inflamação crônica (doenças autoimunes). 
SINAIS CARDINAIS 
• Vermelhidão (rubor); 
• Edema (tumor); 
• Aquecimento (calor); 
• Dor; 
*Perda de função (Functio laesa) quando processo se torna 
crônico. 
 
PRINCIPAIS TIPOS CELULARES: CÉLULAS FAGOCÍTICAS 
 
MACRÓFAGOS TECIDUAIS 
 
• Macrófagos nos pulmões = Macrófagos alveolares; 
• Macrófagos no fígado = Células de Kupffer; 
• Macrófagos ossos = Osteoclastos; 
• Macrófagos intestino = Macrófagos intestinais; 
• Macrófagos baço = Macrófago esplênicos; 
• Macrófagos SNC = Micróglia. 
DESTRUIÇÃO DOS PATÓGENOS 
Explosão respiratória microbicida: NADPHoxidase. 
 
 
6 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
1. Reconhecimento: célula de defesa reconhece e 
internaliza antígeno (recoberto de anticorpos ou 
proteínas que são reconhecidas pelos receptores 
dos neutrófilos) em cápsula denominada 
Fagossomo; 
2. Fagocitose: internalização gera transdução de 
sinais; fagossomo é reconhecido pela proteína 
Rac2, a qual vai induzir a união de subunidades 
formando a enzima NADPH oxidase (2 partes que 
estavam separadas se associam). Essa, é 
responsável por produzir peróxido de hidrogênio 
e espécies reativas de oxigênio; 
3. Existe entrada de íons de potássio para neutralizar 
radical superóxido, ocorrendo acidificação do 
Fagolisossomo e permitindo que enzimas 
degradem microrganismo. 
OS 5 R DA INFLAMAÇÃO 
1. Reconhecimento inicial do evento causador; 
2. Recrutamento de leucócitos; 
3. Remoção do agente; 
4. Regulação da resposta inflamatória; 
5. Resolução. 
RECONHECIMENTO INICIAL DO EVENTO CAUSADOR 
• Estruturas moleculares compartilhadas por classes 
de patógenos microbianos que não estão nas 
células do hospedeiro: 
o Padrões Moleculares Associados a 
Patógenos (PAMPs); 
• Moléculas endógenas liberadas por células mortas 
ou danificadas: 
o Padrões Moleculares Associados ao Dano 
(DAMPs). 
 
 
Receptores celulares de Reconhecimento Padrão (PRR): 
• TLR: Receptores semelhantes ao Toll; 
• NLR: Receptoressemelhantes ao NOD; 
• RLR: Helicases semelhantes a RIG-I. 
 
• Receptores TLR estão sempre em duplas 
(dímeros), todos tem forma de gancho e domínio 
de repetição (ricos em Leucina), tem porção 
transmembrana e estão sempre atravessando a 
membrana plasmática; tem domínio de 
reconhecimento para a luz da vesícula 
endossomal, porque no momento que 
microrganismo foi endocitado ele vai estar contido 
ali. Nossas células reconhecem o DNA de fita dupla 
dentro da vesícula pois ela se encontra em um 
compartimento que ele não deveria estar; 
• Receptores NLR vão reconhecer lipídios 
associados aos microrganismos, mas que não 
estão nas células do hospedeiro; 
• Receptores do tipo RLR reconhecem ácidos 
nucleicos no citoplasma, RNA e DNA viral. 
Proteínas NOD: 
• Expressas em células epiteliais de intestino, 
macrófagos e células Dendríticas; 
• Reconhecem fragmentos peptidoglicanos 
bacterianos; 
• NOD1: ác. Diamino pimélico γ-glutaril (G-); 
• NOD2: muramil – Induz liberação de peptídeos 
antimicrobianos (α e β-defensinas) nas células de 
Paneth (GALT). 
Estrutura e Sinalização via NOD1/2: 
Secreção de peptídeos antimicrobianos 
 
7 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
 
Quando existe gatilho de infecção, um receptor do tipo 
NOD, que estava inativo no citoplasma, vai se associar a 
outro NOD formando dímero, induzindo cascata de 
mensagens onde proteínas vão se associando e culminam 
na liberação de fator de transcrição NFkB, responsável por 
liberar proteínas alfa e beta defensinas e citocinas 
inflamatórias. 
• Perda de função de NOD2: Doença de Crohn 
autoimune contra antígenos de bacterias 
comensais; 
• Ganho de função de NOD2: Doença de Blau: 
Inflamação espontânea em olhos, articulações e 
pele. 
Receptores de Reconhecimento de Padrão Solúveis: PRR 
 
RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS 
• Células endoteliais: 
compõe os vasos 
sanguíneos, em contato com 
corrente sanguínea e tecido; 
• Expressão de moléculas 
de adesão; 
• Aumento da afinidade de 
interação endotélio - leucócito (quanto mais forte 
a interação maior a chance do neutrófilo parar de 
rolar e conseguir extravasar para o tecido). 
 
 
 
Células endoteliais separam tecido infectado da corrente 
sanguínea. Além disso, elas expressam células de adesão 
celular, entretanto, no momento em que macrófago que 
está no tecido reconheceu e endocitou microrganismo, ele 
se ativa produzindo espécies reativas (explosão 
respiratória), ele libera mediadores, entre eles, estão as 
citocinas e as proteínas inflamatórias. As citocinas vão ser 
reconhecidas pelas células endoteliais, ativando endotélio 
que acaba expressando na sua superfície, proteínas de 
adesão. Leucócitos que estavam rolando pela corrente 
começam a aumentar a frequência e a quantidade de 
interações. À medida que aumentam as interações e 
melhorem afinidade, leucócito que estava girando faça 
união extremamente forte (moléculas de adesão 
interagem com ligantes presentes nos leucócitos) e 
permita a passagem dos leucócitos através das células 
endoteliais (espaço entre elas permite o extravasamento). 
Macrófago tecidual que reconhece microrganismo libera 
quimiocina, a qual induz a mobilização de células até o local 
de maior concentração, por isso, neutrófilos vão ir 
migrando aonde está o processo inflamatório. 
 
 
8 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
REMOÇÃO DO AGENTE 
Macrófagos sinalizam que houve a captação do 
microrganismo e que houve a ativação da NADPH oxidase 
e liberação de mediadores químicos, estimulando a 
diapedese de neutrófilos para o tecido inflamado. 
Neutrófilos participam melhorando atividade dos 
macrófagos, eles têm grânulos em sua membrana que 
contém proteases, as quais clivam as quimiocinas e deixa-
las ainda mais eficientes para induzir o recrutamento 
leucocitário. 
 
REGULAÇÃO DA RESPOSTA INFLAMATÓR IA 
Uma vez que microrganismo foi removido, neutrófilo sofre 
apoptose. Morte celular é uma sinalização, libera 
mediadores que vão inibir recrutamento dos neutrófilos. 
Para os monócitos, esse sinal induz recrutamento, e 
macrófagos promovem resolução de reparo tecidual 
(removem neutrófilos que sofreram apoptose e resolvem 
processo inflamatório). 
 
 
RESOLUÇÃO DA INFLAMAÇÃO 
 
*Neutrófilos são a primeira célula a ser recrutada pois estão 
em maior concentração, são 70% dos leucócitos 
circulantes. 
MEDIADORES LIPÍDICOS 
 
Lipídios agem de forma muito rápida. Quando ocorre sinal 
inflamatório, o que acontece é uma mobilização de lipídios 
de membrana, fosfolipídios vão entrar em via enzimática 
que os convertem em ácido aracdônico, o qual vai ser 
transformado em diferentes mediadores pró-inflamatórios 
lipídicos (como tromboxanos, prostaglandinas e 
leucotrienos., que aumentam permeabilidade vascular e 
formam edema) dependendo da enzima presente. 
PERCEPÇÃO DA DOR 
Está associada ao 
reconhecimento 
desses mediadores 
inflamatórios 
presentes nos 
terminais nervosos, 
sinalizando para o 
SNC. 
 
9 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
RESUMO 
• Diversas origens; 
• Papel central das células Fagocíticas; 
• Definida por 4 sintomas (ou 5); 
• Mudanças vasculares e eventos celulares: 
o Recrutamento de leucócitos; 
• Mediadores inflamatórios e quimiotáticos; 
o TNF-α, IL-1β, IL-6 (Febre), IL-18, CXCL8; 
• Mediadores lipídicos: 
o Leucotrienos, prostaglandinas e 
tromboxanos; 
• Mediadores plasmáticos e químicos: 
o Complemento, Sistema Bradiquinina, 
Sistema de coagulação, Aminas vasoativas 
(Histamina) e espécies reativas (ROS); 
• Resolução coordenada (M e N) ou indução de 
resposta imune adaptativa. 
Febre e resposta da fase aguda 
Para que serve? 
• Alerta para o indivíduo, é um sinal de que algo está 
errado; 
• Ação antibacteriana – direta e indireta através da 
redução de ferro sistêmico (cria ambiente menos 
propício para replicação bacteriana, que gostam 
de no máximo 37º. Além disso, ferro sistêmico 
também é utilizado pelas bactérias, e sua redução 
também dificulta sua replicação); 
• O calor está relacionado à agitação das moléculas, 
e eleva a velocidade das reações químicas. 
QUEM INDUZ A FEBRE? 
 
Processo se inicia na periferia e é reconhecido pelo SNC 
para induzir resposta sistêmica. Posso ter processo 
infeccioso (seja ele associado a bactérias, vírus ou toxinas) 
ou processo de inflamação estéril (tecido com algum dano). 
Temos uma série de receptores associados a organelas 
que de alguma forma vão reconhecer os padrões 
moleculares associados aos patógenos ou ao dano, 
ativando os receptores e gerando consequência: liberação 
de mediadores no tecido infectado/inflamado; as proteínas 
liberadas vão estar livres na corrente sanguínea, 
impactando SNC, que reconhece os mediadores e 
desenvolve o comportamento sistêmico, a sickness 
syndrome, gerando a febre, sonolência, fatiga, letargia, etc. 
IL-1Β : PIRÓGENO ENDÓGENO 
Receptores reconhecem 
moléculas presentes na 
célula do patógeno que 
não estão presentes na 
célula hospedeira, como 
por exemplo o LPS ou 
flagelina. Uma vez que há 
essa interação, moléculas 
acessórias do citoplasma 
vão fazendo a transdução de sinais. O fator nuclear (NF-
KB), família de proteína associadas a moléculas p50 e p65; 
quando vem o estímulo, esse inibidor libera o dímero (p50 
e p65), que consegue chegar no núcleo, onde se associam 
a regiões específicas do DNA e estimulam a síntese de 
mRNA de genes específicos associados com citocinas 
inflamatórias. É necessário um segundo sinal (como por 
exemplo, alta concentração de ATP no meio extracelular, 
formação de cristais, etc) para induzir a liberação de íons 
de potássio do interior da célula, fazendo com que outro 
complexo proteico que estava no citoplasma com suas 
subunidades desacopladas se acople, formando o 
complexo proteico Inflamossoma. Esse complexo faz uma 
auto-clivagem e se transforma em uma caspase, que cliva 
porção imatura da interleucinae libera a forma madura 
(que vai ser a mensageira para aumento de temperatura). 
A interleucina -1 (IL-1) é produzida por macrófagos e células 
dendríticas quando estas percebem infecções através de 
tolllike receptors (TLRs) (sinal 1) e ativam o inflamassomo 
NLRP3 (sinal 2). 
 
 
 
 
 
 
10 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
INFLAMOSSOMAS 
 
Complexo é tão potente que se encontra ou de forma 
inativa ou contido em alguma organela. 
INDUÇÃO DE FEBRE 
 
Macrófagos dos tecidos induzem processo inflamatório. 
CONSEQUÊNCIAS FEBRE NO SNC 
SICKNESS BEHAVIOUR 
 
Processo de lesão periférica vai estimular macrófago dos 
tecidos a fagocitar microrganismo, liberar mediadores 
proteicos e lipídicos para serem reconhecidos pelas células 
endoteliais que compõe a barreira hematoencefálica (tem 
receptores). Ao reconhecer nessa região do hipotálamo 
chamado Núcleo Preóptico mediano, outras respostas a 
nível periférico vão ser induzidas, como aumento de 
temperatura, liberação de noradrenalina (degradação de 
triglicerídeos do tecido adiposo marrom), liberação de 
acetilcolina (tremor), etc. IL-1β é a mais importante para 
reação de febre e para produção de IL-16, que tem papel 
muito importante na resposta da fase aguda. 
CONSEQUÊNCIA SISTÊMICA DA FEBRE 
RESPOSTA DE FASE AGUDA 
 
A IL-16 age sobre os hepatócitos, induzindo-os a 
produzirem diversas proteínas, entre as quais podemos 
citar a proteína C reativa, fibrinogênio, proteínas 
surfactantes (migram para pulmonar), proteína de união a 
lectinas, etc. Essas proteínas são importantes por serem 
capazes de facilitar a fagocitose pelos Macrófagos, já que 
eles têm receptores que reconhecem essas proteínas na 
fase aguda, além de ativar o Sistema Complemento. 
PROTEÍNA C REATIVA (CRP) 
5 subunidades associadas 
 
11 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
 
Quem induz sua síntese são os hepatócitos em função da 
ação de 2 mediadores (IL-16 e IL-1β). A proteína C reativa 
é liberada no plasma como pentâmero, sinalizando que 
existe um tecido inflamado. Ela também pode agir como 
monômero, e a associação desses monômeros em 
monócitos e neutrófilos não tem um efeito benéfico. 
A proteína C reativa (PCR) é o mais confiável marcador 
inespecífico de inflamação (dosada no plasma), em 
qualquer doença inflamatória: ex. aterosclerose, artrite 
reumatoide, hepatites etc. Dependendo da quantidade de 
proteína C reativa, podemos prever o risco do 
desenvolvimento de doenças cardiovasculares. 
 
ATEROSCLEROSE 
A perpetuação da proteína C reativa vai induzir disfunção 
endotelial (prejudicando a homeostase vascular), ela vai 
inibir a eNOS, impedindo a produção de óxido nítrico que 
é um relaxante vascular. Além disso, ela também reduz a 
transcrição da enzima óxido-nítrico sintase; também inibe 
as prostaciclinas, vasodilatadores; estimula a endotelina, 
relacionada com a constrição dos vasos sanguíneos. 
Ocorre desbalanço entre contração e relaxamento 
vascular, ela também induz IL-6, que provoca constrição, 
e induz a morte de células endoteliais por apoptose. 
 
 
A proteína C reativa inibe os progenitores das células 
endoteliais se diferenciarem na medula óssea, logo essas 
células não vão ser repostas após apoptose. Essa proteína 
vai ativar as células endoteliais, resultando na estimulação 
de receptores responsáveis pela adesão de outro tipo 
celular e a transcrição de genes a partir do NFkB (que 
induz citocinas pró-inflamatórios). Junto com esses 
mediadores, IL-8 induz monócitos a se aderirem as células 
epiteliais, aumentando sua atividade e fazendo com que 
enzima NADPH oxidase do seu interior produza espécies 
reativas, as quais causam danos nas macromoléculas; 
lipooxidação começa a ocorrer e monócito começa a 
incorporar lipídios no seu interior. O monócito com lipídios 
passa a se chamar de célula espumosa, que fica 
engrossando parede das artérias. Quanto mais monócitos 
viram célula espumosa, mais espécies reativas do oxigênio 
são estimuladas = mais lipídios oxidados = maior fica a placa 
aterosclerótica. Depósitos de gordura vão crescendo até 
placa se romper (proteína C reativa também estimula 
rompimento), se desprender e formar trombo. 
 
 
 
 
 
12 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
MAIS CONSEQUÊNCIAS SISTÊMICAS FEBRE 
 
*Granulopoiese = liberação de granulócitos (só neutrófilos). 
DROGAS ANTI-INFLAMATÓRIAS ESTEROIDAIS 
 
Para inibir os processos inflamatórios, podemos usar as 
drogas anti-inflamatórias. Essas drogas, como 
glicocorticoides (hormônios esteroidais), conseguem 
atravessar membrana plasmáticas e reconhecem seu 
receptor no citoplasma, migrando para o núcleo. No núcleo, 
é capaz de se associar em regiões específicas do DNA, 
estimulando a transcrição de mRNA que vai produzir 
proteínas anti-inflamatórias, como a IL-10, que reprimem o 
processo inflamatório. Outra forma de redução do 
processo inflamatório é a migração do glicocorticoide 
associado ao receptor se associando ao NF-kB, que estava 
associado ao DNA, e inibindo sua ação, reprimindo a 
transcrição de citocinas pró-inflamatórias. 
 
Glicocorticoides inibem formação das prostaglandinas e 
leucotrienos, inibem histamina, interferindo na fase de alerta 
(sinalização de que migração para local do processo 
inflamatório precisa ocorrer). Além disso, glicocorticoides 
inibem expressão de selectinas e integrinas, importantes 
para que células da luz do vaso passem para os tecidos. 
Também estimulam fenótipo M2 nos macrófagos, o qual 
é anti-inflamatório. Interferem na epitelização, angiogênese 
e reposição de colágeno, logo comprometem restauração 
do tecido. 
Efeitos Colaterais: 
• Imunossupressão; 
• Osteoporose; 
• Glaucoma/cataratas; 
• Ganho gordura 
abdominal; 
• Resistência à insulina; 
• Hirsutismo; 
• Redução massa muscular; 
• Irregularidades do ciclo menstrual; 
• Redução do crescimento; 
• Depressão. 
DROGAS ANTIINFLAMATÓRIAS NÃO ESTEROIDAIS (NSAID) 
 
 
13 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
No momento que existe um estímulo, lipídios de 
membrana vão ser transformados Ácido Araquidônico, o 
qual é chave como precursora para mediadores lipídicos 
diferentes. Enzima Cox-1 é inibida por diferentes fármacos 
que reduzem processo inflamatório. 
Efeitos Colaterais: 
• Náusea, vômito, diarreia; 
• Dor de cabeça; 
• Retenção de líquidos; 
• Falha renal; 
• Úlceras; 
• Inibe reparo ósseo. 
FEBRE: INDUÇÃO DA RI ADAPTATIVA 
 
Célula dendrítica que reconheceu e fagocitou 
microrganismo vai ser estimulada pela febre a migrar para 
os linfonodos. A febre nos linfonodos vai estimular a 
expressão de proteínas que vão estimular as células 
dendríticas a ficarem retidas no lindonodo; manter célula 
que traz o microrganismo retida no linfonodo e estimular 
passagem de linfócitos para o linfonodo vai fazer com que 
linfócitos reconheçam o microrganismo através de 
receptores específicos. 
 
Resposta anti-viral 
Início da resposta imune inata: 
 
O patógeno é reconhecido (por receptor ou quando ele 
infecta célula-alvo) e internalizado, gerando sinal e resposta 
associadas as interferons e citocinas (mediadoras de 
processo inflamatório ou influenciadoras de quimiotaxia). 
RESPOSTA ANTI-VIRAL 
 
É uma resposta que, além de produzir consequência na 
célula infectada, modifica a célula vizinha. Proteína interferon 
liberada no ambiente vai ter sinalização autócrina 
(consequência na célula infectada) e parácrina (célula 
vizinha). Induzem estado antiviral (caracterizado por 
estimular resistência intrínseca contra os vírus via células 
que não foram infectadas ainda). Também vai estimular 
 
14 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
células que não foram infectadas a secretar receptores, vai 
estimular células infectadas pelo vírus a morrerem e 
estimular resposta imune de longa duração (recrutamento 
de células brancas) 
RECEPTORES DE RECONHECIMENTO PADRÃO 
Reconhecem grupo 
específico de moléculas, 
o queé próprio e o que 
não é próprio (que não 
deveria estar naquela 
sinalização). O que não 
é próprio, estimula uma 
resposta imune inata 
para combate-lo. Por 
exemplo: DNA de fita 
simples, não associado a maquinaria de tradução ou dentro 
de vesícula endossomal, é reconhecido como estranho, 
indicador de patógeno, como vírus. 
SINALIZAÇÃO VIA PRR 
 
Temos vias que são compartilhadas por diferentes 
receptores de reconhecimento padrão que convergem e 
são compartilhadas para a produção de interferons tipo 1 e 
citocinas pró-inflamatórias. Existem muitos receptores 
associados as vesículas endossomais (como TLR-3, TLR-7, 
TLR-8 e TLR9), capaz de reconhecerem diferentes 
características próprias ou impróprias. Quando sinalização 
ocorre, adaptadores são envolvidos, traduzindo 
reconhecimento de parte do microrganismo. Esses, vão 
estimular proteínas (como IRF) do citoplasma para que 
célula modifique o perfil de citocinas que está secretando 
(no núcleo, proteínas do citoplasma se associam ao DNA e 
estimulam a síntese de mRNA de proteínas em particular 
– citocinas pró-inflamatórias importantes para o processo). 
 
INTERFERON TIPO 1 
 
Controlam resposta imune inata e a adaptativa. Células 
epiteliais, ao serem infectadas, se colocam em estado 
antiviral (indução está associada a secreção de diferentes 
interferons). Secreção de interferons coloca em alerta 
células que ainda não foram infectadas (também 
expressam em sua membrana receptores para 
interferons, fazendo com que ela tenha mecanismos para 
interferir na replicação do vírus), colocando todo o tecido 
em estado antiviral. Causam um amuento da atividade dos 
macrófagos, aumentam a capacidade de apresentação de 
antígenos pelas Células dendríticas e auxiliam na produção 
de anticorpos importantes.. Esse tipo de interferon faz 
indução do estado antiviral que pressupõe a estimulação 
de genes que estimulam a secreção de interferon e 
estimula interação entre células dendríticas com Linfócitos 
T (que reconhecem antígenos através de receptores 
específicos). Também estimula a transformação dos 
linfócitos em Linfócitos T efetores, que aumentam a 
secreção de citocinas. 
Estado antiviral: 
 
 
 
15 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
AÇÕES DOS INTERFERONS TIPO 1 
• Inibir replicação viral; 
• Aumentam atividade citotóxica de NK e linfócitos 
T CD8+; 
• Diferenciação de linfócitos naive (Th0) em 
linfócitos efetores (Th1); 
• Aumentam o tempo de permanência de céluas T 
nos linfonodos; 
• Células dendríticas plasmocitoides secretam TNF-
𝞪; 
• Células infectadas tornam-se hipersensíveis a 
morte por apoptose via TNF-𝞪. 
TIPOS CELULARES QUE ELIMINAM O VÍRUS 
• Natural Killers; 
• Linfócitos T Citotóxicos (CD8+). 
NATURAL KILLERS (ILC I) 
São similares aos Linfócitos T, mas não possuem em sua 
superfície receptores específicos para cada um dos 
microrganismos. Fazem parte da resposta imune inata, não 
precisam modificar a expressão de proteínas para induzir 
morte das células infectadas. Elas têm muitos grânulos em 
seu citoplasma (contém proteínas que podem matar 
células-alvo – infectadas por vírus ou lesionadas); quando 
reconhecem célula infectada por vírus, induzem sua morte. 
Interleucina 12 secretada por macrófagos pós fagocitose de 
microrganismos estimula as células NK a secretar o 
interferon gama, que faz os macrófagos a exercerem 
atividade microbicida mais eficiente para eliminar os 
microrganismos fagocitados. 
 
 
Ação: 
A função das células NK 
depende da interação entre 
receptores ativadores e 
inibidores. Os receptores de 
ativação reconhecem, na 
célula do hospedeiro, seu 
ligante; a de inibição, por sua 
vez, reconhece outro ligante 
nas células do hospedeiro. 
Quando ambos os 
receptores reconhecem 
seus receptores na célula do hospedeiro, é um sinal para 
célula NK se ativar e não eliminar a célula-alvo. Quando 
células infectadas por vírus não expressam ligante para o 
receptor de inibição, esse receptor não inibe mais o 
receptor de ativação, que ativa sinais para células NK 
eliminar a célula-alvo. 
 
LINFÓCITOS T CITOTÓXICOS (CD8+) 
 
São células da resposta imune adaptativa, contém grânulos 
no citoplasma com proteínas citotóxicas, que vão agir da 
mesma forma que a célula NK (difere na forma de 
ativação). Linfócito T CD8 reconhece célula infectada por 
vírus, ativando Linfócito T e liberando grânulos com 
proteínas tóxicas, logo célula alvo é destinada para 
apoptose. Exemplo de proteínas tóxicas importantes: 
 
16 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
Perforinas (perfuram membrana plasmática da célula-alvo) 
e Granzimas (passam por furo feito por Perforinas e 
estimulam via de sinalização da mitocôndria que finaliza 
apoptose). 
CORONAVÍRUS 
• SARS-CoV-2(2019): Severe Acute Respiratory 
Syndrome coronavirus 2; 
• SARS (2002): Severe Acute Respiratory 
Syndrome coronavirus (SARS-CoV) in 2002 (taxa 
de mortalidade 9,6%); 
• MERS-CoV (2012): Middle East Respiratory 
Syndrome coronavirus (taxa de mortalidade 35%). 
FASES NA PROGRESSÃO DA DOENÇA 
 
Mesmo os assintomáticos podem infectar outros indivíduos. 
Sintomas da doença geralmente estão associados com a 
infecção de células epiteliais do trato inferior (como células 
alveolares epiteliais do tipo 2) – recrutamento da resposta 
imune. Quando ocorre a ruptura da barreira epitelial-
endotelial, deposição de complemento e hiperinflamação, 
o quadro grave da doença é estabelecido. 
MECANISMO EFETOR DEPENDENTE DE IFNS 
 
O vírus reconhece seu receptor presente na superfície da 
células, ingressando no citoplasma e iniciando seu ciclo viral 
(também pode ser internalizado em vesículas endossomais 
e serem reconhecidos). Esses patógenos induzem a 
translocação de fatores de transcrição que (como NF-Kb), 
que estimula secreção de citocinas inflamatórias, fatores de 
resposta a interferons (que estimula a secreção de 
interferons do tipo 1 e 3 e estimulam a célula para 
expressar os receptores desses interfernons). O que 
acontece é que essa sinalização vai induzir genes 
inflamatórios, interferons e centros de proteínas que vão 
estar associadas a resposta via interferons. 
MECANISMO DE EVASÃO VIRAL 
 
Vírus expressam proteínas que são capazes de invadir os 
receptores de reconhecimento padrão. São capazes de 
inibir a secreção de interferons, bloqueiam sinalização dos 
ligantes com receptores e expressam proteínas que 
inativam RNAses (sequestrando maquinaria celular e 
transcrevendo e traduzindo suas próprias proteínas. 
 
 
17 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
 
Terapia com IFN-a2b reduz a mortalidade de pacientes 
hospitalizados. 
 
PAPEL PROTETOR E PATOGÊNICO DE IFN I DURANTE 
INFECÇÃO POR COV 
 
RESUMO 
• Infecção por SARS-CoV-
2 induz baixos níveis de 
IFN-I e -III, com uma 
resposta ISG moderada; 
• Baixas respostas antivirais 
inatas e altas respostas pró-
inflamatórias contribuem 
para o COVID -19. 
Células T 
O Timo produz células T no processo de amadurecimento. 
Precursores de origem linfoide chegam diariamente até o 
Timo. Com o envelhecimento, a função do Timo de 
produzir novas células vai decaindo (embora quantidade 
total de células não decaia). 
 
CD4+ são assim chamadas por terem um receptor único 
de superfície. Também chamadas de T Helper por 
auxiliarem outras células. Células T CD8+ tem outro 
receptor de membrana, também chamadas de Células T 
Citotóxicas. Morfologicamente, todos os subtipos são iguais 
(superfície cheia de vilosidades) – temos que usar 
ferramentas especiais da imunologia para diferencia-las. 
Principais subtipos de CD4+: Th1, Th2, Treg e Th17. 
PROPORÇÃO T CD4/CD8 
No adulto saudável, temos 2X mais células T CD4+ no 
sangue do que células T CD8+. Em algumas infecções, 
esses valores podem se inverter, já que temos deleção 
preferencial das células CD4+. 
FATORES QUE INFLUENCIAM A RAZÃO CD4/CD8 INVERTIDA 
• Envelhecimento (mais frágeis,mais inflamação); 
• HIV-AIDS; 
• Desnutrição; 
• Estresse crônico; 
• Depressão Maior; 
• Infecções crônicas (CMV); 
• Glicocorticoides. 
 
 
 
 
 
18 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
REPERTÓRIO 
 
Cada célula T carrega um receptor específico para uma 
única coisa; elas têm uma especificidade diferente e não 
devem reconhecer o próprio antígeno (evitando doenças 
autoimunes). 
 
Temos um sistema imune extremamente capaz de 
reconhecimento, garantindo proteção contra antígenos. 
O repertório diminui com o envelhecimento: 
 
ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T 
 
As células T são ativadas em órgãos linfoides secundários. 
Passos: 
1. Drenagem de antígeno até linfonodo ou órgão 
linfoide secundário (via macrófago/célula 
dendrítica); 
2. Células T são ativadas para responder a vírus; 
3. Inicia-se a proliferação celular. 
 
Células T CD4+ reconhecem antígenos extracelulares via 
MHC classe II (receptor). 
 
Células dendríticas (cheias de MHC de classe 2 em sua 
membrana) ativam Células T. 
SINAPSE IMUNOLÓGICA 
 
Proximidade da Célula Dendrítica com Linfócito T é 
semelhante à de dois neurônios fazendo sinapse. Se esse 
contato não acontecer, não consigo ativar Linfócito T 
corretamente. 
 
19 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
• Sinal 1 é a ligação do TCR (diferente em cada 
Célula T) que reconhece o peptídeo apresentado 
por MHC de classe 2; 
• Sinal 2 = receptor B7 s ligando a molécula CD28 
presente da Célula T; 
• Sinal 3 é a secreção de citocinas, dando sinal 
definitivo que é a hora de fazer divisão mitótica. 
 
FASES DAS RESPOSTAS MEDIADAS POR CÉLULAS T 
 
Células Naive são aquelas que não encontraram antígeno 
ainda. Célula T ativada produz Citocinas IL-2 dão sinal de 
autoestimulação – expansão clonal de Célula T, dando 
origem a milhões de células iguais específicas contra o 
mesmo antígeno. Depois da expansão, ocorre uma 
diferenciação nos subtipos de Células T e nos fenótipos 
de Células T efetoras (que agem imediatamente) ou em 
Células T de memória (ficam conosco por vários anos – 
garantindo memória protetora). 
 
 
 
 
PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 
Quanto mais Linfócitos respondendo ao antígeno melhor, 
garantindo resposta imune mais rápida e aumentando 
força protetora. 
• A proliferação das células T é induzida 
pela citocina interleucina-2 (IL-2) que é 
produzida pela própria célula T ativada 
(regulação autócrina); 
• Células T naive apresentam IL-2R (β e g) 
de baixa afinidade; 
• Células T ativadas expressam um tipo de 
IL-2R (α, β e g) que possui uma alta 
afinidade para esta citocina. Ao entrar em 
contato com a IL-2, o receptor induz a 
divisão celular. 
 
 
CONTROLE DA PROLIFERAÇÃO – APOPTOSE 
 
Resposta imune ocorre depois de 7 dias aproximadamente; 
depois temos mais 7 dias de contração homeostática – 
células vão morrendo por apoptose. 5% de células 
 
20 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
sobreviventes vão ser células de memória que serão 
mantidas (principalmente por IL-7 e IL-15). As células de 
memória têm vários subtipos (como TEM, TCM), e fazem 
com que individuo tenha resposta imune muito mais rápida 
em casos de reinfecção. As células de memória aumentam 
com o envelhecimento – maior experiência com infecções 
ao longo da vida. 
FUNÇÕES EFETORAS 
 
PRINCIPAIS SUBTIPOS T CD4+ 
 
Células CD4+ participam da regulação de vários processos 
imunes, como infecciosos, autoimunes e respostas 
alérgicas. 
A diferenciação dos subtipos Th é influenciada pelos 
antígenos. 
 
FUNÇÕES DAS CÉLULAS TH1 
• As células Th1 
liberam IFN-g, IL-2 e 
TNF-b; 
• Possuem 
funções auxiliares 
muito importantes na 
ativação de 
macrófagos, 
proliferação das 
células T, atividade citotóxica e auxiliam as células 
B na produção de alguns isotipos de anticorpos. 
 
Em indivíduos imunossuprimidos, Células TH1 não 
conseguem ativar macrófago e infecção vai aumentar. 
TH1 e os granulomas: 
• Granulomas se formam 
quando um patógeno intracelular 
não pode ser eliminado. Exemplo, 
infecção com M. tuberculosis 
(parasita intracelular); 
• O núcleo pode conter macrófagos fusionados 
(células multinucleadas gigantes); 
• Sinal de Interferon gama secretados pela Célula 
TH1 faz com células infectadas consigam eliminar 
patógeno. 
 
 
 
 
 
21 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
FUNÇÃO DAS CÉLULAS TH17 
 
Produzem IL-17 e IL-22, que auxiliam no recrutamento e 
ativação de neutrófilos – que podem responder a 
inflamação de forma mais efetiva. 
FUNÇÃO DAS CÉLULAS TH2 
 
Pode produzir várias citocinas diferentes com ações 
diferentes: 
• IL-4: produção de anticorpos (sem ela, Célula B 
sozinha não conseguiria produzir anticorpos) e 
degranulação de mastócitos; 
• IL-4 + IL 13: ativação de macrófagos (que fazem 
reparo tecidual também) + secreção de muco 
intestinal e peristaltismo; 
• IL-5: secreção de eosinófilos; 
CÉLULAS T REGULAT´ORIAS (TREG) 
 
Inibem Células T ativadas. Possuem Foxp3+, com força 
importante no controle da inflamação, dando freio na 
resposta imune. Se não tenho esse freio ou tenho ele 
excessivamente, posso ter problemas. 
 
Sinal inibitório dá sinal para Célula dendrítica ou Célula T 
efetora para “ficarem quietas”, freando resposta imune. 
Também produzem citocinas, que atuam de forma 
parecida induzindo a apoptose ou inibindo células ativadas. 
 
Funções: 
 
• Tolerância materno-fetal: impedem que corpo da 
mãe reconheça feto como corpo estranho 
(inibem resposta imune); 
 
 
 
 
 
 
 
22 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
CÉLULAS T CD8+ 
 
Vírus infecta célula, proteínas virais são produzidas no 
citoplasma, uma parte vai ser usada para novas cópias 
virais, outras vão ser reaproveitadas na célula (digerindo 
proteínas dos vírus nos proteossomos). Aos sair dos 
proteossomos, as proteínas virais vão através da proteína 
TAP para dentro do RE, onde são montadas em moléculas 
MHC de classe 1, presentes em qualquer célula do nosso 
corpo. Por uma vesícula, são levadas até a superfície 
célular, onde essa molécula de MHC vai ser reconhecida 
por uma Célula T. 
SUBPOPULAÇÕES DE CÉLULAS T CD8(+) 
 
SUBTIPOS DE CÉLULAS T CD8+ (TS) 
 
As CD8 Treg impedem o aparecimento de doenças 
autoimunes, freiam resposta imune através de receptores 
inibitórios ou a partir de citocinas imunossupressoras. 
Apresentam fator de transcrição FOXp3. 
 
 
MECANISMOS DE SUPRESSÃO DAS TS 
 
Algumas tem perfil mais senescente, sendo associada a 
complicações em doenças como a COVID. A expansão 
dessas células é vista no envelhecimento, HIV, artrite 
reumatoide, e sua presença geralmente está associada a 
alguma imunopatologia. 
CITOTOXIDADE 
Têm a capacidade de matar outras células infectadas por 
vírus, matar tumores, rejeição de tecidos transplantados 
que não são histocompatíveis, etc. 
CD8 ATACANDO LINFOMA DE BURKITT 
 
ESTÁGIOS DA ATIVIDADE CITOTÓXICA 
 
Célula T CD8 previamente ativada reconhece MHC de 
classe 1 (alvo, pode ser célula tumoral, peptídeo viral), forma 
conjugado (sinapse entre célula efetora e alvo). A partir 
desse momento, ela orienta a maquinaria de vesículas 
intracelulares contendo perforinas e granzinas para irem 
em direção a célula-alvo; ocorre secreção do produto das 
vesículas para cima da célula-alvo, que morrerá por 
apoptose. 
 
23 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
Conjugados entre Células T Citotóxicas (CTL) e Células-
Alvo (TC): 
 
Formação da sinapse imunológica: 
 
ATIVIDADE CITOTÓXICA GRANZIMA/PERFORINA 
 
 
A liberação de perforinas pelas células T CD8+ (citotóxicas) 
induz a polimerização de proteínas na célula-alvo que 
formam poros de membrana. Por esses poros, passam as 
granzimas, responsáveis pela apoptose da célula alvo. 
ATIVAÇÃO CITOTÓXICA: FAS/FAS L 
 
Via independente de perforinas e granzimas. Se esses 2 
receptores (FAS L presente na CD8 se ligando com FAS 
das células-alvo) se ligarem, a apoptose também é induzida. 
CÉLULA T CD8+ = SERIAL KILLERA célula T CD8+ (CTL) é um serial killer. Após sua ativação 
num órgão linfóide secundário, basta apenas o 
reconhecimento do antígeno (via TCR) nos tecidos para 
matar a célula-alvo. É uma célula muito potente, com 
grande capacidade citotóxica. 
IMUNIDADE ANTIV IRAL 
 Preciso de pelo menos 1 
semana para ver uma ação ativa das CD8 + aumento da 
produção de anticorpos. É nesse momento que o paciente 
apresenta os sintomas. Vírus eliminado por anticorpos e 
Células T CD8. 
Célula T CD8+ destruindo célula tumoral: 
 
 
 
 
 
 
 
24 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
COVID-19 
 
CD4 são necessárias para que células CD8 sejam ativadas 
e executem suas funções contra o vírus. 
 
No quadro leve de COVID-19, a célula CD8 apresenta ação 
normal. No quadro grave da COVID-19, menos células CD8 
são ativadas, temos uma linfopenia; Células T assumem 
papel de células T exaustas ou senescentes, as quais 
adquirem potencial mais inflamatório (ajudando na 
tempestade de citocinas) – Célula exausta prejudica ação 
da CD8. 
 
Correta ação da CD4 é importante para ativação das CD8 
e anticorpos. Existem disfunções das CD4 durante quadro 
grave da COVID-19. 
Anticorpos e a Resposta 
Humoral 
• Anticorpos, ou Imunoglobulinas, são proteínas; 
• Produzidos pelos linfócitos B, em resposta à 
exposição a antígenos; 
• Após exposição ao antígeno, a resposta inicial 
ocorre nos órgãos linfoides; 
• Diversificados e Específicos., cada anticorpo 
responde um antígeno; 
• São a base das respostas humorais; 
• Podem ser produzidos no laboratório. – 
fundamentais para pesquisa, diagnóstico e uso 
terapêutico; 
• Existem 5 tipos ou isotipos presentes no soro: IgM, 
IgG, IgA, IgE e IgD. 
ISOTIPOS 
 
• IgM e IgG = principais, temos no sangue em boa 
quantidade; 
• IgA = presente em boas quantidades nas mucosas 
e sangue; 
• IgE = temos concentrações muito pequenas no 
sangue; 
• IgD = não tem produção sérica, se encontra na 
superfície do linfócito B em processo de 
maturação. 
IgG, IgD e IgE formam sempre unidades monoméricas, 
enquanto IgM e IgA formam unidades pentaméricas ou 
diméricas. 
ASPECTOS GERAIS 
• Se ligam de forma específica aos antígenos; 
• Cada célula B produz um único tipo de anticorpo 
depois de encontrar o antígeno; 
• Quando célula B está secretando anticorpos, é 
chamada de Plasmócito - ativa; 
• A IgM de membrana serve de receptor antigênico 
da célula B. 
 
25 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
 
 
Receptor da célula B sempre vai ser uma IgM de 
membrana. Os anticorpos se ligam com outras proteínas 
da superfície do agente invasor. Sinais garantem que os 
Linfócitos B continuem ativos na forma de Plasmócito. 
ESTRUTURA GERAL ANTICORPO 
• Todos os anticorpos apresentam as mesmas 
características estruturais básicas; 
• Grande variabilidade nas regiões que conectam 
antígenos. 
 
Existe região C terminal onde a molécula de anticorpo se 
fixa na célula, em especial IgM de membrana que serve de 
receptor da célula B. 
 
As moléculas de anticorpos são flexíveis (se pedaço do 
antígeno estiver mais espaçado ainda assim consigo captar) 
– graças a região de dobradiça da molécula. 
 
VALÊNCIA X AVIDEZ 
 
LIGAÇÕES ANTÍGENO – ANTICORPO 
As ligações antígeno-anticorpo dependem de 
complementaridade molecular entre o antígeno com o 
anticorpo para fazer encaixe perfeito (quanto melhor 
encaixe, melhor a resposta imune). Regiões espaciais de 
ligação = epítopos, estruturas complementares dos 
anticorpos que ligam nos epítopos = paratopos. 
 
26 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
 
Pode-se dizer que as 
forças hidrofóbicas e de 
van der Waals operam 
em curtas distâncias e 
servem para unir duas 
estruturas 
complementares – forte 
ligação. Quanto mais 
próximo estiverem, 
melhor vai ser o encaixe. 
Interações antígeno-anticorpo fortes refletem estreita 
adaptação entre o antígeno e o anticorpo e definem alto 
grau de especificidade do anticorpo. 
 
Nas cadeias leves e pesadas, existem 3 regiões 
hipervariáveis (3 da leve e 3 da pesada) que determinam 
a complementariedade ou ligação com o antígeno: as 
CDRs. Essas CDRs são os principais aminoácidos de cada 
molécula capazes de interagir com os epítopos. 
 
 
GERAÇÃO DA DIVERSIDADE DE IMUNOGLOBULINAS 
A diversidade de anticorpos é gerada em consequência da 
recombinação somática (rearranjos de DNA) de genes que 
codificam a cadeia variável da imunoglobulina. Logo: um 
anticorpo, um antígeno. 
 
 
FASES DA RESPOSTA HUMORAL 
 
Após ativação da célula B, ela vai entrar em uma fase de 
expansão clonal nos órgãos linfoides secundários. Depois 
disso, cada um deles vai estar produzindo o mesmo tipo 
de IgM, de receptor capaz de reconhecer o mesmo tipo 
de antígeno; alguns desses clones vão se transformar em 
 
27 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
plasmócito (secretam anticorpos), em células de memória 
(após cura da infecção ficam no plasma) e em IgG. 
PRINCIPAIS FUNÇÕES 
FUNÇÕES EFETORAS DOS ANTICORPOS 
 
• Neutralização de vírus e toxinas – feita muito bem 
por IgM e IgA; 
• Opsonização e fagocitose de micróbios; 
• Citotoxicidade celular dependente de anticorpos; 
• Fagocitose de micróbios opsonizados com 
fragmentos do complemento; 
• Inflamação; 
• Lise de micróbios. 
Uma das funções mais necessárias é a capacidade da IgG 
de neutralizar o vírus, se ela se gruda especificamente a 
proteínas, como a spike, ela impede a ligação do antígeno 
ao receptor da célula que ele quer infectar. Outra função 
da IgG é a opsonização do vírus, ela se liga nos fagócitos 
para ele fagocitar o antígeno muito mais facilmente. Os 
anticorpos podem promover a lise do complemento, a 
ativação da via clássica do complemento requer a 
presença de anticorpos presos a bactérias ou a células 
infectadas – isso promoverá apoptose das células 
infectadas. Neutrófilos e macrófagos também podem fazer 
uma limpeza do tecido infectado, fagocitando células 
mortas. Uma outra resposta possível é a citotoxicidade 
celular dependente de anticorpos = anticorpo preso a 
célula infectada, linfócito T CD8 ou natural killer reconhece 
isso e vão produzir perforinas e granzimas para promover 
apoptose dessa célula infectada. 
 
 
FUNÇÃO DE NEUTRALIZAÇÃO – VÍRUS 
 
Se tenho anticorpos formados graças a imunização ou 
infecção prévia, eles impedem a ligação do vírus com seu 
receptor. 
FUNÇÃO DE NEUTRALIZAÇÃO – TOXINAS 
 
Se grudam em toxina qualquer e bloqueiam a ligação dela 
com o receptor. 
OPSONIZAÇÃO E FAGOCITOSE MEDIADA POR ANTICORPOS 
Anticorpos podem ajudar fagócitos a ingerir patógenos 
extracelulares já opsonizados (cobertos por anticorpos). 
 
CITOTOXICIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPOS 
(ADCC) 
 
Temos IgG sendo produzido contra célula qualquer coberta 
por anticorpos (pode ser tumor), chega célula NK que 
reconhece anticorpo presente na célula tumoral, libera 
granzimas e perforinas e mata célula tumoral. 
 
28 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
 
ELIMINAÇÃO DE VERMES POR IGE E EOSINÓFILOS 
 
Eosinófilo reconhece anticorpo preso ao verme e libera 
produtos que são tóxicos a ele. 
FUNÇÕES DOS ISOTIPOS 
 
CINÉTICA DA RESPOSTA HUMORAL 
• Durante uma resposta 
humoral acontece a troca de 
classe do isotipo para melhorar 
a resposta imune; 
• A IgM caracteriza a 
resposta humoral primária e 
imunizações futuras com o 
mesmo antígeno induzem a 
troca de classe para IgG; 
• A troca de classe garante 
uma concentração maior de 
anticorpo (IgG) com maior 
afinidade; 
• Apenas nos tornamos imunes se respeitamos os 
critérios da vacinação para atingir a concentração 
de IgG. 
RESPOSTA HUMORAL AO SARS-COV-2 
 
RESPOSTA ADAPTATIVA AO SARS-COV-2 
 
Depois de 3 a 6 meses, anticorpo tende a desaparecer 
após infecção ter sido curada (indivíduo vai fazer resposta 
de memória se for reinfectado, secretando apenas IgG). 
ANTIBODY-DEPENDENT ENHANCEMENT (ADE) 
 
Mecanismo facilitador da infecção viralpor anticorpos, 
acontece em vários tipos de vírus, inclusive por Sars-COV-
2. É mediada por IgG. Na dengue, esse tipo de reação é 
bem famosa, individuo produz anticorpos não 
neutralizantes na primeira infecção, e, em segunda 
infecção, esses anticorpos vão fazer com que os vírus, 
 
29 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
através dos receptores FC, sejam carreados para dentro 
de macrófagos e monócitos, resultando na multiplicação 
viral dentro dessas células, aumentando muito a doença. 
DIAGNÓSTICO PARA MONONUCLEOSE INFECCIOSA 
 
DIAGNÓSTICO PARA HEPATITE B 
• Detecção do HBsAg no soro durante a infecção 
aguda e crônica – saber em que estágio clínico da 
infecção paciente está; 
• Em geral este antígeno desaparece em 1-6 meses, 
e sua presença indica um estado de portador 
crônico; 
• Antígenos secretados e anticorpos definem 
estágios clínicos da infecção: 
 
APOIO T NA RESPOSTA HUMORAL 
Se tenho defeito genético nas células T, ou paciente é 
imunossuprimido, não produzo anticorpos, células B não 
conseguem operar. 
 
Esse apoio ocorre dentro dos órgãos linfoides secundários 
 
As células T foliculares secretam dopamina, induzindo 
células B a produzir anticorpos de maneira muito mais 
eficiente. 
PAPEL DAS CÉLULAS TH NA ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS B 
 
Dentro dos folículos dos linfonodos, por exemplo, temos 
células T e B em grande quantidade fazendo multiplicação 
(nos Centros Germinativos), interagindo com antígenos – 
produção de anticorpos. 
 
 
30 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
A ligação do receptor CD40L presente na célula T helper 
com o receptor CD40, a célula B consegue fazer a troca 
de classe do anticorpo. As células T helper foliculares 
secretam citocinas, e, de acordo com o tipo de citocina, 
nós temos receptores nas células B que interpretam esse 
sinal e podem se ativar, multiplicar e secretar anticorpo de 
acordo com a citocinas. 
TROCA DE CLASSE 
 
TROCA DE CLASSE DA CADEIA PESADA 
 
O IgE, para ser formado a partir de IgG, precisa de: troca 
de classe a partir do contato com Células T que estimula 
a ação de citocinas – ativa célula B, fazendo alça de 
recombinação, que será cortada. Depois disso, ocorrerá 
transcrição, splicing do RNA e tradução. 
 
 
 
 
 
FORMAÇÃO DOS CENTROS GERMINATIVOS 
 
Local onde as células B, interagindo com as T, vão 
começar a maturação e produção de anticorpos. 
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS PARA CÉLULAS TFH 
 
Célula B reconhece antígeno, apresentado pelas células 
dendríticas, faz intensa proliferação se expandindo em 
clones (zona escura). Na zona leve, vai haver intensa 
interação com as células dendríticas foliculares e T 
foliculares (interagindo com receptores e produzindo 
citocinas), permitindo amadurecimento das células B (qual 
é a melhor que foi formada, só as que tem alta capacidade 
contra o antígeno sobrevivem). 
MATURAÇÃO DE AFINIDADE 
 
 
31 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
Após a segunda dose da imunização ou infecção 
persistente, estou melhorando a capacidade do anticorpo 
em se ligar com antígeno = ocorrem mutações somáticas 
no gene V, D, J na região CDR presente nas cadeias leve 
e pesada – os nucleotídeos inseridos podem ser 
favoráveis, permitindo que anticorpo se ligue melhor; se 
for desfavorável, anticorpo perde a afinidade pelo antígeno. 
 
Quanto mais contato, mais mutações ocorrem (podendo 
essas mutações serem favoráveis ou desfavoráveis). 
SELEÇÃO DAS CÉLULAS B NO CENTRO GERMINATIVO 
 
GERAÇÃO DE ANTICORPOS MONOCLONAIS 
Contra um único antígeno apenas. 
 
Primeiro se isola proteína de interesse. Depois imunizo, por 
exemplo, camundongo. Semanas depois, faço uma fusão 
nuclear das células do baço do animal imunizado com 
células de mieloma humano – criando células B de 
interesse que tem metade do núcleo da célula anti-x e 
metade do núcleo da célula tumoral. Isso faz com que as 
hibridomas tenha capacidade de multiplicação infinita, 
seleciono apenas as eficientes, permitindo produção desse 
soro no laboratório para ser utilizado sempre. 
 
In vitro, consigo selecionar quais dessas células são 
específicas contra a proteína X, já que alguns dos 
anticorpos formados podem ser contra algo do histórico 
do animal. 
APLICAÇÕES DOS MONOCLONAIS PARA PESQUISA, 
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO 
 
 
32 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
 
 
 
 
 
 
USO TERAPÊUTICO DOS MONOCLONAIS 
• COVID-19: 
o Bamlanivimab; 
o Casirivimab e imdevimab (juntos) 
• Transplantes: 
o Muromonab-CD3 (OKT3): prevenção da 
rejeição aguda; 
o Daclizumab (Zenapax®): liga a IL-2, 
prevenção da rejeição aguda em 
transplantes renais; 
• Alergias: 
o Omalizumab (Xolair®): liga a IgE e impede 
ligação aos mastócitos; 
• Reumatologia: 
o Infliximab (Remicade®) e adalimumab 
(Humira®): inibem TNF-α, vem sendo 
usados na artrite reumatoide; 
o Anakinra: anti-IL-1; 
o Rituximab: anti-CD20, inibe células B; 
• Câncer: 
o Daclizumab (Zenapax®): inibe IL-2, uso 
em linfomas de células T; 
o Rituximab: inibe CD20, uso em linfomas do 
tipo Não Hodgkin; 
o Herceptin: anti-HER2, uso em câncer de 
mama metastático. 
Monoclonais para o COVID-19: 
 
 
33 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
 
 
Monoclonais para o câncer: 
 
 
São direcionadas as células T do paciente, desbloqueando 
sua ação, permitindo que eles reconheçam melhor e 
matem os tumores. 
 
 
 
 
 
Monoclonal para a doença de Alzheimer: 
 
Monoclonais para a depressão: 
 
Vacinas 
HISTÓRICO DAS VACINAS 
VARÍOLA 
 
• 1796 - Edward Jenner (UK) desenvolveu primeira 
vacina. Relacionou a varíola bovina com a humana. 
Mulheres que ordenhavam, tinham uma versão 
mais branda da doença.; 
• Pegou o líquido destas feridas nas vacas e inoculou 
num menino. Semanas depois, inoculou com o 
líquido de uma ferida humana e o garoto 
sobreviveu. 
 
 
 
34 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
POLIOMELITE 
 
GERENALIDADES 
 
• 90.000 é o número de casos de sarampo na 
Europa durante o primeiro semestre de 2019 – 
mais de 17X comparado todo ano de 2016 (está 
aumentando o número de crianças que não estão 
sendo vacinadas – movimentos anti-vacina 
ganhando força). 
 
• Sarampo induz imunossupressão e apaga 
memórias de anticorpos anteriores – vacinação é 
muito importante, não podemos deixar a infecção 
do sarampo seguir livre 
. 
CRITÉRIOS PARA AS VACINAS 
 
VACINA IDEAL - OMS 
• Baixo custo; 
• Termo-estáveis; 
• Efetivas após uma única dose; 
• Aplicável para várias doenças; 
• Rota de mucosa – agulha pode causar 
desconforto; 
• Primeiros meses de vida. 
TIPOS DE IMUNIZAÇÃO 
• Imunização passiva: transferência de soro 
contendo anticorpos feitos num outro animal ou 
indivíduo; a transferência de anticorpos da mãe 
para o feto (ou recém-nascido via amamentação) 
também é uma forma de imunização passiva 
• Imunização ativa: corresponde à administração de 
antígenos a fim de gerar uma resposta imune 
específica no hospedeiro. 
VACINAÇÃO ATIVA 
• Anticorpos neutralizantes (IgG); 
• A quantidade e afinidade do 
anticorpo aumentam com imunizações 
repetidas.; 
• Geração da memória imunológica 
(B e T). 
 
 
 
35 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
 
As células T de memória 
com alto potencial 
proliferativo não se formam 
até várias semanas após a 
primeira imunização. A 
rapamicina aumenta a 
capacidade proliferativa 
dessas células T de 
memória. 
IMUNIDADE DE REBANHO 
 
Só é atingida com vacinação, não se atinge imunidade 
deixando vírus se espalhar pela população – não vacinar 
vai levar a grande número de óbitos, precariedade sistema 
de saúde. 
 
 
 
ADJUVANTES 
Substâncias que promovem liberação lenta da vacina no 
tecido e induzem uma pequena inflamação no local. 
HIDRÓXIDO DE ALUMÍNIO (ALUM) 
• Aumenta incorporação dos antígenos; 
• Sinal de perigo: ativa TLR e inflamassomo; 
• Induz recrutamento de vários tipos celulares.; 
• Induz respostas Th2. 
 
Através da ligação do adjuvante aosreceptores de 
padrões, uma resposta inflamatória é gerada e dá sinal de 
partida para estimular, por exemplo, células B e produção 
de anticorpos e células T, que vão matar célula infectada 
ou formar células de memória. 
 
 
36 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
BUSCA DE NOVOS ADJUVANTES 
 
PAPEL DAS DCS NOS ADJUVANTES 
 
TIPOS DE VACINAS 
 
DIFERENÇAS DAS VACINAS SABIN/SALK 
 
• SALK: vacina com vírus inativado, induz respostas 
de IgG muito boas; 
• SABIN: vírus atenuado (logo imunossuprimidos não 
podem tomar) que vai gerar forte resposta de IgA 
na mucosa, local da infecção primária do vírus da 
poliomielite, por exemplo. 
ATENUAÇÃO DAS VACINASS 
 
Exemplos: BCG (Bacillus Calmette-Guérin) para 
tuberculose, pólio (Sabin), tifo, sarampo, catapora, rotavirus, 
febre amarela e rubéola. 
VACINAS DE DNA/RNA 
• O DNA injetado diretamente pode ser apreendido 
por células do corpo e expresso em proteínas; 
• O hospedeiro pode produzir uma resposta imune 
contra as proteínas produzidas. 
 
VACINAS PARA SARS-COV2 
 
 
37 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
RESPOSTA HUMORAL 
Vacinas induzem uma forte 
resposta humoral baseada 
em IgG – anticorpos 
neutralizantes. Decai em 
torno de 3 a 6 meses. 
 
RESPOSTA CELULAR 
 Células de memória são 
ativadas em caso de reinfecção. 
VACINAS COM VETOR VIRAL 
 
 Injeção do material nucleico 
→ célula começa a produzir 
RNA, que será produzido em 
partículas virais → resposta 
imune ativada. 
 
 
 
 
 
VACINAS COM MRNA 
 
Indivíduo produz 
resposta imune contra 
proteína spike. 
 
 
 
 
 
ADJUVANTES DESSAS VACINAS 
 
Próprio vetor, própria vacina é o adjuvante. 
VACINAS COM VÍRUS INATIVADO 
 
 
38 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
 
 
Pessoas que recebem plasma convalescente passam 
menos tempo no hospital de acordo com estudos. 
 
DOENÇAS SEM VACINAS 
 
 
 
Hipersensibilidade 
É uma resposta imune exagerada aos alérgenos, que 
acaba induzindo todos os sintomas observados no paciente. 
 
DOENÇAS ATÓPICAS 
 Intensa produção 
de IgE e genes 
herdados dos pais 
influenciam nessas 
doenças atópicas 
(forte componente 
genético) – 
algumas questões 
ambientais/alimentares podem modular a resposta imune 
do indivíduo, tornando-o mais ou menos alérgico ao longo 
da vida. 
Principais: 
• Rinite alérgica; 
• Asma; 
• Eczema (dermatite atópica). 
 
 
 
 
 
 
 
39 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
FATORES GENÉTICOS NAS ALERGIAS 
 
REAÇÕES ALÉRGICAS MEDIADAS POR IGE 
 
Anafilaxia local – picada de abelha: 
 
HIPERSENSIBILIDADE TIPO I: IGE LIGADA AOS MASTÓCITOS 
 
Já no período intrauterino o feto já é exposto a alérgenos 
ambientais através da alimentação/respiração materna – 
exposição continua nos primeiros anos de vida, e indivíduo 
que tem disposição genética para desenvolvimento de 
alergia + exposição ambiental tem a tendência a 
apresentar doenças alérgicas. IgE específico ao alérgeno 
presente nos mastócitos não fica livre na circulação, ela se 
gruda em receptores de altíssima afinidade para grudar 
especialmente IgE – produção de IgE leva a sensibilizar os 
mastócitos, basófilos e eosinófilos. Depois, ao longo da vida, 
basta indivíduo entrar em contato com alérgeno para fazer 
com que ocorra a ativação dessas células (secretando 
mediadores que produzem efeitos da alergia). 
Ativação de mastócitos pós contato com alérgeno: 
 
MEDIADORES DO MASTÓCTO ATIVADO 
 
ANAFILAXIA SISTÊMICA – CHOQUE ANAFILÁTICO 
• Ativação disseminada de mastócitos presentes no 
conjuntivo – mediadores produzindo efeitos 
clínicos importantes; 
• Letal, envolve aumento permeabilidade vascular 
disseminado, levando a perda de pressão 
sanguínea, constrição das vias respiratórias, e 
fechamento de epiglote que causa o sufocamento. 
(precisa tratar com adrenalina ou noradrenalina 
para relaxar a epiglote e aumentar a pressão 
sanguínea); 
• Geralmente ocorre em indivíduos alérgicos a 
picada de insetos, alimentos ou ainda 
medicamentos. 
 
40 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
HIPÓTESE DA HIGIENE PARA A IMUNORREGULAÇÃO 
 
Pessoas que viviam no campo (animais do campo, etc) e 
tinham grupos familiares grandes (exposição a vários 
antígenos microbianos) desenvolviam respostas mais do 
tipo TH1 e tinham menos atopia na vida adulta; não tinham 
tanta asma/rinite. Indivíduos que cresceram em cidades, 
não tinham tantos irmãos e não foram expostos a tantos 
antígenos desenvolvem mais respostas do tipo TH2 e tem 
maior tendência a apresentar asma, rinite, eczema, etc. 
HIPÓTESE DA HIGIENE REVISITADA 
 
Também envolve uma grande produção de células 
regulatórias (ocorre balanço de células regulatórias), não 
depende apenas da forte polarização que acontece com 
pessoas que entram ou não em contato com as questões 
ambientais (desenvolvendo respostas do tipo TH2). 
PAPEL DAS CÉLULAS REGULADORAS NA SUPRESSÃO DA 
ALERGIA 
Balanço de células regulatórias é influenciado por questões 
alimentares e ambientais de contato. Células reguladoras 
são muito importantes na supressão de alergias. 
 
ALERGIAS ALIMENTARES 
Respostas mediadas por IgE nas alergias alimentares: 
 
Respostas IgE (principalmente) mediadas contra proteínas 
alimentares que induzem questões cutâneas, vasculares e 
de hipermotilidade intestinal. 
 - Contato 
com a microbiota intestinal protege contra alergias. 
Tolerância oral: 
microbiota induz 
resposta imune 
que controla o 
crescimento 
microbiano. 
 
 
41 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
 
Dieta rica em fibras e peixes protege contra alergias e 
inflamação (tanto na etiologia quanto apresentação clínica 
da doença). 
 
ASMA 
Doença alérgica e inflamatória. 
O que acontece com o pulmão durante o ataque de asma: 
 Musculatura lisa 
estrangula árvore 
respiratória do paciente – 
decorrência da intensa 
produção de histamina 
(provoca contração da 
glote/epiglote). Pode ser 
letal. 
 
 
 
 
 
 
Fase aguda e tardia: 
 
Na fase aguda, resposta é muito semelhante a resposta 
clínica da rinite (respostas alérgicas IgE mediadas), levando 
a alterações na mucosa respiratória superior e inferior. Na 
resposta tardia, também temos outras células inflamatórias, 
que chegam no pulmão em grande quantidade; linfócitos 
T provocando alergia. 
Fase tardia: 
• Inflamação alérgica crônica leva à 
acumulação de eosinófilos no tecido 
– causando dano pulmonar; 
• Uma característica importante da 
asma é a inflamação crônica das vias 
respiratórias, com acúmulo de células 
Th2, Th9, Th17, eosinófilos e 
neutrófilos. 
Paciente com asma 
grave utiliza 
anticorpo Anti-IgE 
na imunoterapia, 
cromolina (bloqueia 
síntese de 
mediadores lipídios), 
corticosteroides 
(ação ant-
iinflamatórias), 
antagonistas de 
leucotrienos (relaxamento da musculatura que estava 
estrangulando árvore brônquica) e agonistas beta 
adrenérgicos (relaxamento musculatura lisa- aliviando 
capacidade respiratória do paciente). 
 
 
 
42 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
CONVIVENDO MELHOR COM AS DOENÇAS ATÓPICAS 
Melhorando a qualidade de vida: 
• Identificar a alergia específica; 
• Evitar contato com alérgenos; 
• Tratamento profilático; 
• Tratamento sintomático – anti-histamínicos, 
corticoide, etc. 
COMO PODEMOS TESTAR SE INDIVÍDUO É ALÉRGICO 
 
TERAPIA DE DESSENSIBILIZAÇÃO 
Desviar uma resposta alérgica em resposta inócua (trocar 
isotipo de IgE para IgG – IgG não se gruda aos mastócitos 
e, aos poucos, essas células vão ficando dessensibilizadas, 
não vão degranular). Os pacientes são injetados com doses 
progressivas do alérgeno via subcutânea (SCIT) ou 
sublingual (SLIT). 
 
 
HIPERSENSIBILIDADE TIPO I I 
HIPERSENSIBILIDADE TIPO II IGG CONTRA ANTÍGENOSDA 
SUPERFÍCIE CELULAR OU MATRIZ EXTRACELULAR; 
• Algumas drogas, e.g. a penicilina, quinidina (anti-
arritmia cardíaca), e metildopa (anti-hipertensivo), 
podem levar a destruição de hemácias (anemia 
hemolítica) ou plaquetas(trombocitopenia) por 
anticorpos; 
• Nesta situação, a droga liga-se a superfície celular 
e serve de alvo para anticorpos anti-droga, que 
ativa o complemento na superfície celular levando 
à lise; 
• A lise também pode ocorrer pela remoção destas 
células cobertas por anticorpos por macrófagos do 
baço (possuem receptores Fc e receptores para 
complemento). 
DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO 
 
Mãe que é Rh- gesta bebê Rh+ = mãe produz anticorpo 
anti-Rh, que passa pela placenta e se liga nas hemácias 
fetais. No primeiro bebê, o IgM não passa pela placenta 
porque ela é muito grande. No segundo filho, ela já vai ter 
uma troca de classe, vai ocorrer a troca de IgM para IgG 
se o segundo filho também for Rh+. IgG vai se ligar as 
hemácias, levando a perda de hemácias fetais e feto entra 
em anemia profunda – podendo ser fatal tanto para o 
bebê quanto para a mãe. Se faz a prevenção da doença 
com o rhogham (impede passagem de IgM para IgG). 
HIPERSENSIBILIDADE TIPO I I I 
 - Presença de 
imunocomplexos, que são anticorpos contra antígenos que 
 
43 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
entram pela rota sérica; podem induzir produção de IgG 
contra proteína que entrou + complemento = isso se 
deposita nos vasos e leva a inflamações bem sérias 
sistêmicas. 
HIPERSENSIBILIDADE TIPO III IGG CONTRA ANTÍGENOS 
SOLÚVEIS LEVANDO A FORMAÇÃO DE IMUNOCOMPLEXOS 
• A reação de Arthus é uma reação de 
hipersensibilidade tipo III. O IgG liga-se ao antígeno 
formando imunocomplexos que ativam o 
complemento. Isso leva à um aumento de 
permeabilidade vascular (causando o edema) e 
influxo de polimorfonucleares. 
 
DOENÇA DO SORO 
• Na era pré-antibiótica, o soro 
imune de cavalos era utilizado no 
tratamento de pneumonia 
pneumocócica; 
• Contudo, após 7-10 dias após 
injeção, ocorria a formação de 
imunocomplexos e os sinais clínicos 
da doença (febre, calafrios, 
vermelhidão, dor muscular, artrite, 
linfoadenopatia, glomérulo-nefrite); 
• Atualmente, a doença do soro pode aparecer 
após uso de imunoglobulina antilinfócitos (agente 
imunossupressivo para transplantados) e 
raramente após uso de estreptoquinase (enzima 
bacteriana), trombolítico, usada para tratar 
pacientes com infarto do miocárdio ou ataques 
cardíacos. 
HIPERSSENSIBILIDADE TIPO IV 
HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV REAÇÕES TARDIAS MEDIADAS 
POR CÉLULAS 
• Este tipo de hipersensibilidade é mediado por 
células Th1 e macrófagos.; 
• Chamamos uma reação de hipersensibilidade 
tardia (DTH) porque demora 1-3 dias para que 
ocorra uma resposta imune após inoculação do 
antígeno. 
 
• A dermatite de contato é um exemplo de reação 
de hipersensibilidade tardia; 
• Ocorre quando alguns componentes químicos 
(níquel) se ligam covalentemente a proteínas do 
hospedeiro (funcionando como um hapteno 
químico). 
 
 
• Alguns agentes químicos 
como o pentadecilcatecol são 
solúveis em lipídios, então entram 
nas células e podem modificar 
proteínas intracelulares; 
• Peptídeos intracelulares 
são apresentados via MHC classe 
I para células CD8+ - estas podem 
destruir as células que 
apresentam estes antígenos ou secretar citocinas 
como o IFN-. 
 
44 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
Imunidade Tumoral 
O câncer é uma das 3 maiores causas 
de morte nos países industrializados, 
inclusive no Brasil. Ele ocorre devido ao 
crescimento progressivo de uma célula 
modificada (imortal, se multiplicando 
para sempre e possivelmente criando focos de 
metástases). 
 
Em boa parte do tempo, existe um equilíbrio (que tende 
a ir para o lado do sistema imune, combatendo o câncer). 
Por evasão tumoral ou outros mecanismos, o sistema 
imune perde o controle e o tumor avança. 
IMUNOVIG ILÂNCIA 
Uma das funções fisiológicas do sistema imune é 
reconhecer e destruir células transformadas antes que 
desenvolva os tumores. 
 
 - Reconhecimento 
das células tumorais se dá pelo reconhecimento de 
antígenos (feito pelos linfócitos). 
IMUNIDADE ANTI-TUMORAL É MEDIADA POR CÉLULAS 
• Células envolvidas: possuem funções citotóxicas 
bem definidas; 
o Imunidade inata: células NK; 
o Imunidade adaptativa: células T (CD8+ e 
CD4+ - respostas citotóxicas melhoram). 
A questão é como as células do sistema imune distinguem 
o tecido tumoral do saudável? 
ANTÍGENOS TUMORAIS – NEOANTÍGENOS 
 
Antígenos tumorais são expressos de forma diferenciada 
nas células tumorais. Em célula normal, temos moléculas de 
MHC de classe 1 próprio, linfócitos T respeitam essas 
proteínas de membrana como próprias. Durante 
transformação tumoral, existe a aquisição de mutações, 
que transformam os antígenos em neoantígenos, que são 
reconhecidos pelo sistema imune. 
ANTÍGENOS TUMORAIS NÃO MUTANTES 
 
Presença exagerada de antígenos pode despertar atenção 
do sistema imune, não necessariamente precisam ser 
mutados. Antígenos expressos apenas no período fetal 
também chamam atenção do sistema imune. 
 
45 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
INDUÇÃO DA CÉLULA T CITOTÓXICA (CTL) 
 
O passo inicial da transformação de um tumor é a liberação 
de diversas proteínas, que podem ser fagocitadas por 
células dendríticas, macrófagos infiltrantes. Essas células 
apresentadoras levam pedaços do tumor até o órgão 
drenante mais próximo, onde esses antígenos tumorais 
serão apresentados a Linfócitos T virgens. As células T 
são ativadas e se multiplicam no linfonodo; vão para 
corrente sanguínea e, por quimiotaxia, vão chegar ao local 
do tumor. Depois de fazer diapedese, essa célula T ativada 
está apta a reconhecer o neoentígeno e fazer a resposta 
citotóxica, matando a célula tumoral. 
INDUÇÃO DAS CÉLULAS NK 
 
As células NK reconhecem antígenos das células tumorais 
através de receptores de superfície. Um sinal potente que 
faz com que célula NK não destrua célula saudável é a 
ligação desse receptor inibitório com MHC de classe 1. Em 
alguns tumores, para tentar escapar da resposta imune, o 
MHC de classe 1 deixa de ser expresso, disparando ataque 
das células NK. Em células tumorais danificadas, o receptor 
inibitório de ativação reconhece receptores que se ligam a 
receptores inibitórios de célula NK, induzindo a lise e a 
atividade citotóxica. Alguns dos receptores de ativação são 
receptores FC, que ligam IgG por exemplo, se célula 
tumoral estiver coberta por anticorpos, célula NK pode 
fazer ADCC (resposta citotóxica celular dependente de 
anticorpos). 
 
Células apresentadoras de antígeno geram sinapse 
imunológica com célula-alvo, se liga nos receptores para 
haver o reconhecimento, injeta perforinas e granzimas 
(presentes em grande quantidade), perforinas formam 
polímeros, poros, e granzimas passam para induzir 
apoptose. 
RESPOSTA CITOTÓXICA CONTRA O CÂNCER 
Escape da resposta imune: 
• A maioria dos tumores tem baixa imunogenicidade 
– deixam de apresentar antígenos, escapando da 
resposta imune; 
• A frequência de células T CD8+ na maioria dos 
pacientes é muito baixa – menos combate ao 
câncer. 
IMUNO-EDIÇÃO 
 
 
46 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
Para qualquer tipo de câncer, existem 3 importantes 
etapas acontecendo: imunovigilância (eliminação de células 
tumorais), estágio de equilíbrio (câncer estacionado, sem 
progressão clínica nem regressão do tumor – gera 
instabilidade genética por pressão do sistema imune) e 
escape (progressão oncológica). 
MECANISMOS DE EVASÃO DO SISTEMA IMUNE 
 
1. Diminuição da expressão de antígenos 
imunogênicos – falta de reconhecimento pelo 
sistema imune; 
 
2. Secreção de proteínas imunossupressoras – 
inibição das células T; 
 
3. Diminuição da expressão de MHC I – células T 
não reconhecem tumor. 
 
 
PAPEL DAS CÉLULAS NK NA RESPOSTA ANTI-TUMORAL 
Quando o MHC de 
classe 1 deixa de ser 
expresso, quem 
entra em ação são 
as células NK, que 
através do 
reconhecimento da 
falta desse MHC 
matam as células tumorais que não apresentam ele. 
IMUNOTERAPIA 
IMUNOTERAPIADO CÂNCER 
• Aumentar a eficiência da resposta imune contra o 
tumor para utilizar como terapia antitumoral; 
• Quanto mais específica, mais rapidamente ela 
elimina completamente o tumor; 
• Uma imunidade tumoral eficaz inclui uma 
destruição total das células malignas sem 
comprometimento das outras células do indivíduo. 
 
• Terapias com infusões de citocinas; 
• Transferência celular adotiva. 
• Inibidores de checkpoints imunes; 
• Terapias com vírus oncolíticos; 
• Vacinas. 
VACINAS COM CÉLULAS DENDRÍTICAS PULSADAS 
 
 
47 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
Células T, agora ativadas, geram resposta imune contra 
células cancerosas. 
TEORIA ADOTIVA CELULAR 
• Células NK 
ativadas com IL-2 
(LAK); 
• Células que 
infiltram o tumor 
ativadas com IL-2. 
 
Através de cirurgia, se retira os linfócitos infiltrantes do 
tecido tumoral, se coloca os linfócitos in-vitro em uma placa 
com IL-2 (estimula linfócitos T e ativa células NK). Esses 
linfócitos e células NK são proliferados em cultura e 
reinjetados no paciente para eliminar tumor. 
Terapia adotiva no Melanoma Metastático: 
 
TERAPIA ADOTIVA COM CÉLULAS CAR-T 
 
Muito cara. Nela, se coloca no DNA das células do paciente 
(isoladas), um gene que expressa um receptor específico 
ao tumor do paciente. As células T modificadas 
geneticamente em laboratório são expandidas in vitro com 
IL-2 (induz mitose) e são reinfusionadas no paciente, 
reduzindo tumores. 
TERAPIA COM ANTICORPOS MONOCLONAIS 
Utilização de anticorpos 
monoclonais que 
reconhecem antígenos 
tumorais para eliminar o 
tumor. 
 
 
Monoclonais para o câncer: 
 
VÍRUS ONCOLÍTICOS 
 Vírus que 
tem uma inserção específica de genes que podem 
estimular a resposta imune ou desativar tumores de forma 
específica. Em células saudáveis, não causa nada. 
 
 
 
48 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
INIBIDORES DE CHECKPOINT IMUNE 
 - Descobriram 
anticorpos que destravam as células T dos pacientes. 
 
Quando linfócito T não está travado (não tem receptores 
inibitórios engajados com o tumor), ele libera seus 
mediadores e mata a célula-alvo. Os anticorpos 
descobertos (Anti-CTLA-4 e Anti-PD1) se ligam aos 
receptores inibitórios das células T e desinibem a célula T. 
Pode ter efeitos colaterais em alguns tipos de câncer. 
 
ANTI-CTLA-4 E ANTI-PD1 
 
 
 
Autoimunidade 
• Diariamente são produzidos linfócitos auto-reativos 
pelo timo e medula óssea. (os quais estimulam, por 
exemplo, a neurogênese – estimulam neurônios 
para cumprir suas atividades. Também já foram 
encontradas auxiliando atividade cardíaca); 
• Autoimunidade é a agressão do sistema imune 
contra antígenos do próprio corpo, causando dano 
tecidual; 
• Envolve uma quebra da tolerância ao próprio – 
clones auto-reativos desencadeiam resposta 
imune contra o corpo. 
DOENÇAS 
DOENÇAS ÓRGÃO-ESPECÍFICAS 
 
 
 
 
 
 
 
 
49 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
DOENÇAS SISTÊMICAS 
 
CAUSAS 
 - Fator de risco 
genético é necessário, mas também precisamos ter 
estímulos ambientais. Geralmente são mais frequentes em 
mulheres. 
FATORES GENÉTICOS: 
 
TOLERÂNCIA CENTRAL E PERIFÉRICA 
 
PERIFÉRICA 
 
Células Treg impedem respostas exacerbadas. Caso 
contrário, temos doenças autoimunes. 
DOENÇAS AUTOIMUNES TIPO 2 
DANOS MEDIADOS POR ANTICORPOS 
 
 
50 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
Podemos observar a formação de auto-anticorpos contra 
receptores celulares ou matriz extracelular levando à 
formação de algumas doenças autoimunes. 
 
MIASTENIA GRAVIS 
Na miastenia gravis, temos autoanticorpos contra o 
receptor da acetilcolina que bloqueia a transmissão 
neuromuscular (levando à flacidez muscular) e induz 
resposta inflamatória na junção neuromuscular, impedindo 
a movimentação de tecidos (como ocular). Tratamento: 
drogas imunossupressoras e timectomia (aos que não 
respondem ao tratamento medicamentoso). 
 
 
 
 
 
 
 
 
DOENÇAS AUTOIMUNES TIPO 3 
LÚPUS 
 
IMUNOCOMPLEXOS 
 - Levam ao 
quadro sistêmico (circulam, levam a lesões cutâneas em 
áreas expostas a radiação solar, como face, braços, etc). 
Podem levar a artropatias, danos articulares, danos 
pulmonares, nefrite. IgG contra um outro anticorpo ou IgG 
contra antígenos nucleares formando massas de 
anticorpos + complemento = ativam respostas 
inflamatórias sistêmicas. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
 
 
51 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
Manifestações variadas: 
• Evolução crônica; 
• Períodos de exacerbação e remissão; 
• Pode cursar com: artrite, nefrite, vasculite, quadros 
neuropsiquiátricos, hiperatividade retículoendotelial 
e pneumonite, entre outros. 
LES 
 
Não tem cura, se trata os sintomas. 
Fatores hormonais: 
 
• Papel do estrogênio → predominância de 
pacientes (> 85%); 
• Reposição terapêutica de estrogênio → risco 
aumentado; 
• Melhora mediada por androgênio → 
imunossupressores. 
Fatores ambientais: 
• Metais pesados; 
• Pó de sílica; 
• Solventes, corantes capilares e fumo do tabaco; 
• Medicamentos (antibióticos); 
• Luz solar; 
• Poluição; 
• Infecções virais: EBV, CMV, herpes zoster e HSV... 
• Tripanossomíase e micobacterioses; 
• Fatores dietéticos: elevada ingestão de gordura. 
 
 
 
UV: 
Induz apoptose (mata células principalmente da epiderme) 
e exposição de antígeno. Exposição do núcleo faz com 
que célula sirva de alvo para esse anticorpo que circula em 
grande quantidade contra DNA, contra histonas, contra 
proteínas nucleares. 
 
Desregulação imune no LES: 
 
Reações inflamatórias vasculares mediadas pelo 
imunocomplexo IgG contra células vasculares + 
complemento (chamam células inflamatórias para os vasos, 
produzem mediadores) que geram quadro clínico. 
DOENÇAS AUTOIMUNES TIPO 4 
• Células T específicas ao antígeno próprio podem 
causar dano tecidual diretamente ou causar 
inflamação local pelo recrutamento de 
macrófagos.; 
• Diabetes melitus (insulinodependente, IDDM): as 
células b produtoras de insulina do pâncreas são 
destruídas por células T (CD8+) auto-reativas. 
Paciente se torna inuslinodependente. 
 
52 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
 
DOENÇA REUMATOIDE 
• Artrite reumatoide é uma doença inflamatória 
crônica que causa dor, inchaço, enrijecimento e 
perda da função nas articulações + lesões 
sistêmicas em múltiplos órgãos (também é uma 
doença sistêmica); 
• Afeta 0,5 - 1% da população mundial; 
• Ocorre devida ativação das células Th1 e Th17 que 
reconhecem auto-antígenos nas articulações; 
produção de citocinas que provocam a inflamação 
com acúmulo de polimorfonucleares. 
 
 
 
 
 
Manifestações clínicas: 
 
 
Dores articulares são simétricas. 
Imunopatogênese: 
 
Mediada inicialmente por células T (TH1 e TH17) que 
reconhecem antígenos da cartilagem, ao longo do tempo, 
recrutam outras células imune que produzem anticorpos 
autoimunes, etc. Essas células com anticorpos formam o 
 
53 Anna Luiza Ferreira – ATM 25 
Pannus (ataca tanto disco articular da cartilagem quanto 
desgasta epífises ósseas), que é o infiltrado encontrado na 
sinovite, gerando dor articular. Essa doença pode chegar a 
incapacitar movimentação articular dos pacientes. 
 
Fator reumatóide: 
 
Anticorpo anti-IgG ou IgG anti IgG – massas de anticorpo 
contra anticorpo, provoca inflamação. Serve de 
prognóstico clínico, indicativo que paciente está com 
doença ativa. Déficit cognitivo nesses pacientes 
provavelmente se deve a presença de auto-anticorpos 
contra antígenos cerebrais (como contra MBP). 
ESCLEROSE MÚLTIPLA 
• Caracterizada pela desmielinização de fibras 
nervosas; 
• Atinge de forma crônica principalmente adultos 
jovens (25-30 anos); 
• Mecanismos de dano tecidual: autoimunidade do 
tipo IV; 
• Mais comum em mulheres: razão F:M de 2:1 a 7:1; 
• 50-70% dos pacientes tem o HLA-DR15 (B1*1501). 
 
Sintomas: 
 
Diagnóstico: 
 - Ocorre o 
ataque de fibras de mielina por Células T. Em exames de 
imagem,