Tabela_Patologias

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1 Aumento do volume dos testículos 
2 Isocromossoma – durante a mitose/meiose, a divisão em vez de ser vertical é horizontal. Assim, um cromossoma fica com braços longos e outro só com braços curtos. 
3 Situação em que, ou por hemizigotia devida a deleção, ou por heterozigotia devida a mutação, o único alelo presente não é suficiente para garantir a função normal do gene. 
4 Ausência de menstruação 
5 Pouco desenvolvidos 
Patologia Classificação Gene/localização Frequência Causa Manifestações clínicas 
Síndrome do X frágil 
Distúrbio cromossómico 
ligado ao X 
 
Doença de expansão de 
tripletos 
Efeito de Antecipação 
gene FMR1 - Xq27.3 
 
 
– expansões CGG (no 1º 
exão – em 5’UTR) 
1/4000-5000 
 
É responsável por 
2-4% dos 
indivíduos de 
sexo maculino 
com atraso 
mental. 
O nome X frágil advém do fato de haver a 
despiralização da extremidade do braço 
longo do cromossoma X. 
A expansão está hipermetilada 
silenciando o gene, que codifica para uma 
proteína de ligação ao RNA permitindo a 
sua interação com os ribossomas; regula 
o transporte de RNA e a tradução 
=> perda de função da proteína FMR1. 
Pode ser considerado um efeito 
epigenético devido ao silenciamento do 
gene FMR1. 
- Atraso mental 
- Face longa e estreita 
- Mento proeminente 
- Pavilhão auricular grande 
- Macroorquidismo1 
- Comportamento hipercinético e dificuldades 
de concentração 
Síndrome de Turner 
Aneuploidia parcial ou 
total de um 
cromossoma X 
 
Anomalia 
cromossómica 
numérica 
Cariótipos possíveis: 
- 45,X0 (60% dos casos) 
- 46,X, i2(Xq) (5-10% dos 
casos) 
- Outros: mosaicismos; 
anel; deleções... 
- 47,X,2,idic(Y)(q11.21) 
- 46,X,r(X) 
1/2500 
 
2ª mais 
frequente depois 
da Síndrome de 
Dawn. 
Não possui um ou parte de um dos 
cromossomas X (69% dos casos) 
 
SHOX – Gene que está envolvido na baixa 
estatura, encontra-se na região terminal 
do braço curto do cromossoma X e numa 
região satélite no braço curto do 
cromossoma Y. => exige 
haploinsuficiência3 
(todos os genes HOX exigem 
haploinsuficiência). 
- Crescimento lento e comprometimento do 
desenvolvimento ósseo 
- Estatura média – 1,40m 
- Dificuldades de aprendizagem 
- Q.I não-verbal baixo 
- Pilosidade escassa 
- Amenorreia4 primária 
- Órgãos genitais infantis 
- Ovários aplásicos5- Hipogonadismo primário e 
consequente aumento dos níveis de FSH 
- Pescoço alado 
- Cubitus valgus – diminuição do ângulo do 
cotovelo 
- Linha posterior de implantação capilar baixa 
- Tórax largo com mamilos separados 
- Anomalias renais e cardiovasculares (ex: 
coartação da aorta) 
- Ausência do corpúsculo de Barr 
 
 
6 Proptose ocular - Olhos salientes. 
7 Coloboma - resulta do fechamento deficiente da fissura embrionária, na fase intrauterina, durante o primeiro ou segundo mês de gestação. Consoante sua localização e extensão, o dano a visão poderá ser severo, 
ou não. Quando se limita a íris, não há problema, ao contrário do que ocorre quando a malformação atinge o nervo ótico e a retina. 
Patologia Classificação Gene/localização Frequência Causa Manifestações clínicas 
Síndrome “Cat Eye” 
ou 
Síndrome Schmid–
Fraccaro 
Hereditariedade 
desconhecida... 
 
Anomalia 
cromossómica 
estrutural 
 
Há um 22 supranumérico 
rearranjado com duplos 
satélites, que resulta 
numa 
tetrassomia parcial do 22 
( 
há dois cromossomas 22 
normais e 1 com 2x a 
região 22q11 duplicada). 
O excesso de material 
genético dá origem ao 
síndrome. 
47,XY,inv dup(22)(q11) 
 
1/50 000 a 
1/150 000 
CECR1 (Cat Eye Critical Region 1) – 
Codificado homologo de uma família de 
factores de crescimento 
 
CECR2 (Cat Eye Critical Region 2)– 
codifica um transcricional sensível à 
dosagem genética = neste caso o excesso 
do fator transcricional l 
eva a uma anormal transcrição de 
proteínas. 
 
- Microcefalia 
- Expressão miotónica facial 
- Microftalmia 
- Proptose ocular6 
- Pavilhão auricular proeminente 
− Atresia anal com fístula do recto para a bexiga 
- Coloboma7 da íris unilateral ou bilateral (ou da 
coroideia) 
- Fenda palatina 
- Baixa estatura 
- malformações cardíacas 
- Hérnias 
Síndrome de Klinefelter 
Aneuploidia dos 
cromossomas sexuais 
 
Anomalia 
cromossómica 
numérica 
Cariótipos possíveis: 
- 47, XXY (+ comum) 
- m 46, XY/47, XXY 
(mosaicismo = patologia 
geralmente atenuada) 
- 48, XXXY 
- 49, XXXXY 
(compromisso intelectual 
mais acentuado) 
1/500 a 1/1000 
Erro de não disjunção na meiose I 
paterna (50%), na meiose I materna 
(33%) ou outros 
- Puberdade retardada 
- Atrofia testicular/hipogonadismo (pénis curto) 
- Aplasia da linha germinal completa 
- Infertilidade 
- Pilosidade do tipo feminino 
- Ginecomastia 
- Aumento dos níveis de FSH (espermatogénese) 
= maior probabilidade de cancro testicular 
- Tronco curto com caracteres femininos (aspeto 
ginóide) 
- Aumento da envergadura 
- Presença de um ou + corpúsculos de Barr 
 
 
 
 
 
8 Olhos grandes e afastados, testa larga e baixa 
9 Dobra semilunar no ângulo interno do olho 
10 Maxilar inferior anormalmente pequeno 
Patologia Classificação Gene/localização Frequência Causa Manifestações clínicas 
Síndrome de Ehlers-
Danlos 
- Autossómica 
dominante 
- Autossómica recessiva 
- Ligada ao X 
- Mutação esporádica 
(de novo) 
- Dominante: genes do 
colagénio (COL3A1, 
COL5A1, COL1A1 e 
COL1A2) 
- Recessiva: alteração da 
lisil-hidroxilase (PLOD) 
- Ligada ao X: alteração da 
lisil-oxidase (LOX) 
heterogeneidade de locus 
1/5 000 
Síntese ou estrutura deficiente do 
colagénio (tipo I, III ou V) 
- Pele com hiperplastia e frágil 
- Cicatrização deficiente 
- Alterações dos ligamentos 
- Cápsulas articulares com hiperextensibilidade 
- Hemorragias 
- Ruptura de certas estruturas 
- Descolamento da retina 
Síndrome Cri-du-Chat Aneuploidia parcial 
Deleção parcial do braço 
curto do cromossoma 5: 
d(5p15.2-15.3) 
1% dos pacientes 
com 
retardamento 
mental 
Por explicar 
- Choro que se assemelha ao miar de um gato 
(até aos dois anos) = associado à mal formação 
da laringe 
- Microcefalia 
- Hipertelorismo8 
- Epicanto9 
- Micrognatia10 
- Atrofia da laringe 
- Compromisso do desenvolvimento mental e 
físico 
- Dentes mal implantados 
 
11 Conhecida normalmente por doença do pezinho 
12 Proteína transportadora de tiroxina e RBP (“retinol binding protein”); constituída por 4 subunidades (tetrâmero) 
 
Patologia Classificação Gene/localização Frequência Causa Manifestações clínicas 
Retinopatia pigmentar 
(RP) 
- Autossómica recessiva 
(45%) 
- Autossómica 
dominante (25%) 
- Ligada ao X (30%) 
Heterogeneidade de 
locus 
- Gene da rodopsina: 
braço longo do 
cromossoma 3q = 15% 
dos casos: mutação de 
uma única base do gene 
da rodopsina 
(fotoreceptor dos 
bastonetes) 
- Xp11 (20-40%) ou Xp21 
(60-80%) 
1/5.000 
Degeneração da retina associada a 
distribuição anormal dos pigmentos da 
retina/fotorreceptores 
- Redução da visão noturna e periférica 
- Degeneração da retina 
- Cegueira 
Há formas sindromáticas, como a síndrome de 
Usher, em que a perda progressiva de visão por 
RP se associa a deficiência auditiva 
Polineuropatia 
amiloidótica familiar 
(PAF)11 
 
 
Autossómica dominante 
 
Doença monogénica 
 
 
gene TTR - 18q11.2-q12.1 
(codifica a proteína 
transtirretina12) 
 
heterogeneidade alélica 
Rara em todo o 
mundo 
1 a 8% em 
Portugal (efeito 
fundador), Japão 
e Suécia 
Substituição de um nucleótido de 
adenina por guanina (ATG → GTG) e 
aparecimento de metionina (aa 
hidrofóbico) em vez de valina na posição 
30 da TTR [TTR, VAL30MET] 
→ TTR mutada é solúvel no plasma, mas 
insolúvel nos tecidos, formando fibras de 
amiloide que ficam depositadas nos 
tecidos. 
- Abiotrofia 
- Mau funcionamento do SNA 
- Diarreia, prisão de ventre ou impotência sexual 
- Perda acentuada de peso em pouco tempo 
- Alterações da sensibilidade- Atrofia muscular 
- Incapacidade de andar 
- Incontinência 
- Hipotensão 
- Problemas cardíacos, renais e outros 
Manifestações a partir dos 30 anos 
Doença poliquística 
renal (ADPKD) 
 
Autossómica dominante 
Autossómica 
recessiva 
genes PKD1, PKD2 - 16 
(autossómica dominante) 
 
gene PKHD1 (autossómica 
recessiva) 
a forma + comum 
é a autossómica 
dominante 
1/1.250 
Mutações nos genes PKD1 e PKD2 levam 
a milhares de quistos nos rins, impedindo 
o seu bom funcionamento. 
- Insuficiência renal crónica “terminal” 
(IRCT) com necessidade de 
diálise/transplante em 50% dos doentes 
(57-73 anos) 
- Hipertensão 
- Dor 
- Hemorragia/infeção cística 
- Litiase 
- Neuropática 
- Insuficiência renal e IRCT 
 
 
 
 
 
 
 
Heterogeneidade de 
locus 
 
- 8-10% de todas as causas de IRCT 
 
 
13 O gene NF1 partilha um intrão com 3 outros genes, os quais poderão afetar as manifestações clínicas dos doentes com NF1 
Patologia Classificação Gene/localização Frequência Defeito Manifestações clínicas 
Neurofibromatose de 
Von Recklinghausen 
(NF1) 
Autossómica dominante 
 
Rasopatia 
gene NF113 - 17q11.2 
(gene supressor de 
tumor) 
- mutações de novo (50%) 
- penetrância completa 
(90 – 100%) 
- tumores de origem 
policlonal (cada célula 
tem uma tendência 
proliferativa intrínseca) 
1/3000 a 1/4000 
A neurofibromina (proteína codificada 
pelo NF1) ativa uma GTPase e regula a 
função do RAS (proto-oncogene), 
inativando-o (hidrolisa o GTP a GDP). Esta 
ativação vai ativar a via das MAP cinases 
conduzindo a um aumento da 
transcriçãoo de genes promovendo 
proliferaçãoo celular. 
→ participa no controlo da divisão celular 
→ mutações neste gene levam a divisões 
descontroladas das células e a possíveis 
tumores. 
- as variações de fenótipos podem dever-
se ao splicing alternativo e ao editing C-U 
no mRNA 
- Tumores benignos subcutâneos 
(fibromatomas) que se podem tornar malignos 
(fibrossarcomas) do sistema nervoso periférico 
- Manchas “café au lait” 
- Atraso mental 
- Hematomas pigmentados na íris (nódulos de 
Lish) 
- Manifestações ósseas (Escoliose) 
- Manifestações intracranianas 
(meningoblastoma) 
- Manifestações endócrinas (puberdade 
precoce, atrasos no crescimento) 
Hipercolesterolémia 
familiar 
Autossómica dominante 
(efeito fundador) 
Suspeita-se que o erro 
esteja localizado no 19p, 
estando a etiologia da 
doença relacionada com 
alterações ao nível da 
calmodulina (gene LDLR, 
gene APOB, gene PCSK9). 
A mutação + comum é a 
deleção Gly197. 
A maior parte das 
mutações são missense 
heterogeneidade alélica 
 
1/500 – Forma 
hetereozigótica 
(1/4 dos 
receptores LDL 
funcionais) 
 
Muito rara – 
forma 
homozigótica 
Ausência ou défice de receptores de LDL 
(péptido sinal exposto na membrana 
plasmática), que se acumulam na corrente 
sanguínea. Como as LDL não distribuem 
colesterol às células, estas têm uma 
hiperprodução (ausência de mecanismos 
de feedback). Mutações: 
Classe I: alelos nulos que impedem a síntese de 
qualquer receptor detetável = mais frequentes. 
Classe II: o receptor é produzido no RE e não atinge 
o aparelho de Golgi = relativamente comum 
Classe III: o receptor alcança a superfície celular mas 
não é capaz de se ligar às LDL 
Classe IV: não há internalização do receptor LDL 
- Doença coronária prematura 
- Aterosclerose 
- Xantomas (tumores com colesterol) 
- Arco senil prematuro 
 
Fibrose quística 
Autossómica 
Recessiva + frequente 
 
Doença monogénica 
gene CFTR 7q31.2 
– mutação + frequente é a 
deleção de 3 pares de 
bases, o que leva à perda 
de um resíduo de 
fenilalanina na posição 
508 (F508) = 70% dos 
casos 
 
heterogeneidade alélica 
1/2000 (crianças 
caucasianas) 
 
Rara nas 
populações 
negras e 
desconhecida na 
população 
asiática 
Codifica a proteína CFTR (proteína 
reguladora da condutância 
transmembranar da fibrose quística), um 
transportador ABC (ATP-binding cassette). 
Transporte de iões cloro. Quando mutada, 
o transporte de iões cloro e sódio é 
alterado (↓efluxo Cl-, ↑absorção Na+). 
Isto leva à ↑retenção de água 
intracelular. 
nos pulmões → muco espesso (não é 
removido) 
- Doença pulmonar obstrutiva crónica = deve-se 
às secreções espessas e infecções recorrente 
- Insuficiência pancreática exócrina = a 
deficiência de enzimas pancreáticas (lípase; 
tripsina e quimiotripsina) impedem uma 
digestão normal 
- Aumento da concentração de cloreto de sódio 
no suor 
- Infertilidade masculina 
- Esteatorreia (fezes com gordura) = deve-se à 
insuficiência pancreática exócrina ↓ lipases 
- Obstrução intestinal 
- Hipocratismo digital (dedos em baguete) 
 
 
 
 
 
Patologia Classificação Gene/localização Frequência Causa Manifestações clínicas 
Doença de Machado-
Joseph 
 
Autossómica dominante 
 
Doença de expansão de 
tripletos 
 
(efeito fundador - 
endogamia) 
Efeito de Antecipação 
gene ATXN3 – 14q32.2 
0,3-2/100.000 
1/140 (ilha das 
Flores) 
Expansão anormal de repetições CAG, com 
consequente anomalia na codificação da 
proteína nuclear ataxina, cuja acumulação 
no núcleo induz degenerescência de 
neurónios da região do tronco encefálico 
Doença neurológica de manifestação tardia: 
- Oftalmoplegia 
- Dismetria 
- Ataxia sensorial mista e cerebelar 
- Défices de memória 
- Espasticidade 
- Disartria 
- Dificuldade na fala e deglutição 
- Fraqueza nos membros 
- Descoordenação motora 
Drepanocitose 
ou 
Anemia das células 
falciformes 
Autossómica recessiva 
gene HBB (cadeia ) - 11p 
mutação missense 
(substituição de uma 
timina por uma adenina 
no DNA => na proteína 
substituição de ácido 
glutamina por valina) 
 
(Codominância dos alelos 
normal e mutado) 
 
NOTA: a codificação das 
cadeias α da hemoglobina 
encontra-se localizado em 
16p 
 1/100 
em africanos 
 
(doença 
endémica 
sendo a sua 
distribuição 
mundial 
sobreponível à 
malária) 
Síntese de HbS em vez de HbA, causada por 
uma mutação no gene HBB, com 
substituição CTC → CAC, que leva à 
substituição Glutamato (polar) → Valina 
(apolar) na posição 6. Isto vai levar a uma 
alteração funcional com a água, com 
precipitação da hemoglobina por perda de 
solubilidade e tendência para formar 
polímeros fibrosos → os eritrócitos ficam 
com forma de foice, o que promove o seu 
depuramento no baço. 
Formação de polímeros fibrosos devido ao 
aumento da quantidade e hemoglobina 
precipitada. 
- Deformação e hemólise dos eritrócitos 
- Diminuição das hemácias circulantes (anemia) 
- Falta de oxigénio (hipoxia) 
- Obstrução de estruturas vasculares de 
pequeno calibre 
- Dor abdominal e mal-estar 
- Fadiga 
- Esplenomegalia 
- Hipertrofia do coração e frequência cardíaca 
elevada 
- Maior risco de infeção 
- Aumento da hematopoiese 
- Aumento do ritmo cardíaco basal 
- maior resistência à infeção por Plasmodium 
falciporum (malária) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
14 Progressão mais rápida da doença de geração para geração, associado a mutação por expansão de tripletos. 
Patologia Classificação Gene/localização Frequência Causa Manifestações clínicas 
Distrofia muscular de 
Duchenne 
Recessiva ligada ao X gene DMD – Xp21 
2/10.000 
(1/3.500 
nascimentos 
masculinos) 
A distrofina (codificada pelo DMD) é uma 
proteína intracelular que faz parte de um 
complexo proteico associado ao sarcolema 
(membrana das células musculares) e que 
lhe confere estabilidade. Na sua ausência ou 
disfunção ocorre a entrada de cálcio, com 
ativação de protéases celulares que 
destroem as células 
- Principalmente em homens 
- Degeneração muscular e fraqueza progressiva 
- Pseudo-hipertrofia muscular 
- Sinal de Gowers 
- Prejuízo da função pulmonar 
- Comprometimento cardíaco 
- Atraso mental 
Distrofia miotónica I 
Autossómica 
dominante 
 
Doença de expansão 
de tripletos 
 
Efeito de 
antecipação14 
gene DMPK - 19q13 
 
- expansões de CTG (em 
3’UTR – região transcrita 
paramRNA mas não é 
traduzida em proteína). 
A expansão é somática, e 
não predominantemente 
gonodal como a síndrome 
do X frágil. 
1/3.500 
 
Corresponde à 
distrofia 
muscular 
autossómica 
dominante + 
comum 
O nº de repetições correlaciona com a 
gravidade da doença: 
- Não afetados: 5 a 30 cópias 
- Situação intermédia: 50 a 100 cópias 
- Doentes: 100 a milhares de cópias 
O mecanismo patogénico deste síndrome é a 
alteração da regulação do “splicing” 
alternativo de pré-mRNA’s, com expressão 
inapropriada de isoformas embrionárias de 
proteínas – efeito trans-dominante de DMPK 
expandido. 
Proteínas envolvidas no “splicing” – MBNL e 
CELF 
→ desregulação epigenética 
- Dificuldade em desfazer uma contração 
(alteração no splicing do canal de cloro do 
músculo) 
- Fraqueza do músculo esterno-cleido-mastoideu 
- Cataratas 
- Atrofia das gónadas 
- Calvície frontal 
- Resistência à insulina (alteração do splicing do 
recetor de insulina) 
- Retardamento mental 
- Início precoce – gene herdado da mãe 
(fenómeno de imprinting) 
 
 
 
Patologia Classificação Gene/localização Frequência Defeito Manifestações clínicas 
Coreia/Doença de 
Huntington 
Autossómica dominante 
 
Doença de expansão de 
tripletos 
 
Efeito de antecipação 
Gene da huntingtina - 
4p16.3 
- expansões de CAG (no 
exão 1) 
1/5.000 
 
com uma 
esperança 
média de vida 
de 15 anos após 
os 1ºs sintomas 
O gene codifica a proteína huntingtina, que 
está associada aos microtúbulos nas 
dendrites e extremidades dos axónios. 
As repetições de CAG formam poli-
glutamina que constitui estruturas  que 
não são retiradas por chaperones 
→ ganho de função da proteína 
- Doença do SNC 
- Perda de capacidade motora e intelectual 
- Tremores 
- Movimentos breves e involuntários 
- Hipotonia muscular 
- Deterioração progressiva das funções 
neuronais superiores (demência) 
 
- Início precoce – gene herdado do pai 
(fenómeno de imprinting) 
Cardiomiopatia 
hipertrófica 
Autossómica dominante 
 
Grande expressividade 
variável de um gene; 
grande heterogeneidade 
de locus e alélica. 
Penetrância relacionada 
com a idade. 
- ACTC: -actina do 
músculo cardíaco 
- MYH6: cadeia pesada  
da miosina cardíaca 
- MYH7: cadeia pesada  
da miosina 
- MYL3: cadeia leve 3 da 
miosina 
- MYBPC3: proteína C de 
ligação à miosina cardíaca 
- TNNT2: troponina T2 
- TNNI3: isoforma da 
troponina I 
- MYLK2: cinase 2 da 
cadeia leve da miosina 
- Gene para a 
tropomiosina 
2 a 5/1.000 
É uma das 
doenças 
cardíacas 
hereditárias + 
frequentes. 
Profunda heterogeneidade genética 
traduzida por uma enorme 
heterogeneidade fisiopatológica. Em 
resumo, mutações que afetem a codificação 
de qualquer uma das proteínas do 
sarcómero podem conduzir à doença. 
 
Afeta a contração do miocárdio. 
- Alterações no ECG 
- Obstrução ventricular progressiva 
- Insuficiência cardíaca 
- Arritmias 
- Risco de taquicardia e fibrilação ventricular 
- Morte súbita (mesmo para pequenos esforços 
quando em homozigotia) 
- Hipertrofia: aumento do órgão devido ao 
incremento do volume das células por 
proliferação dos seus componentes funcionais 
internos. 
- Hiperplasia: aumento de um órgão devido a 
proliferação das respectivas células 
parenquimatosas. 
 
 
 
Patologia Classificação Gene/localização Frequência Causa Manifestações clínicas Patologia Classificação Gene/localização Frequência Causa Manifestações clínicas 
Ataxia de Friedreich 
 
Autossómica 
neurodegenativa 
autossómica dominante 
 
Doença de expansão de 
tripletos 
Efeito de Antecipação 
 
 
gene X25 - 9q13-21.1 
 
– expansões de GAA (no 
intrão 1) 
 
Ataxia 
hereditária + 
frequente 
1/50.000 
A frataxina (proteína codificada pelo gene 
X25) encontra-se na mitocôndria e controla 
a homeostasia do ferro e a fosforilação 
oxidativa (complexos I, II e III da 
mitocôndria) => inativação da fosforilação 
oxidativa. 
→ expansões levam a perda de função da 
proteína: a frataxina atua como um 
chaperon do ião ferrosso que torna o ferro 
disponível à ferrochelatase da síntese do 
heme. 
- Desequilíbrio/desordem do movimento 
- Falta de coordenação motora (ataxia) 
- Dificuldade de articulação das palavras 
(disartria) 
- Cardiomiopatia (↑músculo cardíaco): arritmia 
ou insuficiência cardíaca 
- Diabetes 
Sindrome de Wolf-
Hirschhorn 
Aneuploidia parcial 
Deleção do braço curto do 
cromossoma 4 em 4p16.3 
1/20.000- 
50.000 
 
- Atraso do desenvolvimento estato-ponderal 
- Défice intelectual 
- Microcefalia 
- Hipertelorismo 
- Pavilhão auricular de inserção baixa 
- Malformações cardíacas 
Síndrome de Patau 
Trissomia 13 
(47, XX ou XY, + 13) 
 
Anomalia 
cromossómica 
numérica 
3 cromossomas 13 1/12.000 
- Não disjunção do par de homólogos 13, 
na meiose I. 
- Translocação robertsoniana entre os 
braços longos dos cromossomas 13 e 14 – 
t(13q,14q) 
- Atraso no crescimento 
- Atraso mental 
- Testa oblíqua 
- Hipertelorismo ocular 
- Microftalmia 
- Coloboma da íris ou ausência de olhos 
- Malformações auriculares 
- Fenda nos lábios e palato 
- Polidactilia pós-axial (mãos e pés) 
- Pés arqueados 
- Defeitos cardíacos congénitos 
- Defeitos urogenitais específicos 
 
 
 
 
15 Numa translocação equilibrada não há manifestação de fenótipo. 
Patologia Classificação Gene/localização Frequência Causa Manifestações clínicas 
Síndrome de Edwards 
Trissomia 18 
(47, XX ou XY, +18) 
 
Anomalia 
cromossómica 
numérica 
3 cromossomas 18 
 
É a segunda trissomia 
mais frequente observada 
ao nascimento, logo 
depois da síndrome de 
Down. 
1/5.000-7.000 
(nados vivos) 
 
Não disjunção (90%) ou mosaicismo 
(10%). 
A não disjunção ocorre depois da 
formação do zigoto. 
- Atraso mental 
- Atraso no crescimento 
- Occipital proeminente 
- Recessão do maxilar inferior 
- Orelhas com inserção baixa e malformadas 
- Esterno curto 
- Polidactilia pós-axial (mãos) 
- Pés arqueados com calcâneos proeminentes 
- Unhas hipoplásicas 
- Malformações cardíacas congénitas 
Síndrome de Down 
Trissomia 21 
(47, XX ou XY, +21) 
 
Anomalia 
cromossómica 
numérica ou estrutural 
3 cromossomas 21 
Região crítica DSCR: 
- DSCR1 (sobre-expressão 
inibe a transcrição da 
calcineurina-dependente) 
- DSCR2 (proteína rica em 
leucina) 
- DSCR4 (proteínas com 
118 aa diferente de todas 
as outras) 
1/600 
+ frequente 
- Trissomia livre (3 cromossomas livres 
no cariótipo) – resulta da não disjunção 
do par de homólogos 21 na meiose I 
materna ou paterna – 90% dos casos 
- Translocação robertsoniana – fusão de 
dois cromossomas acrocêntricos 
(13,14,15,21 e 22)15 pelo centrómero – 
5% dos casos 
- Mosaicismo – adquirida nas primeiras 
divisões mitóticas do zigoto – 2% dos 
casos 
- Hipotonia 
- Atraso mental 
- Relativa imunodeficiência 
- Crânio braquicefálico e occipital aplanado 
- Cabelo e orelhas de implantação baixa 
- Pregas epicânticas nos olhos 
- Íris com manchas 
- Hipoplasia do terço inferior da face 
- Língua saliente 
- Mãos curtas e largas com prega simiesca e 
clinodactilia do 5º dedo 
- Malformações cardíacas 
- Estatura abaixo da média 
 
 
16 Impriting genómico - a teoria do imprinting genómico diz que as regiões reguladoras dos genes herdados de cada um dos progenitores, são pré-reguladas diferentemente, pelo que farão sentir a sua influência. Essa 
expressão diferencial é resultado essencialmente do diferente grau de metilização dos genes herdados dos progenitores. Constitui uma excepção às leis de Mendel, pois a expressão génica autossómica é dependente 
do progenitor do qual foi herdado. Durante a gametogénese tanto os genes que provêm da mãe como do pai são desmetilados. Depois da fecundação, os genes são metilados conforme os graus de metilação que 
possuíam na mãe e no pai. O processo de metilação é levado a cabo por metilases. Quanto menos um gene for metiladomaior será a probabilidade de um gene se vir a expressar (Modelo de Holliday). O imprinting 
também se pode dar por exclusão mútua de expressão: antisense; metilação diferencial de elementos vizinhos (cis). 
17 Dissomia uniparental – aparece quando um individuo herda 2 cópias de um par de cromossomas de um progenitor e nenhuma cópia do outro. A UPD pode resultar em transtornos recessivos raros ou problemas 
de desenvolvimento ou pode ocorrer sem nenhum impacto aparente na saúde e no desenvolvimento do individuo. 
Patologia Classificação Gene/localização Frequência Causa Manifestações clínicas 
Síndrome de Prader-
Willi 
Anomalia 
cromossómica 
estrutural 
 
Microdeleção no braço 
longo do cromossoma 
15 paterno (próximo do 
centrómero) 
 
Imprinting genómico16 
15q11-q13 
- gene SNRPN (small 
nuclear ribonucleoprotein 
polipeptide N): codifica 
um component de splicing 
de mRNA 
- gene ZNF127 (zinc finger 
gene) – receptores 
nucleares 
- gene NECDIN (envolvido 
na diferenciação 
neuronal) 
- IPW (é uma UTR – O 
DNA transcrito não parece 
codificar uma proteína) 
1/10.000 a 
1/25.000 
nados vivos 
- Deleções cromossómicas 
(70-75%) 
- Dissomia uniparental 
materna17 - UPD (20-25%) 
- Defeitos de imprinting 
paterno (2-4%) 
- Translocações equilibradas 
15q11-q13 (<1%) 
- Hipotonia muscular severa: período neo-natal 
- Deficiências no movimento de sucção 
- Hipogonadismo: não há produção de hormonas sexuais 
- Polifagia e obesidade 
- Atraso mental (suave a moderado) 
- Alterações comportamentais 
- Olhos em forma de amêndoa 
- Estreito diâmetro bitemporal 
- Boca triangular 
- Fissura palpebral de elevada obliquidade 
- Estrabismo 
- Escoliose 
- Pequena estatura 
- Pequenas mãos e pés 
- Cabelo e pele claros 
- Diabetes e DCV: no adulto 
Síndrome de Angelman 
Anomalia 
cromossómica 
estrutural 
 
Microdeleção no braço 
longo do cromossoma 
15 materno (próximo do 
telómero) 
 
Imprinting genómico 
15q11-q13 
- gene UBE3A (E6-AP 
ubiquitin-protein ligase): 
envolvido na via da 
ubiquitinação para 
substratos que depois são 
alvo de degradação no 
proteossoma => perca 
desta função 
1/15.000 
- Deleção em 15q11-q13 
(60%) 
- Deleção submicroscópica 
(10-15%) – detectável por 
FISH 
- Dissomia uniparental 
paterna (3 a 5%) 
- Mutações de imprinting (4-
6%) 
- 10 a 14% - sem explicação 
- Limitações motoras e intelectuais 
- Hipotonia 
- Convulsões/epilepsia 
- Ausência de discurso 
- Microcefalia 
- Paroxismos de riso: síndrome do “boneco feliz” 
- Mandíbula grande e boca sempre aberta com macroglossia 
- Eletroencefalografia (EEG) com alteração característica 
- Pigmentação anormal da coroideia 
 
 
Patologia Classificação Gene/localização Frequência Causa Manifestações clínicas 
Síndrome DiGeorge 
Autossómica dominante 
 
Anomalia 
cromossómica 
estrutural 
22q11.2 
- gene TBX1 (T-box, 
codifica um fator de 
regulação da transcrição 
envolvido no 
desenvolvimento 
embrionário) => 
responsável pela 
microdeleção 
- gene DGCR8 (regulação 
de miRNA). A sua 
interrupção resultante da 
microdeleção leva a 
défices de memória e 
malformações cardíacas 
– mutação de novo (90%) 
1/3.500 
Microdeleção no braço longo do 
cromossoma 22 (11.2) 
- Translocações desequilibradas com 
monossomia 22pter→q11 
- Deleções intersticiais 
del(22)(q11.21q11.23) 
- Monossomia de 10p13 
- Deleção em 18q21.33 
→ Haploinsuficiência dos genes afetados 
- Ausência ou hipoplasia do timo (défice de 
linfócitos T) e das glândulas paratiroideias 
- Hipocalcémia com tetania neonatal ou 
acessos/ataques 
- Suscetibilidade a infeções: imunodeficiência 
- Malformações cardíacas: Tetralogia de Fallot 
- Dismorfismo das feições faciais 
- Fenda palatina 
 
 
Tetralogia de Fallot 
(TOF) 
Alteração cianótica 
cardíaca congénita + 
comum = 7 a 10% de 
todas as malformações 
congénitas cardíacas 
microdeleção em 22q11.2 
– síndrome DiGeorge 
1/3.500 
Em cerca de 20% das TOFs há 
microdeleções cromossómicas 22q11.2, 
com estenose da pulmonar e em 40% 
com atresia da pulmonar (má formação 
da válvula pulmonar). 
- Estenose pulmonar 
- Hipertrofia ventricular direita 
- Comunicação interventricular 
- Dextra posição da aorta : causada pela 
hipertrofia ventricular e defeito no septo AV: o 
sangue é desviado da direita para a esquerda e 
há contaminação do sangue arterial. 
- Cianose: ocorre devido ao aumento da 
hemoglobina não oxidada ou de pigmentos 
hemoglobinais anormais = Hipocratismo digital 
(dedos em baqueta de tambor) 
 
 
 
 
18 O Corpúsculo de Barr ou Cromatina sexual é encontrado em indivíduos do sexo feminino, genótipo XX dos genes sexuais, visível nas células somáticas durante a interfase. O corpúsculo de Barr é a compensação 
natural para a dupla carga genética dos indivíduos femininos da espécie humana. Um dos cromossomas X fica espiralizado, ou seja, inativo, fazendo com que só um dos alelos X se manifeste. Essa espiralização é 
aleatória nas células do organismo, porém o cromossoma X que por acaso possuir alguma anomalia será preferencialmente inativado. Nos indivíduos masculinos da espécie humana, genótipo XY, não há corpúsculo 
de Barr ou cromatina sexual, pois somente se manifesta um cromossoma X. => silenciamento de genes 
Patologia Classificação Gene/localização Frequência Causa Manifestações clínicas 
Homens XX 
ou 
Síndrome De la 
Chapelle 
 
46,XX 
 
Anomalia 
cromossómica 
numérica 
Mosaicismo 
Condição rara, no qual um 
individuo com 
cromossoma XX 
desenvolve genitais 
masculinos 
4-5/100.000 
- Casos de mosaicismo XX / XXY nos quais 
não foi identificada a linhagem celular 
com Y 
- Troca entre Xp e Yp durante a meiose 
paterna, resultando em homens XX, uma 
vez que o cromossoma X contém o 
material do Y 
- Distribuição feminina dos pelos 
- Testículos pequenos ou internos 
- Baixa estatura 
- Seios pequenos em 33% dos casos 
- Diminuição do libido 
- Genital ambíguo (raro, geralmente associado a 
falta do gene SRY - Genes responsáveis pelo 
desenvolvimento genital masculino, conhecidos 
por SRY (Sex-determinant Region Y), localizado 
no cromossoma Y 
Síndrome de Jacobs ou 
da Hipermasculinidade 
 
47,XYY 
Anomalia 
cromossómica 
numérica 
2 cromossomas Y 1/1.000 
Não disjunção paterna na meiose II com 
produção de espermatozoides YY 
- Fenótipo normal 
- Instabilidade emocional 
- Dificuldades educacionais 
- Comportamentos agressivos, psicopáticos e 
criminosos 
- É possível apresentar este genótipo 
desconhecendo o fato 
Trissomia do X 
 
Equivalente ao 
Síndrome de Klinefelter 
no homem 
(47, XXX) 
Anomalia 
cromossómica 
numérica 
3 cromossomas X 1/1.000 
Resulta da não-disjunção durante a 
meiose I, embora a não-disjunção pós-
zigótica ocorra em aproximadamente 
20% dos casos. Idade materna avançada 
(conhecida por estar associada a um 
aumento da probabilidade de eventos de 
não-disjunção) é observada em 
aproximadamente 30% dos casos de 
trissomia X. Mosaicismo (46,XX/47,XXX, 
47,XXX/48,XXXX) ou combinações 
incluindo linhas celulares de síndrome de 
Turner ocorre em aproximadamente 10% 
dos casos. 
- Estatura acima da média 
- Não são fenotipicamente anormais 
- Deficiências no desenvolvimento da fala e Q.I. 
verbal 
- Dificuldades nas relações interpessoais 
- 2 corpúsculos de Barr18 
 
 
 
19 Reparo por excisão de nucleotídeos (NER – Nucleotide excision repair), repara os danos, retirando os nucleotídeos em bloco através de aductos de ciclobutano (normalmente no NER são removidos 10-20 
nucleóticos da cadeia danificada). Repara inclusivamente mecanismos de distorção da hélice, assim como a dimerização de timidina causada por luz UV (mutação induzida), bem como quebras em fitas-simples. 
Patologia Classificação Gene/localização Frequência Causa Manifestações clínicas 
Xeroderma 
Pigmentosum 
Autossómica recessiva 
 
Patologia por défice de 
reparação 
genesXPA a XPG 
(envolvidos na reparação 
do DNA por NER) 
 
– mutação 
1/1.000.000 
(EUA/Europa) 
1/100.000 
(Japão) 
O NER é um sistema de reparação de 
danos no DNA, associados à radiação UV. 
 
Défice de NER 19 (Nucelotide Excision 
Repair) 
→ mais dímeros de Timina e mais aductos 
 
→ Mutação em enzimas da família XP, 
uma família de sete genes classificados 
de A a G 
heterogeneidade de locus 
 
- Aumento da probabilidade de cancro da pele 
(>1000x) 
- Fotossensibilidade aguda 
- Sardas 
- Envelhecimento prematuro da pele 
- Ceratoses actínicas pré-malignas 
- Neoplasias benignas e malignas 
Anomalias oculares 
- Conjuntivite 
- Blefarite 
- Ectrópio (pálpebras viradas para fora) 
- Neoplasia ocular 
- Neurodegeneração acelerada 
- Surdez sensório-neural 
- Atraso mental 
- Espasmos 
- Hiporrelexia/arreflexia 
- Desmielinização segmentar 
- Ataxia 
- Coreoatetose 
 
 
 
20 Transcription-coupled repair (TCR) is a subpathway of NER dedicated to the repair of lesions that, by virtue of their location on the transcribed strands of active genes, encumber elongation by RNA polymerases. 
21 Grupos de complementação: quando dois ou mais genes controlam um fenótipo, formam um grupo de complementação. 
Patologia Classificação Gene/localização Frequência Causa Manifestações clínicas 
Síndrome de Cockayne 
Autossómica recessiva 
 
Patologia por défice de 
reparação 
genes CSA, CSB, ERCC6 , 
ERCC8 
(envolvidos na reparação 
de DNA por TCR20) 
 
 
Mutação no gene Excision 
Repair cross-
complementation 8, 
também chamado 
Cockayne Syndrome A 
(CSA), ou no gene 
Excision Repair cross-
complementation 
6, também chamado 
Cockayne Syndrome B 
(CSB) 
 
→ dois grupos de 
complementação21 
1/100.000 
Doença raríssima 
As proteínas CSA e CSB removem a 
polimerase bloqueada, deixando o dano 
acessível para reparação. Um defeito na 
TCR leva 
 Défice de NER 
→ mais dímeros de Timina 
→ indução de apoptose 
 
Envelhecimento precoce por não 
reparação das lesões (~12-13 anos) 
- Desenvolvimento físico e neurológico 
prejudicados 
- Progeria (envelhecimento precoce) relacionada 
com o aumento da apoptose 
- CS tipo I: manifestações no 2º ano de vida 
- CS tipo II: sintomas prematuros durante o 1º 
ano de vida 
- Nanismo 
- Microcefalia 
- Desenvolvimento neurológico retardado 
(progressivo) 
- Atraso mental (progressivo) 
- Andar vacilante 
- Propensão a queimaduras de sol 
- Retinopatia e/ou cataratas 
- Perda de audição 
- Cáries 
- Rosto pequeno, olhos fundos, nariz em forma 
de bico, maxilares projetados 
- Perda de gordura subcutânea 
- Curto tempo de vida 
Tricotiodistrofia 
 
Doença que compartilha muitos sintomas com o CS mas com características adicionais como cabelo e unhas quebradiças (deficiência em enxofre), pele escamosa, estatura 
baixa e ictiose. Além disso, esses pacientes apresentam atraso no crescimento e atraso mental, além de fotossensibilidade cutânea, embora sem predisposição a cancro. 
Determinados tipos de mutação de dois genes distintos: ERCC2/XPD e ERCC3/XP podem causar a tricotiodistrofia. Esta síndrome pode também ser causada por mutações 
noutro gene, denominado TTDA e localizado em 6p25.3. Apresenta 3 grupos complementares – 3 genes mutados. 
 
 
 
22 Ataxia – falha na coordenação muscular 
23 Telangiectasia – dilatação dos vasos sanguíneos 
Patologia Classificação Gene/localização Frequência Causa Manifestações clínicas 
Síndrome de Bloom 
(BLM) 
Autossómica recessiva 
 
Patologia por défice de 
reparação 
gene BLM 15q26.1 
(membro da família 
RecQ) 
Elevada nos 
judeus de 
Ashkenazi: 
1/48.000 
A proteína codificada tem atividade de DNA 
helicase e funções de manutenção de 
estabilidade genómica. Mutações levam à 
destabilização de enzimas implicadas na 
síntese e reparação de DNA, nomeadamente a 
DNA ligase e a polimerase  → ↑mutações. 
A deficiência na DNA ligase impede a ligação 
entre os fragmentos de Okasaki resultantes da 
replicação e dos oligonucleótidos introduzidos 
aquando reparação de danos. 
A Síndrome de Weber também é um exemplo 
de patologia associada à atividade da DNA 
helicase... 
- Hipermutabilidade e hipersensibilidade a radiações 
→ neoplasias 
- Aumento da incidência de doença pulmonar 
obstrutiva crónica e diabetes 
- Aparecimento de cromossomas tetrarradiais 
simétricos 
- Troca de fragmentos entre cromatídeos irmãos 
- Atraso grave no crescimento 
- Baixo peso à nascença 
- Telangiectasias faciais e escleróticas 
- Imunodeficiência 
- Manchas na pele 
- Mandíbula pequena 
- Orelhas salientes 
- Membros longos 
- Hipogonadismo primário 
Ataxia-Telangiectasia 
(ATM) 
Autossómica recessiva 
 
Patologia por défice de 
reparação 
 
gene ATM 
– translocação 11q22-
q23 
3/1.000.000 
A proteína ATM faz parte de um complexo de 
proteínas que ajudam na resposta a danos do 
DNA, nomeadamente quebras em ambas as 
cadeias de DNA (DSB – double strand break). A 
sua mutação leva a um aumento da 
instabilidade cromossómica, com 
aparecimento de quebras, gaps e 
cromossomas dicêntricos nas células após a 
exposição a radiação – Défice de NHEJ (Non 
homologous end-joing) 
- Ataxia22 cerebelosa (morte das células do cerebelo) 
- Telangiectasia23 óculo-cutânea 
- Hipoplasia do timo 
- Defeitos na linguagem 
- Diminuição ou ausência de IgA e IgG 
→ enfraquece o sistema imunitário 
- Problemas respiratórios 
- Tendência para desenvolver leucemia e linfomas 
- Estrabismo, albinismo, convulsões, hipertonia e 
hipogonadismo 
 
 
24 Pancitopénia – corresponde à diminuição global dos elementos celulares do sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas). Pancitopénia progressiva: falência da medula óssea, manifestações congénitas 
variáveis e predisposição para tumores hematológicos ou sólidos. 
Patologia Classificação Gene/localização Frequência Causa Manifestações clínicas 
Anemia de Fanconi 
Autossómica recessiva 
 
Excepto quando a 
mutação e no gene 
FANCB que se encontra 
no cromossoma X 
 
Patologia por défice de 
reparação 
 
 
Mutações que causam AF 
foram descritos em 
diferentes genes: 
FANCA, FANCB, FANCC, 
FANCD1, FANCD2, FANCE, 
FANCF, FANCG, FANCI, 
FANCJ, FANCL, FANCM, 
FANCN, FANCO, FANCP, 
FANCQ, FANCR, FANCS, 
FANCT. 
A FA é causada por 
mutações em genes 
envolvidos na reparação 
do DNA e na estabilidade 
genómica. Foram 
identificados 15 genes que 
representam 15 grupos 
de complementação. 
heterogeneidade de locus 
 
 
 
1/200 
e uma 
prevalência à 
nascença de 
1/160.000 
Doença por défice no mismatch repair 
relacionada com as enzimas que detectam 
as bases mal emparelhadas. 
A poli-ADP-ribose polimerase (que 
necessita de NAD como cofator) está 
envolvida na reparação do DNA. A poli-
ADP-ribosilação por esta enzima leva à 
inativação de enzimas como nucleases, 
topoisomerases e DNA polimerases, 
inativando-as. Isto leva à paragem do ciclo 
celular por bloqueio da replicação. 
Uma mutação que afete a função das 
proteínas codificadas pelos genes FA leva 
a uma reparação menos eficiente do DNA 
→ As células destes indivíduos são muito 
sensíveis a agentes químicos intercalantes 
(ex: mitomicina C), o que conduz ao 
aparecimento de deleções, gaps, 
fragmentos acêntricos, cromossomas 
dicêntricos e tetrarradiais 
- Elevada frequência de quebras cromossómicas 
e instabilidade 
- Aumento da incidência de leucemias, linfomas 
e cancro hepático 
- Atraso no crescimento 
- Pigmentação acastanhada da pele 
- Falência da medula óssea (↓hematopoiese → 
pancitopénia24) 
- Anomalias esqueléticas nos membros, costelas 
ou coluna vertebral 
- Problemas renais 
- Baixo peso no nascimento 
- Dificuldades gastrointestinais 
- Hipogonadismo 
- Problemas nas válvulas cardíacas 
Patologia Classificação Fenótipo clínico Causa Exemplos 
Hemoglobinopatias 
Estruturais 
Anemia hemolítica 
Adopção de estruturas rígidos, incomunsAnemia falciforme 
Hemoglobina C 
Alteração do transporte 
de oxigénio 
Aumento ou redução da afinidade para o oxigénio 
Hemoglobina Hammersmith 
Formação de metemoglobina (HbM) 
Hb Kempsey (aumento da afinidade) 
Hb Kansas (diminuição) 
Talassémias 
Mutação da região codificadora compromete a taxa 
de síntese e estabilidade da globina (desequilíbrio 
das quantidades das cadeias α e β da globina). 
Hemoglobina Lepore 
Talassémias -talassémias 
A síntese da cadeia  é nula ou reduzida afetando a 
formação da hemoglobina Fetal (HbF) e Adulta 
(HbA e HbA2). Geralmente deve-se a deleções no 
-talassémia heterozigótica I – 1 alelo 
mutado → produz 75% das cadeias , 
sem manifestações clínicas (portador 
silencioso) 
 
 
25 Microcitose – diminuição do tamanho das hemácias 
26 Hipocromia – diminuição da cor das hemácias (falta de hemoglobina) 
27 Hemoglobina H - 4 cadeias  
gene da -globina ou à formação anormal das 
cadeias  
– mutação ou deleção do gene  (cromossoma 16) 
– As talassémias oferecem vantagem, tal como a 
drepanocitose: resistência à infeção por 
Plasmodium falciporum (malária) 
-talassémia heterozigótica II – 2 alelos 
mutados → produz 50% das cadeias  e 
apresenta microcitose25 e hipocromia26 
Hemoglobinose H27 – 3 alelos mutados → 
produz 25% das cadeias  e apresenta 
anemia hemolítica. 
-talassémia homozigótica – todos os 
alelos mutados → sem produção de 
cadeias , com morte fetal (hidropisia 
fetal) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Patologia Classificação Fenótipo clínico Causa Exemplos 
Hemoglobinopatias Talassémias 
 
 
 
-talassémias 
 
 
Autossómica recessiva 
Diminuição na taxa de síntese das 
cadeias  e afeta apenas a síntese de 
hemoglobina A (HbA), com aumento do 
níveis de HbA2. A reduzida produção da 
-globina causa anemia microcítica 
hipocrómica. 
– defeitos no gene  (cromossoma 11) 
por deleção 
- dos genes β e δ (manutenção do γ) – persistência 
hereditária da hemoglobina fetal (HbF) 
- do gene β (manutenção do δ) – elevado nível de 
HbA2 
por repressão da transcrição – mutação na zona 
promotora impede transcrição 
por anomalias do splicing 
por repressão da tradução – mutação gera um 
codão de terminação que interrompe a síntese da 
proteína 
por alteração da tradução – mutação do mRNA 
impede a formação do cap → degradação 
enzimática 
Talassémia major / -talassémia homozigótica / 
doença de Cooley 
Talassémia minor / heterozigótica – sem 
manifestações clínicas 
 
28 O cancro da mama espontâneo ocorre em 95% dos casos. Normalmente, o que ocorre é que quando um gene supressor de tumores é herdado surge um mutação somática, que pode ser devido a uma recombinação 
ou uma deleção. Nesses casos, há LH ou loss of heterozygosity, o indivíduo fica em homozigotia somática para esse gene. Se o outro alelo for mutado, como está em homozigotia, vai-se comportar fenotipicamente 
como dominantes. 
Patologia Classificação Fenótipo clínico Causa Manifestações clínicas 
Síndrome de Lynch / 
Cancro do cólon 
hereditário sem 
polipose (HNPCC) 
Autossómica 
dominante 
 
1/400 
família de genes MMR 
(mismatch repair): MLH1 
(30%), MSH2 (60%) ou 
desconhecida (10%) 
- mutação missense e 
frameshift 
 
 
Genes MMR são responsáveis pela reparação de danos de 
emparelhamento do DNA (mismatch). 
Perca de capacidade de MMR leva à falta de reparação de 
mutações 
→ acumulação de mutações 
→ instabilidade dos microssatélites 
→ 90% dos indivíduos com mutação desenvolve cancro do cólon. 
- cancro do cólon hereditário sem polipose 
- pode verificar-se cancros em locais extra 
cólicos, sendo o mais comum o cancro das 
vias biliares 
- Progressão cancerígena bastantes + rápida 
comparativamente à FAP. 
Cancro da mama 
hereditário 28 
Autossómica 
dominante 
 
gene BRCA1 - 17q21 
1/1.000 
gene BRCA2 – 13q12 
1/400 
genes supressores de tumor – 
caretakers – doença recessiva 
 
heterogeneidade de locus 
as proteínas codificadas pelos 2 genes 
- interagem com o RAD para reparar quebras da dupla cadeia de 
DNA; 
- interagem com o BRCA (BRCA-associated surveillance complex) 
responsável regulação do ciclo celular. 
BRAC1: 
- cancro da mama 
- cancro dos ovários 
BRAC2: 
Cancro da mama e cancro dos ovários. 
Predisposição a cancro da próstata, do 
pâncreas, gástrico e melanoma. 
Leucemia mielóide 
crónica 
ou 
Cromossoma Filadélfia 
Autossómica 
recessiva 
 
Anomalia 
cromossómica 
estrutural 
 
gene ABL - 9q (proto-
oncogene) 
 
– translocação (9;22)(q34;11) 
→ cromossoma Filadélfia (Ph) 
 
Translocação do de parte do proto-oncogene ABL, da sua posição 
normal no cromossoma 9, para o cromossoma 22, onde fica 
fundido com o gene BCR 
→ gene quimérico BCR-ABL com atividade oncogénica. 
A proteína codificada tem atividade de tirosina-cinase, que leva 
à proliferação de células mielóides (origem na medula óssea). 
Gene quimera = justaposição de fragmentos de genes não 
relacionados. 
O ABL é um receptor de membrana que não 
devia estar ativo. Ao estar ativo, vai levar a 
proliferação celular e também ao movimento 
celular, ou seja, permite a migração das 
células tumorais. 
O movimento celular vai levar a que células 
do tecido epitelial (onde se está a formar o 
tumor) adquiram características de tecido 
mesenquimatoso, que conseguem mover-se 
e atravessar vasos e habitar na distância, 
originando metástases. A isto se chama 
“epithelial-mesenchymal transition”. É assim 
que os tumores da mama, próstata, rim, etc. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
conseguem metastisar o osso. 
 
 
 
 
 
 
 
29 Forma hereditária (40%) – tumores múltiplos em ambos os olhos. Transmissão autossómica recessiva em que o indivíduo recebe o alelo Rb mutado de um dos progenitores. A penetrância é cerca de 90%. Contudo, 
o retinoblastoma só se expressa quando uma segunda mutação atinge o alelo normal -> hipótese “two hit of knudson”. É necessário não só a microdeleção de um dos alelos mas também uma mutação somática no 
alelo Rb normal do cromossoma homólogo. 
30 Forma não hereditária (60%) – ocorrência de 2 mutações somáticas que afetam o cromossoma 13 do retinoblastoma (extremamente raro). O tumor é normalmente unilateral e unifocal. 
Patologia Classificação Fenótipo clínico Causa Manifestações clínicas 
Síndrome de Li-
Fraumeni 
Autossómica 
dominante (rara) 
 
Anomalia 
cromossómica 
estrutural 
gene p53 – 17 
(gene supressor de tumor – 
gatekeeper) 
- 95% das mutações no p53 são 
missense, podendo também 
ocorrer nonsense, frameshift 
ou inserção de sequências 
repetitivas 
A proteína p53 é responsável pela interrupção do ciclo celular em 
G1 quando há danos no DNA. Se não houver reparo, a p53 induz 
apoptose da célula 
Em caso de mutação, há inativação de um gene supressor de 
tumor 
→ o ciclo celular prossegue mesmo que haja um dano no DNA, 
transmitindo o dano à descendência → neoplasia 
- cancro em vários tecidos, como mama, 
cólon, pâncreas, etc. 
- primeiras manifestações em idades 
precoces 
Retinoblastoma 
(RB) 
- hereditário29 (40%) 
autossómica 
dominante 
- não hereditária ou 
espontânea30 (60%) 
 
Anomalia 
cromossómica 
estrutural 
gene Rb - 13q14 
(gene supressor de tumor – 
gatekeeper) 
– deleção da banda 14 no 
cromossoma 13 (14q13) 
- mutação de novo 
- penetrância de ~90% quando 
o progenitor recebe alelo 
mutado 
A proteína Rb bloqueia o ciclo celular quando hipofosforilada – 
liga-se ao fator de transcrição E2F e inativa-o. 
 
Quando o gene está mutado, a proteína está permanentemente 
hiperfosforilada, pelo que há inativação de um gene supressor de 
tumor 
→ o ciclo celular prossegue mesmo que haja um dano no DNA, 
transmitindo o dano à descendência → neoplasia 
- cancro na retina 
- Tumor maligno da retina expressa 
essencialmente em crianças 
 
1/20.000 a 1/23.000 
Rasopatias 
 
Neurofibromatose - Síndromede Noonan - Síndrome de Leopard - Síndrome de Costello - Síndrome de CFC 
As rasopatias como a neurofibromatose (NF1) – a mais comum, o síndrome de Noonan, de LEOPARD, cardio-facio-cutâneo (CFC) e de Costello são doenças RAS-MAPK. 
Embora distintas fenotipicamente são todas causadas por mutações que afetam a via RAS-RAFERK, que funcionam na dependência de sinais iniciais de factores de 
crescimento, citosinas ou receptores de adesão celular, entrelaçados na via de ativação via da fosfoenol piruvato cinase. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Patologia Classificação Fenótipo clínico Causa Manifestações clínicas 
Polipose 
Adenomatosa 
Familiar (FAP) 
Cancro colorretal 
hereditário 
Autossómica 
dominante 
 
gene APC - 5q21-22 
(gene supressor de 
tumor – gatekeeper) 
 
Mais de 90% das 
mutações do gene 
APC, resulta numa 
proteína truncada, 
devido a mutações 
“frameshit”, 
“nonsense” ou 
mutações que 
 que alterem o 
processo de “splicing”. 
 
1/8.000 
10% cancros de mama 
10% cancros do cólon 
 
A proteína APC integra o sistema de sinalização 
WNT. Os WNT constituem uma família de 
glicoproteínas exportadas que são ligandos de 
receptores transmembranares. Estas proteínas 
regulam processos como o segmentação, o 
desenvolvimento de tecidos e órgãos e o 
controlo da divisão celular. 
A proteína APC (adenomatous polyposis coli) 
regula a quantidade de -catenina livre. Em 
condições normais a -catenina está ligada à E-
caderina, inibindo a progressão do ciclo celular. 
 
Uma mutação no gene APC traduz-se no 
bloqueamento da degradação da -catenina 
que se acumula (formação de pólipos). No 
núcleo associa-se a fatores de transcrição, 
estimulando a transcrição de outros genes que 
conduzem ao carcinoma. 
LOH por deleção ou recombinação mitótica. 
 
- Tumores benignos (pólipos) no cólon 
- Cancro colorretal 
- Alteração do hábito intestinal 
-Dor abdominal 
- Aumento do abdómen (desmóide) 
- Perda de peso 
- Anemia 
- Osteomas 
- Quistos sebáceos 
- Pólipos no estômago 
 
Síndrome de Gardner (AAPC+) => transtorno genético 
causado pela presença de pólipos múltiplos no cólon 
em associação com tumores fora do cólon. Os tumores 
fora do cólon podem incluir osteomas no cérebro; 
cancro da tiroide; fibromas; cistos sebáceos e cistos 
epidérmicos. Os pólipos também podem crescer no 
estômago, duodeno e intestino delgado.