Doenças Genéticas - Fisiopatologia

Prévia do material em texto

Rose Anne | Medicina 
1 
 
Doenças Genéticas
Tipos de caracteres: 
• A – Adquirido (influência ambiental) → 
modifica o fenótipo → genótipo + meio 
• B – Genético → (modifica o genoma, 
alterando a expressão dos genes) 
• C – Congênito → (modificação genética 
transmitida para os gametas) → caráter 
gestacional 
• D – Hereditário 
• E – Epigenético (relacionado ao DNA, mas 
não são causadas por alterações na 
sequência de nucleotídeos do DNA) 
✓ Metilação do DNA 
✓ Modifica a expressão do caractere 
✓ Reprogramação química dos 
componentes do DNA 
✓ Pode ser hereditária (se afetar a 
expressão gênica) 
Imprinting → impressão do erro que é 
transmitida e herdada. 
Conceitos básicos: 
• Material genético → DNA 
• Cromatina (material genético filamentoso) 
e cromossomos (material genético mais 
condensado, vinculado à grande qtde de 
proteínas) 
• Dogma central da biologia molecular 
• Genes 
✓ Fragmento do DNA responsável pela 
síntese proteica; unidade de transmissão 
de caráter) 
• Alelos (ocupam o mesmo lócus de um 
gene) 
✓ Mais de um gene pode determinar um 
caráter 
• Alelo dominante x Alelo recessivo 
• Genética bioquímica 
Estrutura do DNA 
 
• Complementaridade de bases 
nitrogenadas 
• Fitas antiparalelas 
 
Nucleossomos → DNA + Histonas 
Código de histonas 
 
 Rose Anne | Medicina 
2 
 
 
Expressão gênica → RNAm → codificado → 
traduz o peptídeo 
✓ Erros genéticos podem ser no DNA ou 
no RNAm (expressão gênica) 
✓ RNA é produto da expressão gênica 
 
Obs: Transcrição reversa não ocorre em 
humanos, exceto se for em laboratórios 
DNA 
✓ Éxons (parte codificada e traduzida em um 
peptídeo) 
✓ Íntrons → retirada: Splicing 
Ciclo celular 
• Interfase 
✓ G1, S e G2 
• Mitose (prófase, metáfase, anáfase, 
telófase e citocinese) 
 
Doenças Genéticas 
• Doenças relacionadas a mutações 
✓ Caráter aleatório → gera variabilidade 
• Doenças cromossômicas (Cromossopatias) 
✓ Síndromes 
• Doenças multigênicas complexas 
(multifatoriais) 
Anemia falciforme (siclemia) 
• Mutação do tipo transversão de base 
Timina para Adenina 
• Mudança do aminoácido Glutamato para o 
Valina 
• Hemoglobina S (alteração morfológica da 
hemácia com aspecto de foice) 
 
 Rose Anne | Medicina 
3 
 
 
Mudança nos eritrócitos causa uma vaso-
oclusão devido ao aspecto morfológico 
 
Hemofilia 
• Incapacidade de coagulação (doença 
hemorrágica) 
• Altera a hemostasia (processo de 
manutenção do fluxo sanguíneo) 
• Fator VIII (Hemofilia A) ou IX (Hemofilia B) 
da cascata de coagulação é deficitário 
• Hereditária recessiva ligada ao 
cromossomo X 
• Mais frequente em homens (presença 
única de cromossomo X) 
✓ Homens: XY 
✓ Mulheres: XX (sendo um deles o 
corpúsculo de Barr) 
• Investigação/aconselhamento genético 
 
Doença de Huntington 
• Doença neurodegenerativa que afeta o 
SNC 
• Trinucleotídeos repetidos adicionam uma 
extensão de Glutamina à proteína 
• Gene semiletal (expressividade patológica 
tardia) 
• Mutação no cromossomo 4 de expansão 
repetida 
 
 
 Rose Anne | Medicina 
4 
 
Fibrose cística 
• Mutação na proteína CFTR (proteína canal 
para regulação do Cl-) que altera o canal 
de Cloreto 
• Doença do beijo salgado (acúmulo de 
secreção com cloreto, formando sal com 
sódio) 
• Deleção de 3 nucleotídeos que traduzem 
a fenilalanina (fenilalanina é deletada, 
fechando o canal de cloro) 
 
 
Síndrome de Marfan 
• Doença dos tecidos conjuntivos 
manifestada principalmente por alterações 
no esqueleto, olhos e sistema 
cardiovascular 
• Mutação no gene FBN1 que codifica a 
Fibrilina a qual é necessária para a 
integridade estrutural dos tecidos 
conjuntivos e para a sinalização de TGF-B 
• Gene pleiotrópico (interfere em várias 
características simultaneamente) 
• Anormalidades esqueléticas são as 
características mais marcantes 
Hipercolesterolemia familiar* 
• Erro na formação do receptor para o LDL 
• Perda do controle por feedback 
• Níveis elevados de Colesterol 
• Aterosclerose 
• LDL conduz os ésteres de colesterol pelo 
sangue 
 
 
 Rose Anne | Medicina 
5 
 
 
Não há captura do colesterol – acúmulo e 
obstrução 
Alterações cromossômicas 
Numéricas 
Alteração no numero de cromossomos 
• Euploidias 
✓ Alteração do conjunto de cromossomos 
(3n – triploidia; 4n – tetrapoloidia) 
• Aneuploidias 
✓ Alterações no número (falta ou excesso 
de um ou mais de um cromossomo da 
espécie) 
✓ Autossômicas (cromossomos não 
sexuais) 
✓ Alossômicas (cromossomos sexuais) 
Estruturais 
• Alterações na estrutura dos cromossomos 
✓ Deleção 
✓ Inversão 
✓ Translocação 
✓ Duplicação 
✓ Isocromossomos; cromossomos 
dicêntricos; cromossomos em anel 
Cariótipo 
Mapa cromossômico 
 
Numéricas 
Euploidia: 
Alteração do conjunto de cromossomos 
Triploidia 
• Aberração cromossômica mais frequente 
em abortos espontâneos (20%) 
• Retardamento severo do crescimento 
• Letalidade precoce (máximo 5 meses) 
• Nascimento de crianças com 
malformações severas é muito raro 
• Geralmente causada pela dispermia (dois 
espermatozoides – 1 óvulo) 
 
Aneuploidias 
Alterações no número (falta ou excesso de um 
ou mais cromossomos da espécie) 
Erros de não disjunção cromossômica nas 
divisões celulares (monossomias, trissomias, 
tetrassomias, pentassomias) 
Podem ser: 
• Autossômicas (cromossomos não sexuais) 
 Rose Anne | Medicina 
6 
 
✓ Síndrome de Down ou Trissomia do 
21 → 47, XX ou XY + 21 
✓ Síndrome de Edwards ou Trissomia 
do 18 → 47, XX ou XY + 18 
✓ Síndrome de Patau ou Trissomia do 13 
→ 47, XX ou XY + 13 
• Alossômicas (cromossomos sexuais) 
✓ Síndrome de Turner (monossomia) 
→ 45, X0 
✓ Síndrome de Klinefelter → 47, XXY 
✓ Síndrome do triplo X → 47, XXX 
✓ Síndrome do duplo → 47, XYY 
 
Trissomias 
Síndrome de Down (trissomia do 21) 
• Mais comum 
• 47, XX ou XY + 21 
• Características típicas 
✓ Deficiência mental moderada 
✓ Problemas cardíacos congênitos 
✓ Prega simiesca 
✓ Boca aberta com língua grande, 
protusa e sulcada 
✓ Olhos com fendas palpebrais oblíquas 
✓ Encurvamento dos quintos dígitos 
(clinodactilia) 
Causas: 
✓ Translocação do cromossomo 14 e 21 
✓ Mosaicismo 
Síndrome de Edwards (Trissomia do 18) 
• 47, XX ou XY + 18 
Características típicas 
• Deficiência mental e de crescimento 
(estatura baixa) 
• Anomalias renais e do aparelho reprodutor 
• Palato alto e estreito (por vezes lábio 
leporino e palato fendido) 
• Defeitos oculares 
• Acentuada malformação cardíaca 
 
Síndrome de Patau 
• Trissomia do 13 
• Características típicas 
• Deficiência mental grave 
• Surdez 
• Anomalias cardíacas 
Aneuploidias alossômicas sexuais 
Síndrome de Turner 
• 45, X0 
• Características 
• Desenvolvimento sexual retardado 
• Geralmente estéreis ou subférteis (não 
apresentam desenvolvimento das mamas 
até os 13 anos e apresentam amenorreia 
primária ou secundária) 
• Baixa estatura 
• Tendencia à obesidade 
• Pescoço alado 
• Defeitos cardíacos 
Síndrome de Klinefelter 
• 47, XXY ou 48, XXXY ou 49, XXXXY 
 Rose Anne | Medicina 
7 
 
Características 
• Homens altos e magros, com membros 
superiores e inferiores alongados 
• Hipognadismo (evidente pós-puberdade) 
• Caracteres sexuais secundários 
subdesenvolvidos, sub-férteis 
• Desenvolvimentos de seios 
• Problemas comportamentais (irritabilidade, 
agitação, hiperatividade) 
• QI normal (XXY) 
Trissomia do X 
• 47, XXX ou 48, XXXX ou 49, XXXXX 
• Características: 
✓ Mulheres com genitália normal e leve 
retardamento mental 
✓ Deficiência de crescimento pré-natal 
✓ Baixa estatura (XXXXX) 
• Ocorrência 
✓ 1/1000 nascimentos do sexo feminino 
• Quase todos os casos resultam de erros 
na meiose materna 
Síndrome do Duplo Y 
Características 
• Maioria fenotipicamente normal 
• Estatura muito elevada 
• Problemas comportamentais (distração, 
hiperatividade,crises de fúria na infância e 
início da adolescência) 
Alterações cromossômicas estruturais 
Deleção 
• Perda de um fragmento do cromossomo 
Inversão 
• Paracêntrica do braço curto 
• Paracêntrica do braço longo 
• Pericêntrica (envolve o centrômero) 
Translocação 
• Simples → quando um cromossomo 
recebe um segmento de outro 
cromossomo 
• Recíproca → quando dois cromossomos 
não homólogos se recombinam ou quando 
alguma quebra é induzida pelo ambiente e 
as extremidades reativas se ligam 
erroneamente. 
 
• Robertsoniana → quando dois 
cromossomos acrocêntricos se fundem 
perto ou no mesmo centrômero, 
perdendo os braços curtos do 
cromossomo 
 
Duplicação 
• Gene é duplicado 
 
Teratogêneses 
Teratoma → tumor congênito formado por 
diferentes tipos de tecido 
 Rose Anne | Medicina 
8 
 
✓ Formado por vários tipos de células 
germinativas, que após se 
desenvolverem, podem dar origem a 
diferentes tipos de tecido do corpo 
humano. 
Variantes enzimáticas: 
Alcaptonúria (AKU) 
• Erro inato do metabolismo 
• Distúrbio raro no qual o ácido 
homogentístico (HGA) é excretado em 
grandes qtdes na urina, fazendo com que 
ela escureça quando exposta ao ar 
• Doença da urina escura 
• HGA: Metabólito intermediário no 
metabolismo de fenilalanina e tirosina 
• Nome deriva de fato de a urina dos 
pacientes afetados conter corpos de 
alcaptona (pigmento polimérico de HGA) 
• Deficiência de uma enzima que 
normalmente rompe o anel aromático do 
HGA (conversão em ácido 
maleilacetoacético) 
• Deficiência na atividade dessa enzima seria 
responsável pelo acúmulo do ácido 
homogentístico no tecido conjuntivo 
• Pigmentação anormal e artrite debilitante 
 
• Deposito de pigmento ocronótico na pele 
das mãos 
• Acúmulo de pigmento ocronótico na 
esclera 
• O ácido homogentístico se fixa no 
colágeno, sendo depositado nos tecidos 
conjuntivos (coloração escura na pele, 
orelhas, esclera e cartilagens) 
• Pessoas com AKU não conseguiriam 
metabolizar de modo normal alguns 
aminoácidos (devido à ausência da 
enzima) 
 
Via metabólica – AKU 
 
 
Fenilcetonúria (PKU) 
• Herança autossômica recessiva 
• Defeito metabólico – deficiência na enzima 
fenilalanina hidroxilase (PAH) 
• Distúrbios causados por mutações no locos 
codificante de componentes da via de 
hidroxilação da fenilalanina 
 Rose Anne | Medicina 
9 
 
• Níveis elevados de fenilalanina plasmática 
perturbam processos celulares essenciais 
no cérebro, como mielinização e síntese 
proteica – grave retardo mental 
Tratamento 
• Restrição dietética de alimentos contendo 
fenilalanina 
Galactosemia 
• Doença rara do metabolismo da galactose 
• Herança autossômica recessiva 
• Defeito metabólico 
• Deficiência de uma das enzimas 
responsáveis pela conversão da galactose 
em glicose 
• Torna o recém-nascido incapaz de 
metabolizar a galactose, açúcar 
monossacarídeo obtido a partir da lactose 
presente no leite e derivados 
• Dependendo da enzima defeituosa a 
doença se manifesta de maneira diferente 
Classificação: 
Tipo 1 (clássica) 
• Deficiência na atividade da enzima 
galactose-1-fosfato uridil transferase (GALT) 
• Gene GALT – locus 9p13 
Tipo 2 
• Deficiência na atividade da enzima 
galactoquinase (GALK) 
• Gene GK1 – locus 17q24 
• Gene GK2 – cromossomo 15 
Tipo 3 
• Deficiência na atividade da enzima uridil 
fosfatp galactose-4-epimerase (GALE) 
• Gene GALE – Locus 1p36-p35 
 
Albinismo oculocutâneo (OCA) 
• Diminuição ou ausência de pigmentos 
(melanina) na pele, pelos e olhos 
• OCA1 – mutações no gene da tirosinase 
• Cromossomo 11 
• OCA2 – mutações no gene P 
• Cromossomo 15 
• OCA3 – mutações na TRP1 
• OCA4 – alterações do gene MAPT 
• Codifica uma proteína de transporte 
associada a melanossomos 
Síndromes de Hermansky-Pudlak e de Chediak-
Higashi 
Combinam a falta de pigmento com outras 
alterações orgânicas 
Vários genes – mutações conduzem a diversas 
manifestações de algum tipo de albinismo OCA 
Pleiotropia 
1 gene – 2 alelos - várias características 
fenotípicas 
• Nanismo acondroplásico 
• Síndrome de Waadenburg 
 Rose Anne | Medicina 
10 
 
• Anemia falciforme 
• Síndrome de Marfan 
• Síndrome de Laurence-Moon-Biedl 
✓ Hipogonadismo 
✓ Obesidade