Câncer de pâncreas

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Neoplasia maligna de pâncreas
Autor: Pedro V.F. Medrado
- É a 4ª causa principal de morte por câncer nos EUA, e está associado a um prognóstico reservado
- Os adenocarcinomas ductais infiltrantes respondem pela maioria dos casos, e surgem c/ maior frequência na cabeça do pâncreas.
- 85-90% dos pacientes tem doença inoperável ou metastática
- O câncer pancreático representa 3% de todas as neoplasias malignas recém diagnosticadas nos EUA
- Grupo etário 65-84 anos em ambos os sexos
- Até 60% dos casos no mundo inteiro são diagnosticados em países desenvolvidos
- 8ª causa mais comum de morte por câncer nos homens e a 9ª causa mais comum em mulheres
- Fatores de risco
· Tabagismo – causa 20-25% de todos os cânceres de pâncreas
· Diabetes mellitus tipo 1 ou 2
· Obesidade
· Pancreatite crônica
· Grupo sanguíneo ABO
· Consumo excessivo de álcool que leve à PC
BASES MOLECULARES DA NMP
- Principais genes mutantes
· KRAS – códon 12 – 60-75% dos CAP
· gen p16 – deleção em 95% dos tumores
· gen p53 – inativação ou mutação em 50-70% dos tumores
· SMAD4 – deleção em 55% dos tumores
· Padrão de doença metastática disseminada, tumores de estágio avançado e uma sobrevida menos satisfatória
- Até 16% podem ser hereditários
- Mutação do gene STK11 – síndrome de Peutz-Jeghers 132x risco aumento de CAP em relação a população normal
- Mutação BRCA2 – risco aumentado de CA de mama, ovário e pâncreas
- Mutação gp16/CDKN2A – melanoma mole múltiplos familiares
- Mutação PALB2 – risco aumentado CA de mama e de pâncreas
- Mutação hMLH1 e hMSH2 – síndrome de Lynch – risco aumentado de CA de pâncreas e de cólon
- Mutação ATM – ataxia e telangiectasia – risco aumentado de CA de mama, linfoma e de pâncreas
- Mutação PRSS1 (serina-proteinase 1) – pancreatite familiar e risco aumentado de CA pâncreas 
- Paciente c/ pelo menos dois parentes de primeiro grau c/ câncer de pâncreas deve-se considerar a presença de CAP familiar até a prova do contrário
- Sequência de mutações
· 1ª mutação do KRAS seguida da perda do gp16 e por fim alterações de gp53 e SMAD4
· A inativação do SMAD4 está associada a um padrão de doença metastática disseminada
- Adenocarcinoma pancreático – célula estrelada do pâncreas ativada e a gPTN SPARC
· É expresso em 80% dos ACP
· Secreção de um estroma desmoplásico que circunda o ACP funcionando c/ uma barreira mecânica à quimioterapia, progressão e metástase do tumor
RASTREAMENTO DO CAP
- Não é feito o rastreamento de rotina do CA de pâncreas
- O uso do CAE e do CA19-9 tem sensibilidade insuficiente, e a TC é inadequada para encontrar displasia pancreática
- USG endoscópico (USE) – é uma ferramenta de triagem promissora
- Recomendações off-evidences
· Pacientes c/ 2 ou mais parentes de primeiro grau c/ CA de pâncreas
· Pacientes c/ síndrome de Peutz-Jeghers
· Portadores de mutação BRCA2 e/ou p16
· Pacientes c/ CA colorretal hereditário sem polipose (HNPCC), com 1 ou + parentes de 1º grau afetados
- NIPan (Neoplasic intraductal pancreatic) – lesões precursoras neoplásicas pequenas <5mm, porém não invasivas do epitélio ductal pancreático, c/ displasia discreta, moderada ou grave.
· Nem todas irão evoluir p/ neoplasia maligna invasiva franca
- Tumores neoplásicos císticos – são assintomáticas, e são detectadas radiologicamente
· Neoplasias papilares mucinosas intraductais (NPMIs)
· Neoplasias císticas mucinosas (NCMs)
· São lesões solitárias da parte distal do pâncreas, que não se comunica c/ o sistema ductal
· Distribuição quase que exclusiva em mulheres (95%)
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
- Apresentação clínica
· Icterícia obstrutiva – tumor de cabeça de pâncreas
· A icterícia é acompanhada de prurido, desconforto abdominal, letargia e perda de peso
· Menos comum (compressão do ducto pancreático) – dor epigástrica, lombalgia, diabetes mellitus de início recente e pancreatite aguda (PA)
· Náusea e vômitos – em decorrência da obstrução gastroduodenal
- Sinais físicos
· Icterícia e caquexia
· Marcas de arranhadura
· Sinal de Courvosier-Terrier – vesícula biliar palpável e indolor em paciente ictérico
· Sinal da Irmã-Maria-José – linfadenopatia periumbilical
· Nódulo de Virchow – linfadenopatia supraclavicular esquerda (metástases)
· Metástases – ascite, hepatomegalia e linfadenopatia
DIAGNÓSTICO
- Diagnóstico por imagem
· Pacientes c/ manifestações clínicas sugestivas são submetidos a exame de imagem p/ avaliar se a massa é de natureza inflamatória ou maligna
· Resultados – estadiamento local e metástases (informações prognósticas)
· TC helicoidal – é o exame de escolha c/ contraste de dupla fase
· Visualização acurada – posso ressecar ou não?
· Avalia a infiltração intestinal e metástases
· RM – não apresenta vantagem sobre a TC
· Casos selecionados podem se beneficiar da RM – pequenas lesões indeterminadas e causas de dilatação biliar não vistas na TC
· Colangiopancreatografia retrógada (CPRE) – útil p/ pequenas lesões
· Identifica estenose ou obstrução ductal (colédoco e pancreático)
· Posso colocar ou não um stent? Tem risco de pancreatite?
· Colangiopancreatografia c/ ressonância magnética (CPRM) – é um método não invasivo
· Demonstra de modo preciso o nível e o grau de dilatação do ducto pancreático e dos ductos biliares
· Ultrassonografia endoscópica (USE) 
· Altamente sensível p/ lesões <3cm – mais sensível que a TC
· Útil p/ estadiamento local – invasão vascular e linfonodal
· PET-SCAN c/ flurodesoxiglicose (FDG)
· É uma opção antes da QRT (quimoradio) ou Cirurgia p/ detecção de metástases
· É superior p/ detecção de metástases à distância
- Diagnóstico citológico e histológico
· A confirmação histológica pré-operatória nem sempre é necessário em pacientes c/ radiologia compatível
· Se houver dúvidas quanto ao diagnóstico – biópsia c/ agulha fina guiada por USE
· Acurácia de ~90%
· Menor risco de disseminação intraperitoneal em comparação c/ a biópsia percutânea
· Paciente c/ lesão inoperável ou metastática – biópsia percutânea pode-se fazer
· CPRE – método útil de escovada ductal, porém sensibilidade de 35-70%
- Marcadores séricos
· O CA19-9 está elevado em cerca de 70-80% dos pacientes com carcinoma pancreático
· Mas não é recomendado como: teste diagnóstico ou rotina de rastreamento
· Seus níveis tem valor prognóstico após ressecção
· Usado como biomarcador de respostas em pacientes c/ doença avançada submetidos à quimioterapia
· Nível elevado de CA19-9 antes do tratamento c/ fator prognóstico independente
ESTADIAMENTO
- Estadiamento TNM da American Joint Committee on Cancer (AJCC) – localização e o tamanho do tumor, comprometimento de linfonodos e a presença de metástases à distância (Padrão)
- Dividir em doença:
· Ressecável
· Localmente avançado – não ressecável, mas sem disseminação à distância
· Metastático – não ressecável, e c/ disseminação à distância
TRATAMENTO
Doença ressecável (10% dos pacientes)
- Os doentes devem ser encaminhados para centros especializados em doença pancreática que apresentem menores taxas pós-operatórias de morbidade e mortalidade.
- Tumores de cabeça do pâncreas ou do processo uncinado – pancreatoduodenectomia com preservação do piloro (procedimento de Whippler modificado)
- Tumores do corpo de da cauda do pâncreas – pancreatectomia distal que inclui rotineiramente esplenectomia
- Pós-operatório – melhora resultados a longo prazo
· Quimioterapia adjuvante c/ seis ciclos de gencitabina
· Gencitabina após ressecção completa – retardou de maneira significativa o desenvolvimento de recidiva da doença em comparação c/ cirurgia apenas
· QRT adjuvante – 5-FU + gencitabina antes e depois da radio
· Benéfica em tumores volumosos que acometem a cabeça do pâncreas
Doença localmente avançada e inoperável (30% dos pacientes)
- Sobrevida mediana c/ gencitabina é de 9 meses
- Respondedores à quimioterapia ou que alcançam status de doença estável c/ 3-6 meses de gencitabina costumam receber radioterapia de consolidação
· Estudos divergem – QRT pós-4 meses não melhora sobrevida (sem benefício)
Doença metastática (60% dos pacientes)
- Pacientes c/ baixo desempenho geral não se beneficia de quimioterapia- A gencitabina constitui um tratamento-padrão c/ sobrevida mediana de 6 meses e taxa de sobrevida de 1 ano de apenas 20%
- Nab-paclitaxel + gencitabina – melhora significativa da sobrevida de 1 ano
- Capecitabina + gencitabina – sem melhora em termos de sobrevida global
- Erlotinibe + gencitabina – benefício clinicamente marginal na doença avançada
- Combinação 5FU/AF + irinotecano + oxaliplatina (FOLFIRINOX) – benefício às custas de aumento da toxicidade