Propriedades Físico-químicas dos Fármacos

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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacosrmacos
IntroduIntroduççãoão
-As propriedades biológicas de um fármaco são determinadas por 
sua estrutura química.
-Pequenas variações estruturais implicam grandes alterações nas 
propriedades fisico-químicas e biológicas de um determinado 
composto químico.
2
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacosrmacos
Para que os fármacos ajam é preciso que sejam absorvido.
Para que sejam absorvidos é preciso que atravessem as barreiras biológicas
Para que atravessem as barreiras biológicas é preciso que se solubilizem.
Através da corrente sanguínea os fármacos se distribuem pelos diversos 
compartimentos do sistema biológico e, nos tecidos alvos interagem com
os bioreceptores para desencadear a ação farmacológica.
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1- PROPRIEDADES DO 
ESTADO SÓLIDO
Estrutura e forma cristalina 
e suas 
conseqüências na 
formulação
farmacêutica
2- SOLUBILIDADE
Fatores que afetam a 
solubilidade de 
fármaco e medidas de
hidrofobicidade
3- ESTABILIDADE
Modos de decomposição de fármacos
e suas conseqüências
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--
QuQuíímicas dos micas dos 
FFáármacosrmacos
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Propriedades do Estado Sólido
As propriedades físicas, no estado sólido, de drogas e excipientes 
farmacêuticos são de interesse porque podem afetar tanto a formulação do 
produto quanto o comportamento biológico da fórmula final.
Os cristais contêm arranjos de moléculas e átomos, mantidos em contato por 
interações não covalentes.
A natureza da forma cristalina de uma substância pode afetar sua estabilidade,
suas propriedades de fluidez e biodisponibilidade.
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Os cristais de uma certa substância podem variar em 
tamanho, número e tipo de faces (formas) presentes; 
isto é, podem apresentar diferentes hábitos cristalinos:
Agulhas
Forma Cristalina
PrismáticosColunaresLamelares
O hábito depende das condições de cristalização, tais 
como o solvente usado, a temperatura, a concentração 
e a presença de impurezas.
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Forma Cristalina
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Forma Cristalina
A cristalização a partir de soluções deve-se a três processos 
sucessivos:
Supersaturação da solução
Formação de núcleos cristalinos
Crescimento cristalino em torno dos núcleos
Resfriamento, evaporação, 
adição de um precipitante
Processo de 
dissolução 
invertido: a 
matéria deposita-
se continuamente 
na face do cristal.
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Forma Cristalina
A velocidade de precipitação é um processo importante para 
determinar o hábito.
As baixas velocidades de crescimento são obtidos cristais de formar mais 
regulares.
A presença de tensoativos no meio solvente usado pode alterar a forma 
dos cristais a partir da adsorção nas faces em crescimento.
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O polimorfismo é definido como a habilidade de uma molécula (fármaco) de existir 
forma cristalina, a qual determina propriedades tais como compressibilidade, 
higroscopicidade, estabilidade e solubilidade. 
Polimorfismo
Quando moléculas de solvente estão presentes na estrutura cristalina, o fenômeno
é denominado pseudopolimorfismo. 
Polimorfos diferentes de um mesmo composto geralmente apresentam diferenças 
solubilidade, processabilidade e estabilidade física e química. Estas diferenças
físico-químicas irão modificar o comportamento da molécula quando em um meio
biológico, inclusive podendo alterar sua biodisponibilidade. 
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As moléculas podem apresentar empacotamento distinto no retículo cristalino, ou 
diferenças na sua orientação ou conformação em diferentes sítios do retículo.
Polimorfismo
Tanto a estrutura cristalina quanto as propriedades decorrentes dela podem ser
modificadas durante o processo de desenvolvimento e formulação. 
Novas formas cristalinas podem ser originadas na presença de diferentes solventes,
na presença de impurezas e/ou baixo diferentes condições de cristalização, dando 
origem a novos polimorfos, solvatos, sais, cocristais e fases amorfas. 
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Devido a isto, a procura e, especialmente, a seleção da forma sólida ótima é uma 
no processo de desenvolvimento de um novo fármaco. 
Polimorfismo
Definir os processos de produção que garantam obter de um modo reprodutível a 
forma (hábito, solvato, polimorfo) e tamanho de partícula desejado para uma molécula
orgânica é uma tarefa difícil que pode levar a custosas demoras na comercialização
de um medicamento. 
O domínio da tecnologia para a cristalização dos princípios ativos representa um 
conhecimento estratégico que permite tanto garantir a eficácia do medicamento. 
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Um dos principais aspectos do polimorfismo diz respeito à regulação do mercado 
é o efeito que o mesmo pode ter na bioequivalência/biodisponibilidade, e, portanto,
na eficácia terapêutica. 
Polimorfismo
Em especial, num mercado onde coexistem medicamentos genéricos, 
similares e inovadores os princípios ativos não podem ser considerados só
baixo uma visão puramente molecular senão que as mudanças nas 
propriedades de estado sólido decorrentes da forma cristalina devem ser 
consideradas para poder garantir a intercambiabilidade entre estes 
medicamentos.
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SOLVATOS POLIMÓRFICOS E PSEUDOPOLIMORFISMO
Polimorfismo
SOLVATOS POLIMÓRFICOS
É quando ocorre a cristalização simultânea de moléculas do solvente. Cristais que 
contém solventes de cristalização são estáveis e chamados solvatos cristalinos ou 
solvatos polimórficos.
SOLVATOS PSEUDOPOLIMÓRFICOS
É quando o solvente não está ligado a estrutura cristalina mas ocupa espaços
de cavidades existentes no interior do cristal. Estes cristais perdem o solvente
facilmente sem resultar em modificação na estrutura do retículo cristalino.
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SOLVATOS POLIMÓRFICOS E PSEUDOPOLIMORFISMO
Polimorfismo
CONSEQUÊNCIAS DA FORMAÇÃO DE SOLVATOS
Formas cristalinas anidras e hidratadas apresentam diferenças na faixa de fusão,
solubilidade e velocidade de dissolução, estas com grandes conseqüências na
biodisponibilidade do fármaco.
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Exemplo - Espirolactona: cristaliza-se sob duas formas polimorfas, e também 
apresenta quatro formas cristalinas solvatadas dependendo do solvente e do 
método de cristalização.
Polimorfismo
Diferentes formas cristalinas
da espironolactona
Diferentes formas de empacotamento molecular
de dois polimorfos da espironolactona
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Pode afetar a performance do produto:
-Problemas de processamento ou produção do princípio-ativo ou produto
-Solubilidade
-Biodisponibilidade e Bioequivalência
-Estabilidade
Importância do Polimorfismo
Formas polimórficas podem apresentar:
•Diferentes solubilidades aquosas
•Diferentes taxas de dissolução
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Diferentes propriedades mecânicas e físicas 
podem afetar o processo de fabricação:
–Higroscopicidade
–Forma da partícula
–Densidade
–Fluidez
–Compactação
•Compressão direta (mais crítico)
•Granulado úmido
Importância do Polimorfismo
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Fases de conversão:
–Durante os processos de
fabricação
•Secagem
•Moagem
•Micronização
•Granulação úmida
•Compactação
–Exposição ao ambiente
•umidade
•temperatura 
Importância do Polimorfismo
Testes comuns
para polimorfos:
–Ponto de fusão
–Teste de dissolução
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-2Ácido mefenâmico
-8Acetato de cortisona
13Palmitato de cloranfenicol
11Betametasona
-6Barbital
Formas amorfasPolimorfasDroga
Drogas Drogas polimpolimóórficasrficas
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Polimorfismo
Concentração plasmática após administração oral de suspensão com 
250 mg ampicilina anidra, O, e trihidratada ∆.
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em rmacos em 
SoluSoluççãoão
Importância da solubilidade das drogas
Muitas drogas são formuladas como soluções ou são adicionadas em forma de pó
ou solução a fluidos de infusão, nos quais elas devem permanecer em solução.
A droga deve estar dispersa para que seja absorvida.
Droga com baixa solubilidade aquosa freqüentemente apresenta problemas na sua
formulação e biodisponibilidade.
Taxol
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
Processo de dissolução
(I)(I)
(II)(II)
(III)(III)
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em Soluem Soluççãoão
CaracterCaracteríísticas Estruturais de molsticas Estruturais de molééculas e solubilidade em culas e solubilidade em ááguagua
- A atividade de fármacos está diretamente relacionada com os mecanismos 
de absorção, distribuição e atividade intrínseca.
- Para que os fármacos atuem é necessário que se dissolvam, atravessem 
membranas biológicas e alcancem os seus sítios de ação.
Grau de ionização
Solubilidade
Tamanho e forma da 
molécula
Estereoquímica
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em Soluem Soluççãoão
-Interações soluto-solvente
-A área da superfície molecular do soluto;
-A área da porção hidrofílica x hidrofóbica
-Ramificações das cadeias com grupos hidrofóbicos;
-Ponto de ebulição/ fusão (coesão).
CaracterCaracteríísticas Estruturais de molsticas Estruturais de molééculas e solubilidade em culas e solubilidade em ááguagua
1740,59 g/LSulfatiazol
1920,29 g/LSulfapiridina
2360,20 g/LSulfamerazina
2530,077g/LSulfadiazina
P.E (0C)SolubilidadeComposto
Solubilidade em Solubilidade em áágua de derivados de gua de derivados de sulfonamidasulfonamida
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos rmacos 
em Soluem Soluççãoão
CaracterCaracteríísticas Estruturais de molsticas Estruturais de molééculas e solubilidade em culas e solubilidade em ááguagua
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos rmacos 
em Soluem Soluççãoão
– As principais propriedades FQ da molécula capazes de alterar o 
perfil farmacoterapêutico são:
Lipofilicidade Coeficiente de partição
Coeficiente de 
ionização
pKa
CaracterCaracteríísticas Estruturais de molsticas Estruturais de molééculas e solubilidade em culas e solubilidade em ááguagua
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos rmacos 
em Soluem Soluççãoão
Mecanismos de transporte através de membranas
Transporte Passivo
Principal mecanismo para a passagem de drogas 
que possuem certo grau de lipossolubilidade. 
Depende do gradiente de concentração do 
agente químico e de sua solubilidade nos lipídios, que 
é caracterizada pelo coeficiente de partição 
lipídeo/água
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em Soluem Soluççãoão
Mecanismos de transporte através de membranas
LIPOFILICIDADE
• É definida pelo coeficiente de partição de uma substância 
entre a fase aquosa e fase orgânica.
• Coeficiente de partição :
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em Soluem Soluççãoão
Mecanismos de transporte através de membranas
Bicamada lipídica
Interior hidrofóbico
Os fármacos que apresentam maior 
coeficiente de partição, tem maior 
afinidade pela fase orgânica e, 
portanto, tendem a ultrapassar com 
maior facilidade as biomembranas
hidrofóbicas.
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos rmacos 
em Soluem Soluççãoão
Mecanismos de transporte através de membranas
Aumento da BIODISPONIBILIDADE
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos rmacos 
em Soluem Soluççãoão
Coeficiente de Partição
--O Coeficiente de partiO Coeficiente de partiçção (P) costuma ser estabelecido como uma valor ão (P) costuma ser estabelecido como uma valor 
logarlogaríítmico (tmico (logPlogP).).
-- Os milhares de fOs milhares de fáármacos e candidatos a frmacos e candidatos a fáármacos tem sido medido ao longo rmacos tem sido medido ao longo 
dos anos. dos anos. 
--Um composto com Um composto com loglog P P < 0 (< 0 (ouou P < 1) P < 1) éé consideradoconsiderado muitomuito hidrofhidrofíílicolico parapara ser ser 
candidatocandidato àà ffáármacormaco..
-- CompostosCompostos com log P > 3,5 (com log P > 3,5 (ouou P > 3000) P > 3000) sãosão muitomuito lipoflipofíílicos licos parapara seremserem bonsbons
ffáármacosrmacos..
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
Coeficiente de Partição
3,56Tetracaína4,3Hidrocortisona
0,35Sulfatiazol1,53Haloperidol
- 1,05Sulfanilamida1,47Cortisona
2,7Zilmeldina3,9Metadona
0,5Xamotero2,26Lidocaína
2,8Tiopentona3,1Indometacina
0,12Sulfadiazina0,01Cafeína
1,46Prednisona5,3Clorpromazina
2,2Fisostigmina3,4Bupivacaína
2,5Fenitoína1,89Benzocaína
3,2Ondansetrona6,7Amiodarona
- 0,37Nicotinamida1,19AAS
log PDrogalog PDroga
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos rmacos 
em Soluem Soluççãoão
Coeficiente de Partição (P)
Efeito da estrutura no PEfeito da estrutura no P
-- Se um composto com potencial para fSe um composto com potencial para fáármaco tem valor rmaco tem valor loglog P muito alto ou P muito alto ou 
muito baixo, os pesquisadores tentam modificar sua estrutura qumuito baixo, os pesquisadores tentam modificar sua estrutura quíímica por mica por 
adiadiçção ou remoão ou remoçção de alguns grupos:ão de alguns grupos:
Cl, Br, IHalogênios
Enxofre
Aril
Alquil
EstruturaSubstituintes 
que aumentam 
P
CH3, CH2, ...
C6H5
S, SCH3 NH2, -NH-
R
Amina
-O-Éter
C=OCarbonila
COOHCarbonila
OHHidroxila
EstruturaSubstituintes 
que diminuem P
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SoluSoluççãoão
Polaridade das moléculas
• Não é fácil predizer o efeito que um determinado substituinte 
provocará nas propriedades do cristal, mas, estes podem ser 
classificados como hidrofóbicos ou hidrofílicos.
1g em 1,7LSulfatiazol
1g em 3,5LSulfapiridina
1g em 5LSulfamerazina
1g em 13LSulfadiazina
SolubilidadeComposto
Solubilidade em Solubilidade em áágua de derivados de guade derivados de sulfonamidasulfonamida
SulfadiazinaSulfadiazina SulfatiazolSulfatiazol
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em rmacos em 
SoluSoluççãoão
Polaridade das moléculas
Hidrofóbico-N(CH3)2
Hidrofóbico-Cl. –Br, -F
Hidrofóbico-CH2
Hidrofóbico-CH3
Ligeiramente 
hidrofílico
-OCH3
Hidrofóbico-OCH2CH3
Hidrofóbico-SCH3
Hidrofóbico-OCH3
ClassificaçãoSubstituinte
ClassificaClassificaçção de grupos substituintes em relaão de grupos substituintes em relaçção ão àà solubilidade em solubilidade em ááguagua
Muito 
hidrofílico
-COO-
Ligeiramente 
hidrofílico
COOH
HidrofílicoCHO
Ligeiramente 
hidrofílico
-NO2
Muito 
hidrofílico
-OH
Muito 
hidrofílico
-NH3+
Hidrofílico-NH2
ClassificaçãoSubstituinte
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SoluSoluççãoão
Polaridade das moléculas
Aceto
Nitro
Hidroxila
Etoxila
Metila
H
X
13,9
0,93
1,05
6,38
9,87
15,98
Solubilidade 
(mg/L)
A posiA posiçção do substituinte na molão do substituinte na moléécula pode influencias seu efeito:cula pode influencias seu efeito:
A solubilidade relativamente baixa do composto A solubilidade relativamente baixa do composto parapara devedeve--se se àà maior estabilidade maior estabilidade 
do estado sdo estado sóólido. As possibilidades de ligalido. As possibilidades de ligaçção de hidrogênio ão de hidrogênio intramolecularesintramoleculares em em 
solusoluçção aquosa, no caso do derivado ão aquosa, no caso do derivado ortoorto, que decresce sua habilidade de interagir , que decresce sua habilidade de interagir 
com a com a áágua pode explicar porque sua solubilidade gua pode explicar porque sua solubilidade éé menor que o anmenor que o anáálogo logo meta.meta.
NHCOCH3
X
Derivados
acetanilida
O efeito de substituintes na solubilidade de derivados de O efeito de substituintes na solubilidade de derivados de acetanilidaacetanilida em em ááguagua
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em rmacos em 
SoluSoluççãoão
Polaridade das moléculas
• Grupos funcionais polares alteram o coeficiente de partição.
• ABSORÇÃO
Digitalis purpurea
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos rmacos 
em Soluem Soluççãoão
Mecanismos de transporte através de membranas
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO, LogP
-Mede a hidrofobicidade da molécula como um todo.
- É considerado o parâmetro mais importante em estudos de 
permeação e de relações estrutura - atividade
CONSTANTE DE HANSCH (π)
-Mede a hidrofobicidade específica de grupos substituintes.
- Pode ser determinado experimentalmente ou calculado.
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos rmacos 
em Soluem Soluççãoão
Mecanismos de transporte através de membranas
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO, LogP
É a razão entre concentrações de uma substância, em condições de
equilíbrio, em um sistema bifásico constituído por uma fase orgânica 
e uma fase aquosa:
P = [fase orgânica] / [fase aquosa]
O sistema preferencial para determinação do coeficiente de partição, 
P, para emprego em estudos de QSAR/SAR é o sistema:
1-octanol : tampão fosfato pH 7,4
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em rmacos em 
SoluSoluççãoão
VANTAGENS DA UTILIZAÇÃO DO 1-OCTANOL COMO FASE 
ORGÂNICA NA DETERMINAÇÃO DO COEFICIENTE DE PARTIÇÃO
-Possui ampla capacidade de dissolução;
-Sua hidroxila pode agir tanto como doador como aceptor de elétrons na 
formação de ligação de hidrogênio;
-As ligações de hidrogênio não precisam ser quebradas para a 
transferência da fase orgânica para a fase aquosa, assim, o coeficiente 
de partição reflete apenas as interações hidrofóbicas;
-Sua absorção no UV ocorre muito abaixo da zona onde ocorre a 
absorção da maioria dos fármacos;
- É quimicamente estável, disponível comercialmente e não é volátil.
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em rmacos em 
SoluSoluççãoão
Valores de Hansch (π) relativo a grupos substituintes em sistemas 
benzênicos dissubstituidos:
Em que:
X é o grupo substituinte e π são os valores da constante de hidrofobicidade de Hansch
Fonte: HANSCH, C., LEO, A., HOEKMAN, D. Exploring QSAR: hydrophobic, eletronic and steric
constants. Washington: ACS Professional Reference Book, 1995. v.2, 348p.
P = [ fase orgânica] / [fase aquosa] 
π = Log (Px/PH)
Onde:
- Px é o coeficiente de partição do 
composto substituído;
e
- PH é o coeficiente de partição do 
composto não substituído.
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
De acordo com a teoria de Bronsted-Lowry para ácidos e bases, um ácido é
uma substância doadora de prótons e uma base é uma substância que 
aceita prótons:
ÁÁcidos e Basescidos e Bases
Par Par áácidocido--base conjugadosbase conjugados
HA + H2O A
-
+ H3O
+
FFóórmula genrmula genéérica para ionizarica para ionizaçção de ão de áácidoscidos
AASAAS
C
OCOCH3
OH
O
+ H2O
C
OCOCH3
O-
O
+ H3O
+
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
ÁÁcidos e Basescidos e Bases
Par Par áácidocido--base conjugadosbase conjugados
FFóórmula genrmula genéérica para ionizarica para ionizaçção de basesão de bases
BenzocaBenzocaíínana
B + H2O BH
+
+ OH
-
NH2
COOC2H5
+
NH3
+
COOC2H5
H2O + OH
-
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
ÁÁcidos e Basescidos e Bases
Imidas
Tióis
Ácidos sulfônicos
Fenóis
Ácidos 
carboxílicos 
aromáticos
Ácidos 
carboxílicos 
alifáticos
Grupos ácidos
R C
O
OH
R COOH
OHR
S
O
OH
O R
R SH
R1 C N C R2
O O
H
Imidazol
Piridina
Anilina
Aminas terciárias
Aminas 
secundárias
Aminas primárias
Grupos básicos
R NH2
NH
R1
R2
N
R 1
R 3
R 2
NH2R
N
R
N
R cetonas
aldeídos
éteres
ésteres
álcoois
Não 
eletrólitos
R OH
R1 C
O
OR2
R1 O R2
R C
O
H
R1 C R2
O
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
ÁÁcidos e Basescidos e Bases
A água pode agir com uma ácido e como uma base, sendo um solvente anfiprótico.
Se a ionização de um ácido fraco é representada podemos expressar a constante de equilíbrio:
HA + H2O A
-
+ H3O
+
Ka = [H3O
+] [A-] / [HA]
pKapKa = = -- loglog KaKa
B + H2O BH
+
+ OH
-
Kb = [OH-] [BH+] / [B]
pKbpKb = = -- loglog KbKb
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
ÁÁcidos e Basescidos e Bases
Os valores de pKa e pKb possibilitam a comparação da força de ácidos e bases 
fracas.
Quanto mais baixo o valor de pKa mais 
forte é o ácido.
Quanto mais baixo o valor de pKb mais 
forte a base.
H2O + H2O
H3O
+
+ OH
-
Auto Auto –– ionizaionizaçção da ão da ááguagua
Keq = [H3O
+] + [OH
-] / H2O + H2O
Kw = [H3O
+] + [OH
-] Produto iônico da Produto iônico da ááguagua
KwKw = 1 x 10= 1 x 10--1414 a 25a 25ºº CC
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
ÁÁcidos e Basescidos e Bases
H2O + H2O
H3O
+
+ OH
-
Auto Auto –– ionizaionizaçção da ão da ááguagua
Produto iônico da Produto iônico da ááguagua
( )
14pOHpH
14]OHlog[]Hlog[
14]OH][H[logpK
100.1]OH][H[
-
-
w
14-
=+
=−−∴
=−=
×==
+
+
−+
wK
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
ÁÁcidos e Basescidos e Bases
H2O + H2O
H3O
+
+ OH
-
Para um par ácido-base conjugado
Conseqüentemente, quanto maior o Ka, menor o Kb. Isto é, quanto mais
forte o ácido, mais fraca a base conjugada.
Tomando o negativo dos logaritimos:
baw KKK ×=
baw pKpKpK +=
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
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Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicasdos Fmicas dos Fáármacos em rmacos em 
SoluSoluççãoão
- Fármacos são, em geral, ácidos ou bases fracas cujas formas neutra e
ionizada se mantém em equilíbrio quando em solução;
- A forma neutra, mais lipossolúvel, é absorvida por difusão através das
membranas e depende do seu coeficiente de partição;
- A forma ionizada é absorvida por processo ativo e tem sua distribuição
condicionada ao seu pKa e ao pH do meio.
Efeitos do pH e da IonizaEfeitos do pH e da Ionizaçção na Solubilidade de Drogas Ionizão na Solubilidade de Drogas Ionizááveisveis
60
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em rmacos em 
SoluSoluççãoão
Efeitos do pH e da IonizaEfeitos do pH e da Ionizaçção na Solubilidade de Drogas Ionizão na Solubilidade de Drogas Ionizááveisveis
EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH
Usada para encontrar a relação entre pKa, pH e concentração do 
fármaco em suas formas ácida e básica.
HA + H2O = A
- + H3O
+
Ka =
[H3O
+][A-]
[HA]
pKa = pH - log
[espécie ionizada]
[espécie não ionizada]
61
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em rmacos em 
SoluSoluççãoão
Efeitos do pH e da IonizaEfeitos do pH e da Ionizaçção na Solubilidade de Drogas Ionizão na Solubilidade de Drogas Ionizááveisveis
EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH
Rearranjo:Rearranjo:
Permite calcular a razão entre as formas Permite calcular a razão entre as formas áácidas e bcidas e báásicas de um fsicas de um fáármaco rmaco 
se o se o pKapKa do fdo fáármaco e o pH do solvente forem conhecidos.rmaco e o pH do solvente forem conhecidos.
62
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em rmacos em 
SoluSoluççãoão
Efeitos do pH e da IonizaEfeitos do pH e da Ionizaçção na Solubilidade de Drogas Ionizão na Solubilidade de Drogas Ionizááveisveis
pH dos compartimentos biológicos
Mucosa gástrica – pH 1
Mucosa intestinal – pH 5
Plasma – pH 7,4
A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na 
previsão do comportamento farmacocinético de fármacos
HA
H3O
+ + A-
Meio extracelular Meio intracelular
63
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em rmacos em 
SoluSoluççãoão
Efeitos do pH e da IonizaEfeitos do pH e da Ionizaçção na Solubilidade de Drogas Ionizão na Solubilidade de Drogas Ionizááveisveis
Ex: o Ex: o pKapKa do AAS, um do AAS, um áácido fraco, cido fraco, éé 3,5. Calcule o grau de ioniza3,5. Calcule o grau de ionizaçção no ão no 
estômago (pH = 1,0) e no intestino (pH = 6,0)estômago (pH = 1,0) e no intestino (pH = 6,0)
R: pH = R: pH = pKapKa –– loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--))
1 = 3,5 1 = 3,5 –– loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--))
--loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--) = ) = -- 2,5 2,5 ((--1)1)
loglog (HX) / (X(HX) / (X--) = 2,5) = 2,5
(HX) / (X(HX) / (X--) = 10 ) = 10 2,52,5
(HX) / (X(HX) / (X--) = 316,23) = 316,23
R:pH = R:pH = pKapKa –– loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--))
6 = 3,5 6 = 3,5 –– loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--))
--loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--) = 2,5 ) = 2,5 ((--1)1)
loglog (HX) / (X(HX) / (X--) = ) = --2,52,5
(HX) / (X(HX) / (X--) = 10 ) = 10 --2,52,5
(HX) / (X(HX) / (X--) = 0,0032) = 0,0032
No estômagoNo estômago No intestinoNo intestino
64
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em rmacos em 
SoluSoluççãoão
Efeitos do pH e da IonizaEfeitos do pH e da Ionizaçção na Solubilidade de Drogas Ionizão na Solubilidade de Drogas Ionizááveisveis
Quanto mais o valor de Quanto mais o valor de pKapKa se aproxima do pH do meio, a frase aproxima do pH do meio, a fraçção ionizaão ionizaçção tende ão tende 
a ter a mesma propora ter a mesma proporçção da não ionizada:ão da não ionizada:
R: pH = R: pH = pKapKa –– loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--))
3,5 = 3,5 3,5 = 3,5 –– loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--))
--loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--) = 0 ) = 0 ((--1)1)
loglog (HX) / (X(HX) / (X--) = 0) = 0
(HX) / (X(HX) / (X--) = 10 ) = 10 00
(HX) / (X(HX) / (X--) = 1) = 1
Ex: AAS Ex: AAS pKapKa 3,5 em pH 3,53,5 em pH 3,5
65
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
Efeitos do pH e da IonizaEfeitos do pH e da Ionizaçção na Solubilidade de Drogas Ionizão na Solubilidade de Drogas Ionizááveisveis
Um Um áácido fraco estcido fraco estáá mais ionizado quando o pH estmais ionizado quando o pH estáá acima do seu acima do seu pKapKa::
R: pH = R: pH = pKapKa –– loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--))
3,5 = 2,8 3,5 = 2,8 –– loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--))
--loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--) = 0,7 ) = 0,7 ((--1)1)
loglog (HX) / (X(HX) / (X--) = ) = -- 0,70,7
(HX) / (X(HX) / (X--) = 10 ) = 10 --0,70,7
(HX) / (X(HX) / (X--) = 0,2) = 0,2
pH = pH = pKapKa –– loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--))
1,5 = 2,8 1,5 = 2,8 –– loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--))
--loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--) = ) = -- 1,3 1,3 ((--1)1)
loglog (HX) / (X(HX) / (X--) = 1,3) = 1,3
(HX) / (X(HX) / (X--) = 10 ) = 10 1,31,3
(HX) / (X(HX) / (X--) = 19,9) = 19,9
Ex: Penicilina G Ex: Penicilina G pKapKa 2,8 em pH 3,52,8 em pH 3,5 Ex: Penicilina G Ex: Penicilina G pKapKa 2,8 em pH 1,52,8 em pH 1,5
66
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
Efeitos do pH e da IonizaEfeitos do pH e da Ionizaçção na Solubilidade de Drogas Ionizão na Solubilidade de Drogas Ionizááveisveis
R: pH = R: pH = pKapKa + + loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido)cido)
3,5 = 7,2 + 3,5 = 7,2 + loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido)cido)
loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 3,5 = 3,5 –– 7,2 7,2 
loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = = -- 3,73,7
(Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 10 = 10 --3,73,7
(Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 0,0002= 0,0002
Onde: (Base) = fraOnde: (Base) = fraçção não ionizadaão não ionizada
Uma base fraca estUma base fraca estáá mais ionizada quando seu pH estmais ionizada quando seu pH estáá abaixo do seu abaixo do seu pKapKa::
R: pH = R: pH = pKapKa + + loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido)cido)
8,5 = 7,2 + 8,5 = 7,2 + loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido)cido)
loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 8,5 = 8,5 –– 7,2 7,2 
loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 1,3= 1,3
(Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 10 = 10 1,31,3
(Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 19,9= 19,9
Onde: (Base) = fraOnde: (Base) = fraçção não ionizadaão não ionizada
Ex: Ex: AmpicilinaAmpicilina pKapKa 7,2 em pH 3,57,2 em pH 3,5 Ex: Ex: AmpicilinaAmpicilina pKapKa 7,2 em pH 8,57,2 em pH 8,5
67
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
Efeitos do pH e da IonizaEfeitos do pH e da Ionizaçção na Solubilidade de Drogas Ionizão na Solubilidade de Drogas Ionizááveisveis
pH = pH = pKapKa + + loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido)cido)
8,5 = 9,5 + 8,5 = 9,5 + loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido)cido)
loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 8,5 = 8,5 –– 9,59,5
loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = = -- 1,01,0
(Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 10 = 10 --11
(Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 0,1= 0,1
Onde: (Base) = fraOnde: (Base) = fraçção não ionizadaão não ionizada
Pequenas mudanPequenas mudançças no pH (atas no pH (atéé duas unidades) prduas unidades) próóximo do ximo do pKapKa do composto do composto 
resultam em grandes mudanresultam em grandes mudançças no % ionizado e não ionizado:as no % ionizado e não ionizado:
pH = pH = pKapKa + + loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido)cido)
10,5 = 9,5 + 10,5 = 9,5 + loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido)cido)
loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 10,5 = 10,5 –– 9,59,5
loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 1,0= 1,0
(Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 10 = 10 11
(Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = = 1010
Onde: (Base) = fraOnde: (Base) = fraçção não ionizadaão não ionizada
Ex: Ex: BaclofenoBaclofeno pKapKa 9,5 em pH 8,59,5 em pH 8,5 Ex: Ex: BaclofenoBaclofeno pKapKa 9,5 em pH 10,59,5 em pH 10,5
68
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
Efeitosdo pH e da IonizaEfeitos do pH e da Ionizaçção na Solubilidade de Drogas Ionizão na Solubilidade de Drogas Ionizááveisveis
pH = pH = pKapKa + + loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido)cido)
4,5 = 9,5 + 4,5 = 9,5 + loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido)cido)
loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 4,5 = 4,5 –– 9,59,5
loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = = -- 5,05,0
(Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 10 = 10 --5,05,0
(Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 1 x 10= 1 x 10--55
Onde: (Base) = fraOnde: (Base) = fraçção não ionizadaão não ionizada
MudanMudançças no pH (mais de duas unidades) distante do as no pH (mais de duas unidades) distante do pKapKa do composto resultam do composto resultam 
em pequenas mudanem pequenas mudançças no grau de ionizaas no grau de ionizaçção:ão:
pH = pH = pKapKa + + loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido)cido)
5,5 = 9,5 + 5,5 = 9,5 + loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido)cido)
loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 5,5 = 5,5 –– 9,59,5
loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = = -- 4,04,0
(Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 10 = 10 --44
(Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 1 x 10= 1 x 10--44
Onde: (Base) = fraOnde: (Base) = fraçção não ionizadaão não ionizada
Ex: Ex: BaclofenoBaclofeno pKapKa 9,5 em pH 4,59,5 em pH 4,5 Ex: Ex: BaclofenoBaclofeno pKapKa 9,5 em pH 5,59,5 em pH 5,5
69
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
Um Um áácido fraco estcido fraco estáá quase que totalmente não ionizado quando o pH estquase que totalmente não ionizado quando o pH estáá quatro quatro 
unidades abaixo de seu unidades abaixo de seu pKapKa e totalmente ionizado quando o pH este totalmente ionizado quando o pH estáá quatro quatro 
unidades acima do seu unidades acima do seu pKapKa::
Ex: Ex: VarfarinaVarfarina pKapKa 5,1 em pH 1,15,1 em pH 1,1
R: pH = R: pH = pKapKa –– loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--))
1,1 = 5,1 1,1 = 5,1 –– loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--))
--loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--) = ) = -- 4,0 4,0 ((--1)1)
loglog (HX) / (X(HX) / (X--) = 4,0) = 4,0
(HX) / (X(HX) / (X--) = 10 ) = 10 44
(HX) / (X(HX) / (X--) = 1 x 10 ) = 1 x 10 44
Ex: Ex: VarfarinaVarfarina pKapKa 5,1 em pH 9,15,1 em pH 9,1
R: pH = R: pH = pKapKa –– loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--))
9,1 = 5,1 9,1 = 5,1 –– loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--))
--loglog (HX)/ (X(HX)/ (X--) = 4,0 ) = 4,0 ((--1)1)
loglog (HX) / (X(HX) / (X--) = ) = -- 4,04,0
(HX) / (X(HX) / (X--) = 10 ) = 10 --44
(HX) / (X(HX) / (X--) = ) = 0,00010,0001
70
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
Uma base fraca estUma base fraca estáá quase que totalmente não ionizado quando o pH estquase que totalmente não ionizado quando o pH estáá quatro quatro 
unidades acima de seu unidades acima de seu pKapKa e totalmente ionizado quando o pH este totalmente ionizado quando o pH estáá quatro quatro 
unidades abaixo do seu unidades abaixo do seu pKapKa::
Ex: Morfina Ex: Morfina pKapKa 8,0 em pH 12,08,0 em pH 12,0
pH = pH = pKapKa + + loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido)cido)
12 = 8 + 12 = 8 + loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido)cido)
loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 12 = 12 –– 88
loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 4= 4
(Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 10 = 10 44
(Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 10.000= 10.000
Onde: (Base) = fraOnde: (Base) = fraçção não ionizadaão não ionizada
Ex: Morfina Ex: Morfina pKapKa 8,0 em pH 4,08,0 em pH 4,0
pH = pH = pKapKa + + loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido)cido)
4 = 8 + 4 = 8 + loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido)cido)
loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 4 = 4 –– 88
loglog (Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = = --44
(Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = 10 = 10 --44
(Base) / ((Base) / (ÁÁcido) cido) = = 0,00010,0001
Onde: (Base) = fraOnde: (Base) = fraçção não ionizadaão não ionizada
71
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em rmacos em 
SoluSoluççãoão
Drogas ácidas como barbitúricos, AINES, fenilbutazona etc, são menos 
solúveis em soluções ácidas do que alcalinas porque a espécie 
predominante, não-dissociada, não podem interagir com a água na mesma 
extensão que as formas ionizadas, que rapidamente são hidratadas.
Efeitos do pH e da IonizaEfeitos do pH e da Ionizaçção na Solubilidade de Drogas Ionizão na Solubilidade de Drogas Ionizááveisveis
PIROXICAM
Antiinflamatório pKa = 6,3
4,75Tecido 
inflamado
92,67,4Plasma
4,75Mucosa 
intestinal
0,00051Mucosa gástrica
α (%) pHTecido
TGI
72
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em rmacos em 
SoluSoluççãoão
Fármacos básicos
Efeitos do pH e da IonizaEfeitos do pH e da Ionizaçção na Solubilidade de Drogas Ionizão na Solubilidade de Drogas Ionizááveisveis
Drogas bDrogas báásicas como a sicas como a ranitidinaranitidina são, ao contrsão, ao contráário, mais solrio, mais solúúveis em veis em 
solusoluçção ão áácidas, nas quais a forma ionizada da droga cidas, nas quais a forma ionizada da droga éé predominante.predominante.
Anestésicos locais
pKa em torno de 8 a 9
73
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em rmacos em 
SoluSoluççãoão
Efeitos do pH e da IonizaEfeitos do pH e da Ionizaçção na Solubilidade de Drogas Ionizão na Solubilidade de Drogas Ionizááveisveis
Influência do pH na ionização do 
ácido benzóico
504
903
992
0,17
16
105
99,91
% da parte 
não-ionizada
pH
104
13
0,12
997
906
505
% da parte 
não-ionizada
pH
Influência do pH na 
ionização da anilina
Ácido benzóico
Anilina
Fonte: SILVA, P. Absorção de drogas. In: Farmacologia, SILVA, P. 5. Ed. Rio de Janeiro: Guanabara, 
1998, p. 23.
74
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em rmacos em 
SoluSoluççãoão
Efeitos do pH e da IonizaEfeitos do pH e da Ionizaçção na Solubilidade de Drogas Ionizão na Solubilidade de Drogas Ionizááveisveis
Faixa de pKa de ácidos fracos
7 a 10Tióis (RSH)
7 a 11Fenóis (ArOH)
-1 a 1Ácidos sulfônicos (RSO3H)
6 a 8Sulfonamidas (RNHSO2R)
8 a 11Imidas (-CONHCO-)
2 a 6Ácido carboxílico (RCOOH)
Faixa 
de pKa
Tipo de composto
Faixa de pKa de bases fracas
9 a 11Heterocíclicas
saturadas contendo N
4 a 6Piridinas
3 a 5Anilinas
8 a 11Aminas alifáticas
Faixa de 
pKa
Tipo de composto
75
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
Dependência de fraDependência de fraçção ionizada no pH e ão ionizada no pH e pKapKa de base ou de base ou áácido fracocido fraco
99,90,13
99,01,02
90,99,101
71,528,50,4
61,338,70,2
50500
38,761,3- 0, 2
28,571,5- 0,4
20,179,9- 0,6
9,1090,9-1
199,0-2
0,199,9-3
0,0199,99-4
0,01
13,7
20,1
86,3
% Ácido não ionizado
99,994
86,30,8
79,90,6
13,7- 0,8
% Base não ionizadapH - pKa
76
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
Dependência de fraDependência de fraçção ionizada no pH e ão ionizada no pH e pKapKa de base ou de base ou áácido fracocido fraco
%%
100100
8080
6060
4040
2020
00
pHpH22 44 66 88
1010
[HA][HA] [A[A
--]]
pKapKa
77
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
Dependência de fraDependência de fraçção ionizada no pH e ão ionizada no pH e pKapKa de base ou de base ou áácido fracocido fraco
%%
100100
8080
6060
4040
2020
00
pHpH44 88 1010 1212 1414
[BH[BH++]] [B][B]
pKapKa
66
78
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em rmacos em 
SoluSoluççãoão
79
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em rmacos em 
SoluSoluççãoão
80
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em rmacos em 
SoluSoluççãoão
A solubilidade em água de um composto protótipo pode 
ser melhorada por três métodos:
Efeitos do pH e da IonizaEfeitos do pH e da Ionizaçção naSolubilidade de Drogas Ionizão na Solubilidade de Drogas Ionizááveisveis
FormaFormaçção de Salão de Sal IncorporaIncorporaçção de ão de 
grupamentos polaresgrupamentos polares
Uso de formulaUso de formulaçções especiaisões especiais
81
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em rmacos em 
SoluSoluççãoão
Formação de Sal
As indAs indúústrias farmacêuticas preferem desenvolver o fstrias farmacêuticas preferem desenvolver o fáármaco na forma de rmaco na forma de 
sal em vez de na forma de base ou sal em vez de na forma de base ou áácido pois:cido pois:
Os sais costumam ser mais fOs sais costumam ser mais fááceis de cristalizar e estceis de cristalizar e estááveis;veis;
Ex: muitas aminas são volEx: muitas aminas são volááteis, instteis, instááveis e têm curto prazo de validade na veis e têm curto prazo de validade na 
forma sforma sóólida.lida.
DissolvemDissolvem--se mais rapidamente em soluse mais rapidamente em soluçções aquosas;ões aquosas;
Mias estMias estááveis durante o armazenamento;veis durante o armazenamento;
82
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
Formação de Sal
A formaA formaçção de sal melhora a solubilidade em ão de sal melhora a solubilidade em áágua de fgua de fáármacos rmacos áácidos e cidos e 
bbáásicos.sicos.
Esta melhora ocorre porque os sais destes fEsta melhora ocorre porque os sais destes fáármacos dissociamrmacos dissociam--se na se na 
áágua, produzindo gua, produzindo ííons hidratados. Entretanto, se o fons hidratados. Entretanto, se o fáármacos rmacos éé muito muito 
hidrossolhidrossolúúvel ele não se dissolvervel ele não se dissolveráá em em llííppíídiosdios..
Na formaNa formaçção do sal, a atividade do fão do sal, a atividade do fáármaco permanece inalterada, rmaco permanece inalterada, 
embora sua potência possa ser diferente.embora sua potência possa ser diferente.
83
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
INCORPORAINCORPORAÇÇÃO DE GRUPAMENTOS SOLÃO DE GRUPAMENTOS SOLÚÚVEISVEIS
--A incorporaA incorporaçção de grupamentos polares na estrutura resultarão de grupamentos polares na estrutura resultaráá na na 
formaformaçção de um anão de um anáálogo com solubilidade maior em logo com solubilidade maior em áágua que o protgua que o protóótipo tipo 
precursor.precursor.
-- Os grupamentos que se ionizam, ou que são capazes de atrair Os grupamentos que se ionizam, ou que são capazes de atrair 
fortemente molfortemente molééculas de culas de áágua resultarão em angua resultarão em anáálogos com solubilidade logos com solubilidade 
aumentada.aumentada.
-- Quando novos grupos estruturais são incorporados a atividade poQuando novos grupos estruturais são incorporados a atividade pode de 
mudar.mudar.
-- Em conseqEm conseqüüência, serência, seráá necessnecessáário realizar testes em cada novo rio realizar testes em cada novo 
ananáálogo.logo.
--Ambas as modificaAmbas as modificaçções podem representar um processo custoso. ões podem representar um processo custoso. 
O uso de formulaO uso de formulaçções especiais não requer adiões especiais não requer adiçções extensas no programa de ões extensas no programa de 
testes.testes.
84
Propriedades FPropriedades Fíísicosico--ququíímicas dos Fmicas dos Fáármacos em Solurmacos em Soluççãoão
Bibliografia ConsultadaBibliografia Consultada
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