Características estruturais de antipsicóticos

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Roteiro de Aula Prática 
 
Tema da aula: Estudo das características e propriedades de antipsicóticos 
Docente: Prof. Dr. Bruno Junior Neves 
Disciplina: Química Farmacêutica Medicinal 
 
1. INTRODUÇÃO 
A esquizofrenia é doença mental crônica que se caracteriza por sintomas positivos ou 
produtivos, delírio, alucinações auditivas, ilusões, agitação extrema, crises agressivas, 
comportamentos destrutivos, desagregação do pensamento e negativos, tais como 
embotamento afetivo, dificuldade de julgamento e de atenção, desorganização do 
pensamento e falta de motivação. O início dos sintomas ocorre na vida adulta (idade média 
de 25 anos), sendo mais precoce em homens do que em mulheres. A doença afeta uma em 
cada 100 pessoas ao correr da vida. Cerca de 80% dos acometidos desenvolvem recidivas e 
sintomas crônicos. 
Tanto na fase aguda, quanto crônica da doença, o tratamento se dá através de antipsicóticos. 
Os antipsicóticos se caracterizam por sua ação psicotrópica, com efeitos sedativos e 
psicomotores. Por isso, além de se constituírem como os fármacos preferencialmente usados 
no tratamento sintomático das psicoses, principalmente a esquizofrenia, também são 
utilizados como anestésicos e em outros distúrbios psíquicos. O uso dos antipsicóticos é, 
hoje, conduta padrão na terapia de psicoses agudas. Os neurolépticos, uma subdivisão 
dentro dos antipsicóticos, foram os primeiros fármacos desenvolvidos para o tratamento de 
sintomas positivos da psicose (alucinações e delírios); por isso, são também conhecidos 
como antipsicóticos típicos. Seus efeitos adversos são caracterizados por um conjunto de 
sintomas efeitos extrapiramidais. Por outro lado, os antipsicóticos atípicos são os mais 
recentes, com menos efeitos adversos psicomotores (típicos para a primeira classe) e efeito 
satisfatório sobre os sintomas negativos da doença. 
 
2. OBJETIVOS 
● Analisar o modo de ligação de 3 antipsicóticos no sítio ativo de receptores 
dopaminérgicos D2 e demais alvos terapêuticos relacionados ao mecanismo de ação; 
● Determinar a contribuição dos grupos funcionais dos fármacos investigados para a 
atividade farmacológica, com base na análise das interações intermoleculares; 
● Identificar as semelhanças e diferenças no modo de ligação entre os fármacos 
estudados; 
● Comparar o modo de ligação da risperidona em receptores D2 e 5-HT2AR. 
 
3. ROTEIRO DA AULA 
A) Para analisar as interações intermoleculares, utilize os códigos PDB 
destacados no quadro abaixo para encontrar os complexos fármaco-receptor 
determinados experimentalmente através de cristalografia de Raios-X; 
B) Em seguida, acesse o aplicativo online e gratuito PLIP (https://plip-
tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index); 
C) Digite o código PDB no campo “Find PDB ID using our search tool” e depois 
clique em “Run Analysis”; 
D) Após alguns segundos a página inicial do PLIP será redirecionada. Clique na 
imagem do complexo fármaco-receptor e anote as interações intermoleculares. 
Uma legenda indicando os tipos de interação estará disponível na página de 
resultados; 
E) Anote os resultados das interações intermoleculares no formato de um 
diagrama 2D. Um exemplo de diagrama 2D está representado abaixo: 
 
F) Você pode desenhar o diagrama 2D manualmente e colar uma foto do seu 
desenho (de caderno) no relatório, ou utilizar uma ferramenta de desenho de 
estruturas químicas, como o editor de estruturas químicas online MarvinDemo 
(https://marvinjs-demo.chemaxon.com/latest/demo.html). 
G) Adicionalmente, acesse a base de dados DrugBank 
(https://go.drugbank.com/drugs) para buscar informações complementares 
(perfil fisicoquímico, farmacodinâmico, farmacocinético e toxicológico) dos 
fármacos em estudo. 
 
 
 
https://plip-tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index
https://plip-tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index
https://marvinjs-demo.chemaxon.com/latest/demo.html
https://go.drugbank.com/drugs
4. EXERCÍCIOS PARA RESPONDER 
1) Aponte as principais interações intermoleculares dos fármacos listados na tabela 
abaixo com seus respectivos alvos terapêuticos. 
a) Código PDB: 3PBL 
Fármaco: eticloprida (Receptor D2) 
 
Diagrama 2D: 
 
 
3PBL - Eticloprida (Receptor D2) 
Resíduo de AA AA Distância (Å) Tipo de ligação 
106B PHE 3.87 Hydrophobic Interactions 
183B ILE 3.45 Hydrophobic Interactions 
189B VAL 3.78 Hydrophobic Interactions 
345B PHE 3.61 Hydrophobic Interactions 
345B PHE 3.47 Hydrophobic Interactions 
350B VAL 3.96 Hydrophobic Interactions 
110B ASP 2.61 Hydrogen Bonds 
373B TYR 2.78 Hydrogen Bonds 
111B VAL 3.95 Halogen Bonds 
110B ASP 3.49 Salt Bridges 
 
 
b) Código PDB: 6LUQ 
Fármaco: haloperidol (Receptor D2) 
 
Diagrama 2D: 
 
6LUQ - haloperidol (Receptor D2) 
Resíduo de AA AA Distância (Å) Tipo de ligação 
94A LEU 3.65 Hydrophobic Interactions 
110A PHE 3.26 Hydrophobic Interactions 
111A VAL 3.77 Hydrophobic Interactions 
184A ILE 3.88 Hydrophobic Interactions 
407A TRP 3.24 Hydrophobic Interactions 
410A PHE 3.41 Hydrophobic Interactions 
410A PHE 3.60 Hydrophobic Interactions 
429A TYR 2.41 Hydrogen Bonds 
407A TRP 4.70 π - Stacking 
407A TRP 4.60 π - Stacking 
411A PHE 4.80 π - Stacking 
114A ASP 2.69 Salt Bridges 
c) Código PDB: 6CM4 
Fármaco: risperidona (receptor D2) 
 
Diagrama 2D: 
 
 
6CM4 - risperidona (receptor D2) 
Resíduo de AA AA Distância (Å) Tipo de ligação 
100A TRP 3.66 Hydrophobic Interactions 
110A PHE 3.74 Hydrophobic Interactions 
115A VAL 3.95 Hydrophobic Interactions 
386A TRP 3.36 Hydrophobic Interactions 
390A PHE 3.56 Hydrophobic Interactions 
408A TYR 3.89 Hydrophobic Interactions 
412A THR 3.91 Hydrophobic Interactions 
386A TRP 5.11 π - Stacking 
386A TRP 4.98 π - Stacking 
114A ASP 3.09 Salt Bridges 
 
d) Código PDB: 6A93 
Fármaco: risperidona (receptor 5-HT2AR) 
 
Diagrama 2D: 
 
6A93 - risperidona (receptor 5-HT2AR) 
Resíduo de AA AA Distância (Å) Tipo de ligação 
151A TRP 3.47 Hydrophobic Interactions 
332A PHE 3.75 Hydrophobic Interactions 
336A TRP 3.54 Hydrophobic Interactions 
339A PHE 3.89 Hydrophobic Interactions 
362A LEU 3.58 Hydrophobic Interactions 
370A TYR 3.41 Hydrogen Bonds 
336A TRP 4.64 π - Stacking 
336A TRP 5.04 π - Stacking 
340A PHE 4.75 π - Stacking 
155A ASP 3.09 Salt Bridges 
 
2) Quais as principais semelhanças e diferenças no modo de ligação 
(interações intermoleculares) dos fármacos eticloprida, haloperidol e 
risperidona 
3) Através da análise das interações intermoleculares (interações de van der 
Waals, ligações de hidrogênio, etc.), descreva o farmacóforo de 
benzamidas (etcicloprida), fluorobutilferonas (haloperidol) e derivados 
do benzisoxasol (risperidona) mapeando na estrutura dos fármacos 
listados acima suas características eletrônicas e estéricas essenciais 
para interação com o receptor. 
 
 
 
4) Utilizando a base de dados DrugBank, descreva os alvos moleculares de 
ação da eticicloprida, haloperidol e risperidona. 
Fármacos Alvos moleculares de ação 
Eticlopride 
Receptor de dopamina D2 
Receptor de acetilcolina muscarínico M1 
Receptor 4 de 5-hidroxitriptamina 
Receptor de 5-hidroxitriptamina 3A 
Haloperidol 
Receptor de dopamina D2 
Receptor de dopamina D1 
Receptor de glutamato ionotrópico, NMDA 2B 
Receptor 5-hidroxitriptamina 2A 
Receptor de dopamina D3 
Receptor 1 do hormônio concentrador de melanina 
Transportador vesicular de amina sináptica 
Receptor 5-hidroxitriptamina 2C 
Receptor intracelular não opioide Sigma 1 
Receptor H1 de histamina 
Receptor muscarínico de acetilcolina M3 
Receptor adrenérgico alfa-1A 
Receptor adrenérgico alfa-2A 
Receptor adrenérgico alfa-2B 
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https://go.drugbank.com/polypeptides/P11229
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https://go.drugbank.com/polypeptides/P14416
https://go.drugbank.com/polypeptides/P21728
https://go.drugbank.com/polypeptides/Q13224https://go.drugbank.com/polypeptides/P28223
https://go.drugbank.com/polypeptides/P35462
https://go.drugbank.com/polypeptides/Q99705
https://go.drugbank.com/polypeptides/Q05940
https://go.drugbank.com/polypeptides/P28335
https://go.drugbank.com/polypeptides/Q99720
https://go.drugbank.com/polypeptides/P35367
https://go.drugbank.com/polypeptides/P20309
https://go.drugbank.com/polypeptides/P35348
https://go.drugbank.com/polypeptides/P08913
https://go.drugbank.com/polypeptides/P18089
Receptor adrenérgico alfa-2C 
Receptor de 5-hidroxitriptamina 1A 
Receptor de 5-hidroxitriptamina 6 
Receptor de 5-hidroxitriptamina 7 
 
Risperidone 
Receptor 5-hidroxitriptamina 2A 
Receptor de dopamina D2 
Receptor adrenérgico alfa-1B 
Receptor adrenérgico alfa-2B 
Receptor adrenérgico alfa-1A 
Receptor adrenérgico alfa-2C 
Receptor H1 de histamina 
Receptor 5-hidroxitriptamina 2C 
Receptor de 5-hidroxitriptamina 1D 
Receptor de 5-hidroxitriptamina 1A 
Receptor de 5-hidroxitriptamina 7 
Receptor de dopamina D (2L) 
Receptor de dopamina D1 
 
 
5) Explique o mecanismo de ação multi-alvo (em D2 e 5-HT2AR) do fármaco 
risperidona através de suas interações intermoleculares no sítio ativo de 
cada alvo. Quais grupos funcionais da risperidona contribuem para 
ligação nos dois alvos? 
As remoxiprida são antagonistas a receptores D2 dopaminérgicos, enquanto que os 
tiospirona atuam como um agonista parcial do receptor 5-HT1A, agonista inverso do 
receptor 5-HT2A, 5-HT2C e 5-HT7 e antagonista do receptor D2, D4 e α1-
adrenérgico. E como a risperidona foi desenvolvida com base nas benzamidas como 
a remoxiprida e nas bultiferonas como a tiospirona tal fato explica porque ele é um 
fármaco multi-alvo. 
O grupamento que contribui para a interação com os receptores 5-HT2AR está 
destacada em verde, e o grupamento que contribui para a interação com os 
receptores D2 encontra-se em azul no esquema abaixo. 
 
 
https://go.drugbank.com/polypeptides/P18825
https://go.drugbank.com/polypeptides/P08908
https://go.drugbank.com/polypeptides/P50406
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https://go.drugbank.com/polypeptides/P21728
6) Com base no aprendizado adquirido nesta aula, assim como na aula 
teórica síncrona de antipsicóticos, prepare um mapa conceitual para 
antipsicóticos típicos e atípicos, explorando a seguintes características: 
(a) classe química, (b) efeitos adversos extrapiramidais, (c) ação sobre os 
sintomas negativos e positivos da esquizofrenia. Você pode criar o mapa 
conceitual utilizando o próprio PowerPoint ou ferramentas parecidas. 
 
 
5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
[1] Williams, D. A., Lemke, T. L., Foye, W. O. Foye’s Principles of Medicinal 
Chemistry, 7º Edição, New York: Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2017.