Metabolismo do Heme - Rui Fontes

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Metabolismo do heme - Rui Fontes 
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Metabolismo do heme 
 
1. Os hemoproteídos são heteroproteídos cujo grupo prostético é o heme, uma porfirina 
contendo Fe2+. São exemplos de hemoproteídos a hemoglobina, a mioglobina, os 
citocromos da cadeia respiratória, o citocromo P450, a catálase, a peroxídase e a pirrólase 
do triptofano. 
 
2. O heme pode ser descrito como sendo formado por protoporfirina III, um composto 
corado e fluorescente que contém “pontes” metenilo (não metileno como nos 
porfirinogénios precursores que são incolores e não fluorescentes) unindo 4 anéis 
pirrólicos (4C,1N), e Fe2+. As cadeias laterais da protoporfirina III podem ser descritas 
pela seguinte sequência: metil, vinil, metil, vinil, metil, propiónico, propiónico, metil. 
 
3. O heme é sintetizado na maioria das células do organismo, nomeadamente nas células da 
medula óssea precursoras dos eritrócitos e nos hepatócitos. No processo de síntese do 
heme o primeiro passo, que é também o limitante da velocidade do processo, é catalisado 
pela síntase do ácido δ-aminolevulínico (ALA) (succinil-CoA + glicina → ALA + CoA 
+ CO2). O heme inibe a síntese desta enzima. 
 
4. Na via metabólica de síntese do heme duas moléculas de ALA originam, por acção 
catalítica da desidrátase do ALA (2 ALA → 2 H2O + porfobilinogénio), o 
porfobilinogénio que contém um anel pirrol com duas cadeias laterais distintas (ácidos 
acético e propiónico). 
 
5. Por acção sequencial de duas enzimas distintas (a síntase do uroporfirinogénio I e a 
cosíntase do uroporfirinogénio III) forma-se o uroporfirinogénio III que contém 4 anéis 
pirrol (4 porfobilinogénio → uroporfirinogénio III + 4 NH3). No uroporfirinogénio III as 
cadeias laterais são os ácidos acético e propiónico que ocorrem por esta ordem: acético, 
propiónico, acético, propiónico, acético, propiónico, propiónico, acético. Ao contrário do 
que acontece no uroporfirinogénio I as cadeias laterais do anel pirrol IV do 
uroporfirinogénio III estão invertidas. 
 
6. Sucessivamente forma-se o coproporfirinogénio III (descarboxílase do 
uroporfirinogénio III que catalisa a descarboxilação das quatro cadeias laterais acetato a 
metilo; uroporfirinogénio III → coproporfirinogénio III + 4 CO2), o protoporfirinogénio 
III (oxídase do coproporfirinogénio III que catalisa a descarboxilação e oxidação dos 
propionatos dos anéis I e II a vinilos; coproporfirinogénio III + O2 → protoporfirinogénio 
III + 2 CO2 + 2 H2O), a protoporfirina III (oxídase do protoporfirinogénio III que 
catalisa a oxidação das pontes metileno a metenilo; protoporfirinogénio III + 3O2 → 
protoporfirina III + 3 H2O2) e finalmente o heme, pela incorporação de Fe2+ na 
protoporfirina III (síntase do heme; protoporfirina III + Fe2+ → heme). 
 
7. Algumas enzimas da via metabólica da síntese do heme são citosólicas (desidrátase do 
ALA, síntase do uroporfirinogénio I, cosíntase do uroporfirinogénio III e descarboxílase 
do uroporfirinogénio). Contudo, a primeira (síntase do ALA) e as últimas 3 (oxídase do 
coproporfirinogénio, oxídase do protoporfirinogénio III e síntase do heme) são 
mitocôndricas. Significa isto que existem na membrana da mitocôndria transportadores 
para o ALA (que sai) e para o coproporfirinogénio (que entra). 
 
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8. O catabolismo do heme tem lugar principalmente em células macrofágicas do baço, 
fígado e medula óssea e inicia-se com a acção catalítica do sistema microssomático 
oxigénase do heme; este sistema catalisa a rotura entre os anéis pirrólicos I e II do heme 
formando-se biliverdina (heme + 3 O2 + 3 NADPH → biliverdina + CO + 3 NADP+ + 3 
H2O + Fe3+). A biliverdina é, por sua vez, reduzida a bilirrubina; esta reacção é 
dependente do NADPH e é catalisada pela redútase da biliverdina (biliverdina + 
NADPH → bilirrubina + NADP+). A bilirrubina formada nesta fase do processo diz-se 
não conjugada, é lipossolúvel, viaja no sangue ligada à albumina e, por este motivo, 
não passa para a urina. 
 
9. A bilirrubina não conjugada entra para os hepatócitos por difusão facilitada e reage 
com o ácido glicurónico numa reacção catalisada pela transférase do ácido glicurónico 
formando-se diglicuronil-bilirrubina, a bilirrubina conjugada, que é hidrossolúvel. O 
dador do ácido glicurónico à bilirrubina é o UDP de ácido glicurónico (2 UDP-glicurónico 
+ bilirrubina → 2 UDP + diglicuronil-bilirrubina). Excretada para a árvore biliar por 
mecanismos de transporte activo, a bilirrubina conjugada sofre a acção de bactérias 
intestinais dando origem ao urobilinogénio que pode ser reabsorvido e de novo excretado 
na bile (ciclo entero-hepático do urobilinogénio). O urobilinogénio pode, em contacto 
com oxigénio, ser oxidado a urobilina (ou ao composto similar estercobilina) que tem cor 
castanha corando as fezes e sendo também parcialmente responsável pela cor normal da 
urina. 
 
10. A ictrícia é um sinal clínico que consiste na coloração amarelada da pele, mucosas e 
esclerótica do olho causada por aumento da bilirrubina. Pode ser causada por (1) aumento 
da sua síntese (ou seja, aumento do catabolismo do heme como acontece, por exemplo, 
na icterícia fisiológica do recém nascido), (2) diminuição da velocidade de conjugação 
ou (3) alterações no processo de excreção quer de origem meramente mecânica (como, 
por exemplo, uma obstrução no canal colédoco) ou quer por lesão do hepatócito (como, 
por exemplo, na hepatite vírica). Nos dois primeiros casos aumenta no plasma a 
bilirrubina não conjugada (também chamada indirecta); no último está aumentada no 
plasma sobretudo a bilirrubina conjugada (também chamada directa) que é filtrada no 
glomérulo e aparece na urina, corando-a de cor de “vinho do Porto”. A incapacidade de 
excretar bilirrubina na bile implica a não formação de urobilina e, consequentemente, a 
formação de fezes de cor clara.