genética do câncer LAONCO

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LAONCO Mayra Cleres de Souza, UFR 
GENÉTICA DO CÂNCER 
BASE GENÉTICA DO CÂNCER 
MUTAÇÕES GÊNICAS “CONDUTORAS’’ E 
‘ ’PASSAGEIRAS’’ 
O número de mutações presentes em um tumor pode 
variar desde somente algumas até muitas dezenas de 
milhares. 
A maioria das mutações encontradas pelo 
sequenciamento do tecido tumoral parece ser 
aleatória, não é recorrente em tipos específicos de 
câncer, e, provavelmente, ocorreu à medida que o 
câncer se desenvolveu, e não provocando 
diretamente o desenvolvimento ou a progressão da 
neoplasia. Tais mutações são denominadas de 
mutações “passageiras”. 
Um subconjunto de algumas centenas de genes tem 
sido repetidamente considerado como sofrendo 
mutações em alta frequência em muitas amostras do 
mesmo tipo de câncer ou mesmo em múltiplos tipos 
diferentes de câncer, com mutações em uma 
frequência tão alta que seria difícil que fossem 
mutações passageiras. Desse modo, presume-se que 
esses genes estejam envolvidos no desenvolvimento 
ou na progressão do câncer em si e, portanto, são 
considerados como genes “condutores”, ou seja, eles 
abrigam mutações (assim chamadas mutações gênicas 
condutoras) que provavelmente provocam o 
desenvolvimento ou a progressão de um câncer. 
ESPECTRO DAS MUTAÇÕES GÊNICAS 
CONDUTORAS 
Uma mudança em um único nucleotídeo ou uma 
inserção ou deleção pequena pode ser uma 
mutação condutora. Alguns agentes ambientais, 
como carcinógenos da fumaça do cigarro ou 
radiação por raios ultravioleta ou raios X, irão 
aumentar a taxa de mutações ao longo do genoma. 
Se, por acaso, ocorrerem mutações em genes 
condutores críticos em uma determinada célula, 
então o processo de oncogênese pode ser 
iniciado. 
Mutações cromossômicas e subcromossômicas, 
também podem servir como mutações 
condutoras. Translocações particulares algumas 
vezes são altamente específicas para 
determinados tipos de câncer e envolvem genes 
específicos (p. ex., a translocação BCR-ABL, 
cromossomo philadélfia, na leucemia mieloide 
crônica); por outro lado, outras neoplasias podem 
mostrar rearranjos complexos, nos quais os 
cromossomos se quebram em numerosos fragmentos 
e se reúnem, formando combinações novas e 
complexas (“estilhaçamento cromossômico”). 
AS FUNÇÕES CELULARES DOS GENES 
CONDUTORES 
As mutações afetam diretamente genes específicos 
que regulam processos que são prontamente 
reconhecidos como sendo importantes na 
oncogênese. Esses processos incluem regulação do 
ciclo celular, proliferação celular, diferenciação e 
saída do ciclo celular, inibição do crescimento pelos 
contatos célula-célula e morte celular programada 
(apoptose). 
Os efeitos de outras mutações gênicas condutoras 
não são reconhecidos tão prontamente e incluem 
genes que agem de modo mais global e afetam 
indiretamente a expressão de muitos outros genes. 
Incluídos nesse grupo encontram-se genes que 
codificam produtos que mantêm a integridade do 
DNA e genoma ou genes que afetam a expressão 
gênica, em nível de transcrição pelas mudanças 
epigenômicas, em nível pós-transcricional através de 
efeitos sobre a tradução ou estabilidade do RNA 
mensageiro (RNAm) ou em nível pós-traducional 
através de seus efeitos no turnover da proteína. 
Outros genes condutores afetam a tradução, por 
exemplo, genes que codificam RNAs não codificantes 
a partir dos quais são derivados microRNAs 
(miRNAs) reguladores. 
LAONCO Mayra Cleres de Souza, UFR 
ONCOGENES ATIVADOS E GENES 
SUPRESSORES TUMORAIS 
Os proto-oncogenes são genes normais que, quando 
sofrem mutação por muitos caminhos específicos, 
tornam-se genes condutores através de alterações 
que conduzem a níveis excessivos de atividade. Uma 
vez que sofrem mutação por esse caminho, os genes 
condutores desse tipo são denominados oncogenes 
ativados. Apenas uma única mutação em um alelo 
pode ser suficiente para ativação, e as mutações que 
ativam um proto-oncogene podem variar desde 
mutações pontuais altamente específicas, causando 
a desregulação ou a hiperatividade de uma proteína, 
passando por translocações cromossômicas que 
guiam a superexpressão de um gene, até eventos de 
amplificação gênica que criam uma superabundância 
do RNAm codificado e do produto proteico. 
 
Os genes supressores de tumor, são genes no quais 
as mutações causam uma perda da expressão de 
proteínas necessárias para controlar o 
desenvolvimento de neoplasias. Os mecanismos de 
perda de função podem variar desde mutações de 
sentido trocado (missense), sem sentido (nonsense), 
ou de mudança de matriz de leitura (frameshift) 
até deleções gênicas ou perda de uma parte ou 
mesmo um cromossomo inteiro, também pode 
resultar de silenciamento epigenômico 
transcricional, ou do silenciamento traducional pelos 
miRNAs ou perturbações em outros componentes da 
estrutura traducional. 
HETEROGENEIDADE CELULAR DENTRO DE 
TUMORES INDIVIDUAIS 
O acúmulo de mutações gênicas condutoras não 
ocorre sincronicamente, em sintonia, em todas as 
células do tumor. Ao contrário, o câncer evolui ao 
longo de várias linhagens dentro de um tumor, como 
eventos mutacionais e epigenéticos aleatórios em 
diferentes células ativando os proto-oncogenes e 
paralisando a maquinaria para manter a integridade 
do genoma, levando a mais alterações genéticas, em 
um círculo vicioso de mais mutações e agravamento 
do controle do crescimento. O perfil de mutações e 
alterações epigenômicas pode diferir entre as 
mutações primárias e suas metástases, entre 
diferentes metástases e mesmo entre as células do 
tumor original ou dentro de uma única metástase. 
BASES MOLECULARES DO CÂNCER: PAPEL 
DAS ALTERAÇÕES GENÉTICAS E 
EPIGENÉTICAS 
O DANO GENÉTICO NÃO LETAL 
ENCONTRA-SE NO CERNE DA 
CARCINOGÊNESE 
O dano inicial (ou mutação) pode ser causada por 
exposições ambientais (agentes exógenos, vírus ou 
produtos químicos ambientais; produtos endógenos 
do metabolismo celular), pode ser herdada na 
linhagem germinativa, ou pode ser espontânea e 
aleatória. 
Um tumor é formado pela expansão clonal de uma 
única célula precursora que sofreu dano genético 
(tumores clonais). Alterações no DNA são 
hereditárias, sendo passadas para as células filhas e, 
portanto, todas as células dentro de um tumor 
individual partilham do mesmo conjunto de mutações 
que estavam presentes no momento da 
transformação. Essas mutações são identificadas por 
sequenciamento de DNA ou por análises 
cromossômicas. 
Quatro classes de genes reguladores normais; os 
proto-oncogenes promotores do crescimento, os 
genes supressores do tumor que inibem o 
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crescimento, os genes que regulam a morte 
celular programada (apoptose) e os genes envolvidos 
no reparo do DNA; são os principais alvos de 
mutações causadoras de câncer. 
As mutações que ativam proto-oncogenes 
geralmente causam um aumento excessivo em uma 
das funções do produto genético codificado, ou, 
algumas vezes, confere uma função completamente 
nova para o produto genético afetado que é 
oncogênica. Oncogenes são dominantes em relação a 
suas contrapartes normais. 
As mutações que afetamos genes supressores de 
tumor geralmente causam uma “perda de função” e, 
na maioria dos casos, ambos os alelos devem ser 
danificados antes que a transformação possa 
ocorrer. No entanto, existem exceções a essa 
regra; algumas vezes, a perda de um simples alelo de 
um gene supressor de tumor (um estado denominado 
haploinsuficiência) reduz a atividade da proteína 
codificada suficientemente para que os freios sobre 
a proliferação e sobrevida celular sejam liberados. 
Genes reguladores de apoptose podem adquirir 
anomalias que resultam em menos mortes e, portanto, 
maior sobrevida das células. Essas alterações 
incluemmutações de ganho de função em genes 
cujos produtos suprimem a apoptose e mutações de 
perda função em genes cujos produtos promovem a 
morte celular. 
Mutações de perda de função que afetam genes de 
reparo de DNA contribuem indiretamente para a 
carcinogênese, prejudicando a capacidade da célula 
de reconhecer e reparar danos genéticos não-letais 
em outros genes. Como resultado, as células afetadas 
adquirem mutações a uma taxa acelerada, um estado 
designado por um fenótipo mutante que é marcada 
pela instabilidade genômica. 
A carcinogênese resulta do acúmulo de mutações 
complementares de forma gradual ao longo do tempo. 
AS NEOPLASIAS MALIGNAS POSSUEM 
VÁRIOS ATRIBUTOS FENOTÍPICOS 
REFERIDOS COMO MARCAS REGISTRADAS 
DE CÂNCER 
 crescimento excessivo; 
 invasividade local; 
 capacidade de formar metástases distantes; 
Tais condições resultam de alterações genômicas 
que alteram a expressão e função de genes 
fundamentais, que lhes conferem um fenótipo 
maligno. 
AS MUTAÇÕES QUE CONTRIBUEM PARA O 
DESENVOLVIMENTO DO FENÓTIPO 
MALIGNO SÃO REFERIDAS COMO 
MUTAÇÕES CONDUTORAS 
A primeira mutação condutora que inicia uma célula 
no caminho para a malignidade é a mutação iniciadora, 
que é normalmente mantida em todas as células do 
câncer subsequente. No entanto, como nenhuma única 
mutação parece ser suficiente para a transformação, 
o desenvolvimento de um câncer requer que a célula 
“iniciada” adquira um número de mutações condutoras 
adicionais, cada uma das quais contribui também para 
o desenvolvimento do câncer. 
MUTAÇÕES DE PERDA DE FUNÇÃO EM 
GENES QUE MANTÊM A INTEGRIDADE 
GENÔMICA PARECEM SER UM PASSO 
INICIAL COMUM NO CAMINHO PARA A 
MALIGNIDADE, ESPECIALMENTE EM 
TUMORES SÓLIDOS 
As mutações que levam à instabilidade genômica não 
só aumentam a probabilidade de adquirir mutações 
condutoras, como também aumentam 
consideravelmente a frequência de mutações que 
não possuem consequência fenotípica, conhecidas 
como mutações passageiras, que são bem mais 
comuns do que as mutações condutoras. Como 
resultado, no momento em que 
uma célula adquire todas as 
mutações condutores 
necessárias para o 
comportamento maligno, ela 
pode já possuir centenas ou 
mesmo milhares de mutações 
adquiridas. 
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Uma vez estabelecidos, tumores evoluem 
geneticamente durante seu crescimento e 
progressão sob a pressão de seleção darwiniana 
(sobrevivência do mais apto). 
Logo no início, todas as células em um tumor são 
geneticamente idênticas, sendo a progênie de uma 
única célula basal transformada. Durante o processo 
de progressão tumoral, há uma competição entre as 
células tumorais para o acesso a nutrientes e nichos 
microambientais, e subclones com capacidade para 
cobrir seus antecessores tendem a “ganhar” e 
dominar a massa tumoral, sendo substituídos apenas 
por outro subclone maligno. Como resultado, mesmo 
que os tumores malignos sejam clonais por origem, no 
momento em que se tornam clinicamente evidentes 
suas células constituintes são muitas vezes 
extremamente heterogêneas geneticamente. 
A seleção das 
células mais 
aptas pode 
explicar não só a 
história natural 
do câncer, como 
também as 
mudanças no 
comportamento 
do tumor após a 
terapia. Uma das pressões seletivas mais profundas 
que as células cancerígenas enfrentam é a 
quimioterapia ou radioterapia eficaz realizada pelos 
médicos. Os tumores que retornam após a terapia 
quase sempre são considerados resistentes, 
presumivelmente porque a terapia seleciona 
subclones preexistentes que possuem um genótipo 
que lhes permite sobreviver. 
É cada vez mais evidente que, além de mutações de 
DNA, as aberrações epigenéticas também 
contribuem para as propriedades malignas das 
células cancerígenas, a metilação do DNA e as 
modificações das histonas ditam quais genes são 
expressos, e por sua vez determinam o 
comprometimento com a linhagem e o estado de 
diferenciação tanto das células normais como das 
neoplásicas. A metilação aberrante do DNA em 
células cancerígenas é responsável pelo 
silenciamento de alguns genes supressores de 
tumor, enquanto modificações das histonas tumor-
específicas podem ter efeitos de longo alcance mais 
amplos na expressão gênica das células 
cancerígenas. Ao contrário das mutações no DNA, as 
alterações epigenéticas são potencialmente 
reversíveis por medicamentos que inibem o DNA ou 
fatores de modificação de histonas. Desse modo, há 
um interesse considerável no tratamento de 
cânceres com medicamentos que corrigem 
anomalias epigenéticas em células cancerígenas. 
MARCAS CELULARES E MOLECULARES DO 
CÂNCER 
Acredita-se que todos os cânceres exibem oito 
alterações fundamentais na fisiologia celular, que 
são consideradas as marcas registradas do câncer. 
 Autossuficiência nos sinais de crescimento: 
capacidade de proliferação sem estímulos 
externos (ativação de oncogenes); 
 Insensibilidade aos sinais inibidores do 
crescimento: não resposta a moléculas que 
inibem a proliferação de células normais 
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(inativação de genes supressores de 
tumores); 
 Metabolismo celular alterado: mudança 
metabólica para a glicólise aeróbica (efeito 
Warburg), que permite a síntese de 
macromoléculas e organelas que são 
necessárias para o crescimento celular 
rápido; 
 Evasão da apoptose; 
 Potencial de replicação ilimitado 
(imortalidade): evasão a senescência celular 
e a catástrofe mitótica; 
 Angiogênese; 
 Capacidade de invadir e metastatizar; 
 Capacidade de evadir da resposta imune do 
hospedeiro; 
AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE 
CRESCIMENTO: ONCOGENES 
Os oncogenes são criados por mutações nos proto-
oncogenes e codificam proteínas chamadas de 
oncoproteínas que possuem a capacidade de 
promover o crescimento celular na ausência de 
sinais promotores de crescimento normais. As 
células que expressam oncoproteínas são liberadas 
dos pontos de verificação e controles normais que 
limitam o crescimento, e como resultado, proliferam 
excessivamente. 
Aberrações em múltiplas vias de sinalização foram 
identificadas em vários tumores; muitos 
componentes destas vias atuam como oncoproteínas 
quando sofrem mutação. Por outro lado, uma série de 
supressores de tumor atuam através da inibição de 
um ou mais componentes dessas vias. 
Tradicionalmente, as oncoproteínas são comparadas 
a aceleradores que precipitam a replicação de 
células e seu DNA; por outro lado, supressores 
tumorais são vistos como freios que retardam ou 
interrompem esse processo. 
PROTO-ONCOGENES, ONCOGENES E 
ONCOPROTEÍNAS 
Os proto-oncogenes podem ter múltiplas funções, 
mas todas elas participam em algum nível nas vias de 
sinalização que levam à proliferação. Os proto-
oncogenes de pró-crescimento podem codificar: 
 fatores de crescimento; 
 receptores do fator de crescimento; 
 transdutores de sinal; 
 fatores de transcrição; 
 componentes do ciclo celular. 
Os oncogenes correspondentes geralmente 
codificam oncoproteínas que servem funções 
semelhantes às suas contrapartes normais, com a 
importante diferença de que elas normalmente são 
constitutivamente ativas. 
O transdutor de sinal RAS, que opera imediatamente 
a jusante do receptor da tirosina cinase, dois 
“braços” de sinalização que estão a jusante do RAS, 
a via da proteína cinase (MAPK) ativada por mitógeno 
e a via fosfoinositol-3-cinase (PI3K)/AKT, parecem 
ser particularmente importantes na promoção do 
crescimento das células cancerígenas. A maioria (e 
possivelmente todos) os cânceres humanos possuem 
defeitos moleculares que afetam um ou mais 
componentes dessas vias. 
FATORES DE CRESCIMENTO 
LAONCO Mayra Cleres de Souza, UFR 
Muitas células cancerígenasadquirem a habilidade 
de sintetizar os mesmos fatores de crescimento a 
que são responsivas, criando uma alça autócrina. Por 
exemplo, muitos tumores cerebrais chamados 
glioblastomas expressam o fator de crescimento 
derivado de plaquetas (PDGF) e tirosinas cinases 
receptoras do PDGF, enquanto muitos sarcomas 
superexpressam tanto o fator de transformação α 
(TGF-α) quanto seu receptor cognato, o receptor do 
fator de crescimento epidérmico (EGFR), outro 
membro da família de receptores tirosina cinase. O 
mais comum é que os sinais transduzidos por outras 
oncoproteínas causem superexpressão e secreção 
aumentada de fatores de crescimento, desse modo 
iniciando e amplificando a alça autócrina. 
RECEPTORES DE FATOR DE CRESCIMENTO 
Um grande número de oncogenes codificam 
receptores de fatores de crescimento, dos quais os 
receptores tirosina cinases indiscutivelmente são as 
mais importantes no câncer. 
Normalmente, a atividade de cinase do receptor é 
ativada transitoriamente pela ligação de um fator de 
crescimento específico para o domínio extracelular, 
um evento que induz uma rápida mudança na 
conformação do receptor para um estado ativo 
dimérico. O receptor ativado então autofosforila os 
resíduos de tirosina na sua própria cauda 
intracelular, e esses resíduos modificados servem 
como locais para o recrutamento de uma série de 
moléculas de sinalização, incluindo a RAS e a PI3K. 
As versões oncogênicas destes receptores estão 
associadas com mutações que conduzem à atividade 
constitutiva de tirosina cinase independente de fator 
de crescimento. Assim, os receptores mutantes 
liberam sinais mitogênicos contínuos para a célula, 
mesmo na ausência do fator de crescimento no 
ambiente. 
Os receptores tirosina cinases podem ser ativados 
constitutivamente nos tumores por múltiplos 
mecanismos, incluindo mutações pontuais, rearranjos 
gênicos e amplificações gênicas. 
 O ERBB1 codifica o receptor do fator de 
crescimento epidérmico (EGFR), que é 
acometido por mutações pontuais em 
determinados cânceres; 
 O gene ERBB2 é amplificado em certos 
carcinomas da mama, levando à 
superexpressão do receptor HER2 e 
atividade constitutiva da tirosina cinase; 
 Rearranjos gênicos ativam outros 
receptores tirosina cinases, como o cinase 
ALK. 
Por exemplo, os cânceres da mama com amplificação 
do ERBB2 e superexpressão do HER2 em geral 
respondem ao tratamento com anticorpos ou 
medicamentos que bloqueiam a atividade do HER2. 
Esses inibidores não só provocam a interrupção do 
crescimento do tumor, mas também induzem a 
apoptose e a regressão do tumor. 
Infelizmente, nenhuma dessas terapias direcionadas 
curam o câncer de pulmão avançado. Por exemplo, os 
cânceres de pulmão que desenvolvem resistência aos 
inibidores de EGFR, muitas vezes apresentam 
amplificações em um gene chamado MET, que codifica 
cinase. Tal situação destaca a realidade da presença 
de subclones dentro da população de células tumorais 
geneticamente heterogêneas que são resistentes a 
terapias direcionadas. 
COMPONENTES A JUSANTE DA VIA DE 
SINALIZAÇÃO DA TIROSINA CINASE 
RECEPTORA 
A ativação de receptores tirosina cinasecinase 
estimula a RAS e dois grandes “braços” de sinalização 
à jusante, a cascata MAPK e a via PI3K/AKT. Em 
linha com a importância destas vias na mediação do 
crescimento celular, a RAS, PI3K, e outros 
componentes destes caminhos são frequentemente 
acometidos por mutações de ganho de função em 
diferentes tipos de câncer. 
MUTAÇÕES DE RAS 
As mutações pontuais dos genes da família da RAS 
são o tipo mais comum de anomalia isolada 
envolvendo proto-oncogenes em tumores humanos. 
Aproximadamente 15% a 20% de todos os tumores 
humanos expressam versões com mutação das 
proteínas RAS, mas em alguns tipos de câncer a 
frequência de mutações de RAS é muito maior. A 
estimulação dos receptores de tirosina cinases por 
fatores de crescimento conduz à troca de GDP por 
GTP e subsequentes alterações conformacionais que 
geram RAS ativa, que, por sua vez, estimula os braços 
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MAPK e PI3K/AKT da via de sinalização do 
receptor da tirosina cinase. Essas cinases à jusante 
fosforilam e ativam inúmeros efetores 
citoplasmáticos, bem como vários fatores de 
transcrição que ligam genes que suportam o rápido 
crescimento celular. A ativação da RAS é transitória, 
pois a RAS possui uma atividade de GTPase intrínseca 
que é acelerada por proteínas de ativação de GTPase 
(BPA). Várias mutações pontuais de RAS distintas 
foram identificadas em células cancerígenas que 
reduzem significativamente a atividade de GTPase da 
proteína RAS. Decorre deste cenário que as 
consequências das mutações de ganho de função em 
proteínas RAS devem ser imitadas por mutações de 
perda de função em GAPs que normalmente 
restringem a atividade da RAS. 
MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS DO BRAF E DA 
PI3K 
 Mutações no gene BRAF: é uma proteína 
cinase serina/treonina que se aloja no topo de 
uma cascata de outras cinases 
serina/treonina da família do MAPK. Assim 
como as mutações ativadoras de RAS, as 
mutações ativadoras de BRAF estimulam 
cada uma dessas cinases à jusante e, 
finalmente, ativam os fatores de 
transcrição. 
 Mutações da família de proteínas PI3K: Sob 
circunstâncias normais, o PI3K é recrutado 
por ativação de receptor tirosina cinase para 
complexos de proteínas de sinalização 
associados à membrana plasmática, ele ativa 
uma cascata de serina/treonina cinases, 
incluindo o AKT, que é um nodo de sinalização 
fundamental. 
O mTOR, um sensor de nível de nutrientes celular, 
é ativado pelo AKT, que por sua vez estimula a 
síntese de proteínas e lipídios. A BAD é uma 
proteína pro-apoptótica que é inativada pelo AKT, 
um efeito que aumenta a sobrevida celular. Da 
mesma forma, os fatores de transcrição FOXO 
ativam genes que promovem a apoptose, sendo 
regulados negativamente pela fosforilação de AKT. 
O PI3K é regulado negativamente por um importante 
fator de “frenagem” chamado PTEN, um gene 
supressor de tumor cuja função é perdida através de 
mutação ou silenciamento epigenético em muitos 
tipos de câncer, especialmente carcinomas do 
endométrio. 
ALTERAÇÕES NAS TIROSINA CINASES 
NÃO RECEPTORAS 
Em vários casos, as mutações se dão na forma de 
translocações cromossômicas ou rearranjos que 
criam genes de fusão que codificam tirosina cinases 
constitutivamente ativas. 
Um importante exemplo desse mecanismo oncogênico 
envolve a tirosina cinase ABL. Na leucemia mieloide 
crônica (LMC) e em algumas leucemias linfoblásticas 
agudas, o gene ABL é translocado de seu sítio 
normal no cromossomo 9 para o cromossomo 22, 
onde ele se fusiona com o gene BCR. O gene 
quimérico resultante codifica uma tirosina cinase 
BCR-ABL oncogênica, constitutivamente ativa. 
O tratamento da LMC foi revolucionado pelo 
desenvolvimento de medicamentos manipulados, com 
baixa toxicidade e alta eficácia terapêutica, que 
inibem a cinase BCR-ABL, outro exemplo de 
desenvolvimento racional de medicamentos que 
surgiu a partir do entendimento das bases 
moleculares do câncer. Apesar do acúmulo de 
mutações em outros genes associados ao câncer em 
células de LMC, a sinalização através da tirosina 
cinase BCR-ABL é necessária para a maioria das 
células 
tumorais de 
LMC 
proliferar e 
sobreviver; 
portanto, a 
inibição da 
sua 
atividade é 
uma terapia 
altamente 
eficaz. A sinalização de BCR-ABL pode ser vista como 
o eixo ao redor do qual uma complexa estrutura 
oncogênica é construída. 
Em outros casos, as tirosinas cinases não receptoras 
são ativadas através de mutações pontuais que 
anulam a função de domínios reguladores negativos 
que normalmente mantêm a atividade de enzima em 
cheque. Um exemplo desse tipo de mutação é 
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encontrado na tirosina cinase não 
receptora de JAK2. 
FATORES DE TRANSCRIÇÃO 
O resultado final das vias de sinalização 
mitogênicas desreguladas é a estimulação 
contínua de fatores de transcrição que 
governam os genes promotores do 
crescimento. Deste modo, não é de se 
surpreender que a autonomia de 
crescimento também possa ocorrer como 
consequência de mutações que afetam os 
fatores de transcrição que regulam a 
expressão de ciclinas e genes pró-
crescimento. 
O ONCOGENE MYC 
O proto-oncogene MYC está expresso em 
praticamente todas as células eucarióticas e 
pertence aos genes de resposta imediata precoce, 
que são rapidamente induzidos por sinalização 
RAS/MAPK seguindo a estimulação do fator de 
crescimento nas células quiescentes. Sob 
circunstâncias normais, as 
concentrações da proteína 
do MYC são estritamente 
controladas no nível da 
transcrição, tradução e 
estabilidade da proteína, e 
praticamente todas as vias 
que regulam o crescimento 
colidem com o MYC através 
de um ou mais destes 
mecanismos. 
→ O MYC ativa a expressão de diversos genes que 
estão envolvidos no crescimento celular: 
 Alguns genes alvo do MYC, como as ciclinas D, 
estão diretamente envolvidas na progressão 
do ciclo celular; 
 Regula positivamente a expressão de genes 
de rRNA e de processamento de rRNA, 
aumentando a montagem de ribossomos 
necessários para a síntese proteica; 
 Regula positivamente um programa de 
expressão gênica que leva à reprogramação 
metabólica e ao efeito Warburg; 
 Pode ser considerado um regulador 
transcricional mestre do crescimento 
celular. 
→O MYC regula a expressão de telomerase: é um 
dos vários fatores que contribuem para a capacidade 
de replicação interminável (a imortalização) das 
células cancerígenas. 
→MYC representa um dos poucos fatores de 
transcrição que podem agir em conjunto para 
reprogramar as células somáticas em células-
tronco multipotentes. 
Em muitos outros casos, as mutações oncogênicas que 
envolvem componentes de vias de sinalização a 
montante elevam os níveis de proteína do MYC 
aumentando a transcrição do MYC, melhorando a 
tradução de mRNA do MYC, e/ou estabilizando as 
proteínas do MYC. Assim, a sinalização constitutiva 
RAS/MAPK (vários tipos de câncer), a sinalização de 
Notch (diversos cânceres hematológicos), a 
sinalização Wnt (carcinoma do cólon), e a sinalização 
de Hedgehog (meduloblastoma) transformam células, 
em parte, por meio de regulação positiva do MYC. 
CICLINAS E CINASES DEPENDENTES DE 
CICLINAS 
A expressão desses inibidores tem sua regulação 
diminuída por vias de sinalização mitogênicas, 
promovendo assim a progressão do ciclo celular. 
Existem dois pontos principais de checagem do ciclo 
celular, um na transição G1/S e outro na transição 
G2/M, cada um dos quais é fortemente regulado por 
um equilíbrio de fatores de promoção e supressão 
de crescimento, assim como por meio de sensores de 
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dano no DNA. Se ativados, esses sensores de dano 
no DNA transmitem sinais que detêm a progressão 
do ciclo celular e, se o dano celular não puder ser 
reparado, eles iniciam a apoptose. 
As principais mutações associadas ao câncer que 
afetam o ponto de checagem G1/S podem ser 
agrupadas em duas classes: 
 Mutações de ganho de função em genes de 
ciclina D e CDK4, oncogenes que promovem 
a progressão de G1 /S; 
 Mutações de perda de função em genes 
supressores de tumores que inibem a 
progressão G1 /S. 
INSENSIBILIDADE A INIBIÇÃO DO 
CRESCIMENTO: GENES SUPRESSORES DE 
TUMOR 
Enquanto os oncogenes conduzem a proliferação de 
células, os produtos da maioria dos genes 
supressores de tumores aplicam freios na 
proliferação celular, e anomalias nesses genes levam 
à insuficiência da inibição de crescimento, uma 
outra marca fundamental da carcinogênese. 
As proteínas supressoras do tumor formam uma 
rede de pontos de checagem que evitam o 
crescimento descontrolado. Muitos supressores de 
tumor, tais como o RB e a p53, são parte de uma rede 
regulatória que reconhece o estresse genotóxico de 
qualquer fonte e respondem através da finalização 
da proliferação, a expressão de um oncogene em uma 
célula normal com genes supressores de tumor 
intactos leva à quiescência ou à uma interrupção 
permanente do ciclo celular, em vez de levar à 
proliferação descontrolada. Finalmente, as vias 
inibitórias do crescimento podem levar as células à 
apoptose. 
Outro conjunto de supressores de tumor parece 
estar envolvido na diferenciação celular, levando as 
células a entrar em uma população celular pós-
mitótica, diferenciada, sem potencial replicativo. 
Os sinais inibitórios do crescimento e pró-
diferenciação se originam fora da célula e usam 
receptores, transdutores de sinal e reguladores da 
transcrição nuclear para alcançar seus efeitos; os 
supressores de tumor formam uma parte dessas 
redes. Deste modo, os produtos proteicos dos genes 
supressores de tumor podem funcionar como fatores 
de transcrição, inibidores do ciclo celular, moléculas 
transdutoras de sinal e receptores de superfície 
celular e como reguladores da resposta celular ao 
dano no DNA. 
A hipótese “de dois eventos”, hoje, canônica da 
oncogênese pode ser exemplificada por: 
O Trace genético (aumento do risco de câncer) 
associado com mutações no RB é herdado de forma 
autossômica dominante, no nível da célula individual, 
enquanto as mutações de perda de função no gene RB 
comportam-se de forma recessiva. O risco de câncer 
é herdado de forma autossômica dominante; os 
tumores adquirem um segundo evento no alelo único 
do gene supressor de tumor normal, e o mesmo gene 
supressor de tumores sofre mutações 
frequentemente em tumores esporádicos do mesmo 
tipo. 
Embora se pensasse inicialmente que os supressores 
de tumor eram semelhantes às proteínas que colocam 
freios na progressão do ciclo celular e replicação 
do DNA, hoje em dia acredita-se que alguns evitam a 
transformação celular através de outros 
mecanismos, como por exemplo alterando o 
metabolismo celular (cinase serina/treonina STK11) 
ou assegurando a estabilidade genômica (genes de 
reparo de DNA BRCA1 e BRCA2). Portanto, enquanto 
a maioria dos supressores de tumores possuem 
efeitos inibidores sobre o crescimento celular 
através de um mecanismo ou de outro, uma definição 
mais abrangente de um supressor de tumor é de que 
eles são simplesmente uma proteína ou um gene que 
está associado à supressão de qualquer “uma das 
marcas registradas” do câncer. 
LAONCO Mayra Cleres de Souza, UFR 
RB:REGULADOR DE PROLIFERAÇÃO 
É um regulador negativo fundamental na transição 
do ciclo celular G1/S, está direta ou indiretamente 
inativado na maioria dos cânceres humanos, além de 
também controlar a diferenciação celular. 
A função da RB pode estar comprometida de duas 
formas diferentes: 
 Mutações de perda de função envolvendo 
ambos os alelos do gene RB; 
 Uma mudança do estado ativo 
hipofosforilado para o estado inativo 
hiperfosforilado por mutações de ganho de 
função que regulam positivamente a 
atividade de CDK/ciclina D ou por mutações 
de perda de função que anulam a atividade 
de inibidores de CDK. 
As vias de sinalização do fator de crescimento em 
geral regulam positivamente a atividade dos 
complexos CDK/ciclina e conduzem as células 
através da transição G1/S, enquanto os inibidores 
de crescimento fazem pender a balança para o 
outro lado, regulando positivamente inibidores de 
CDK. A RB é o ponto de integração destes sinais 
opostos, tornando-se uma peça fundamental na 
regulação da progressão do ciclo celular. 
A RB hipofosforilada no complexo com os fatores de 
transcrição E2F se liga ao DNA, recruta fatores de 
remodelação da cromatina (histonadeacetilases e 
histonas metiltransferases), e inibe a transcrição 
de genes, cujos produtos são necessários para a fase 
S do ciclo celular. Quando RB é fosforilada por 
complexos de ciclina D-CDK4, ciclina D-CDK6 e ciclina 
E-CDK2, ela libera o E2F. Esse último, em seguida, 
ativa a transcrição de genes na fase S. A fosforilação 
da RB é inibida por inibidores da cinase dependente 
de ciclina, pois eles inativam complexos de ciclina-
CDK. 
A perda de controle do ciclo celular normal é 
fundamental para a transformação maligna e que pelo 
menos um dos quatro principais reguladores do ciclo 
celular (p16/INK4a, ciclina D, CDK4, RB) está 
desregulado na grande maioria dos cânceres 
humanos. As proteínas transformantes de diversos 
vírus de DNA oncogênicos de animais e humanos 
parecem agir 
também, em parte, 
através da 
neutralização das 
atividades 
inibitórias do 
crescimento da 
RB. Nesses casos, 
a proteína RB é 
funcionalmente 
inativada pela 
ligação a uma 
proteína viral e 
não age mais como 
inibidora do ciclo 
celular. 
TP53: GUARDIÃ DO GENOMA 
É um gene supressor de tumor que regula a 
progressão do ciclo celular, o reparo de DNA, a 
senescência celular e a apoptose, é o gene que sofre 
mutação em cânceres humanos com mais frequência. 
As mutações de perda de função no TP53, localizados 
no cromossomo 17p13.1, são encontradas em mais de 
50% dos cânceres. Na maioria dos casos, as mutações 
estão presentes em ambos os alelos TP53 e são 
adquiridas nas células somáticas (não são herdadas na 
linhagem germinativa). 
LAONCO Mayra Cleres de Souza, UFR 
A herança de uma cópia mutada do gene TP53 
predispõe indivíduos a tumores malignos, pois apenas 
um “evento” adicional no alelo normal solitário é 
necessário para anular a função do TP53. Esses 
indivíduos, que apresentam a síndrome de Li-
Fraumeni, possuem 25 vezes mais chances de 
desenvolver um tumor maligno aos 50 anos em 
comparação com a população geral. 
O TP53 codifica a proteína p53, que é rigidamente 
regulada em vários níveis. Muitos tumores sem 
mutações de TP53 apresentam, ao invés disso, outras 
mutações que afetam as proteínas que regulam a 
função da p53. Por exemplo, a MDM2 e proteínas 
relacionadas da família da MDM2 estimulam a 
degradação de p53; essas proteínas são 
frequentemente superexpressas em neoplasias com 
alelos normais de TP53. 
A p53 desempenha seu papel servindo como ponto 
focal de uma grande rede de sinais que detectam o 
estresse celular, principalmente danos no DNA, mas 
também o encurtamento dos telômeros, a hipóxia e 
o estresse causado pelo excesso de sinalização pró-
crescimento, como pode ocorrer em células 
portadoras de mutações em genes como RAS e MYC. 
Em células saudáveis não estressadas, a p53 é 
mantida à distância por meio de sua associação com o 
MDM2, uma enzima que faz a ubiquitinação da p53, 
levando à sua degradação pelo proteassomo. Como 
resultado, a p53 é praticamente indetectável em 
células normais. 
→Danos no DNA e na hipóxia: Os iniciadores 
fundamentais da ativação da p53 são duas 
proteínas cinases relacionadas, a ataxia-
telangiectasia mutada (ATM) e a ataxia-
telangiectasia Rad3-relacionada (ATR). Uma vez 
acionadas, a ATM e a ATR estimulam a fosforilação 
de várias proteínas, incluindo a p53 e a MDM2. 
Essas modificações pós-traducionais perturbam a 
ligação e a degradação da p53 por MDM2, permitindo 
o acúmulo da p53. 
→Estímulo ‘’oncogênico’’ 
A p53 se liga ao DNA em uma sequência específica e 
ativa a transcrição de centenas de diferentes genes-
alvo com elementos de ligação de p53. Os genes-alvo 
fundamentais que executam as funções da p53 se 
dividem em três categorias principais: 
 aqueles que causam a interrupção do ciclo 
celular; 
 aqueles que causam a apoptose; 
 aqueles que aumentam o metabolismo 
catabólico ou inibem o metabolismo 
anabólico. 
Uma vez que a p53 se acumula numa célula em níveis 
que são suficientes para ativar a transcrição de 
genes alvo, vários resultados diferentes são 
possíveis, cada um deles mais grave do que o último 
no que diz respeito ao destino da célula afetada. 
→Interrupção transitória do ciclo celular induzida 
por p53: resposta primordial ao dano no DNA. Ocorre 
tardiamente na fase G1 e é provocada em parte pela 
transcrição do gene CDKN1A dependente de p53, 
que codifica o inibidor de CDK p21. Se o reparo do 
dano no DNA for bem-sucedido, os sinais 
responsáveis pela estabilização da p53 cessam e os 
níveis de p53 caem, liberando o bloqueio do ciclo 
celular. As células podem, em seguida, voltar ao 
estado normal. 
→Senescência induzida por p53: é um estado de 
interrupção permanente no ciclo celular, 
caracterizada por alterações específicas na 
morfologia e na expressão gênica que a diferenciam 
da interrupção reversível do ciclo celular. 
LAONCO Mayra Cleres de Souza, UFR 
→Apoptose induzida por p53: é o mecanismo de 
proteção definitivo contra a transformação 
neoplásica. Ap53 conduz a transcrição de vários 
genes pró-apoptóticos como o BAX e o PUMA. 
A via de reparo de DNA é estimulada 
primeiramente, assim que a p53 começa a se 
acumular. Se a p53 for sustentada neste nível devido 
ao reparo ineficaz do DNA ou outros estímulos 
crônicos (p. ex., induzidos por uma mutação 
potencialmente oncogênica da RAS), ocorre o 
silenciamento epigenético dos genes que são 
necessários para a progressão do ciclo celular, 
levando à senescência. Por outro lado, se a p53 se 
acumula suficientemente para estimular a 
transcrição dos genes pró-apoptóticos, a célula 
morre. 
Com a perda de função da p53, o dano no DNA segue 
sem ser reparado, as mutações condutoras se 
acumulam em oncogenes e outros genes, e a célula faz 
um caminho perigoso às cegas que leva à 
transformação maligna. 
A radioterapia e a quimioterapia convencionais, as 
duas modalidades mais comuns de tratamento do 
câncer, têm seus efeitos mediados pela indução de 
dano ao DNA e subsequente apoptose. Tumores com 
alelos de TP53 do tipo selvagem são mais propensos 
a serem mortos por essas terapias do que tumores 
com alelos de TP53 mutados. 
A descoberta da p63 e da p73, membros da família 
da p53, revelou que a p53 tem colaboradores. 
OUTROS GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
APC: GUARDIÃ DA NEOPLASIA DE CÓLON 
A polipose adenomatosa colônica (APC) é um membro 
da classe de supressores de tumores que funcionam 
através da regulação negativa das vias de 
sinalização promotoras de crescimento. Mutações 
de perda de função nas linhagens germinativas 
envolvendo o lócus do APC (5q21) estão associadas à 
polipose adenomatosa familiar, um distúrbio 
autossômico dominante em que todos os indivíduos 
nascidos com um alelo mutante desenvolvem milhares 
de pólipos adenomatosos no cólon durante a sua 
adolescência ou durante a idade adulta jovem. Quase 
invariavelmente, um ou mais desses pólipos sofre 
transformação maligna, dando origem ao câncer de 
cólon. 
A APC é um componente da via de sinalização WNT, 
que possui papel principal no controle do destino 
celular, na adesão e na polaridade celular durante o 
desenvolvimento embrionário. 
A WNT sinaliza através de uma família de receptores 
de superfície celular chamados frizzled (FRZ), e 
estimula várias vias, a central, envolvendo β-catenina, 
e a APC. Na ausência da sinalização WNT, a APC 
provoca a degradação da β-catenina, impedindo o 
seu acúmulo no citoplasma. A APC realiza o mesmo 
processo através da formação de um complexo de 
“destruição” macromolecular que levam à degradação 
proteossômica da β-catenina. A sinalização através 
da WNT bloqueia a formação do complexo de 
destruição, estabilizando a β-catenina e permitindo 
que ela se transloque do citoplasma para o núcleo. 
Assim que chega ao núcleo, a β-catenina forma um 
complexo de ativaçãode transcrição como o fator de 
ligação ao DNATCF. O complexo β-catenina/TCF 
promove o crescimento das células epiteliais do cólon 
aumentando a transcrição de MYC, ciclina D1, e 
outros genes. Como a inativação do gene da APC 
rompe o complexo de destruição, a β-catenina 
sobrevive e se transloca para o núcleo, onde ela ativa 
a transcrição de genes-alvo de pró-crescimento em 
cooperação com o TCF. Assim, as células que perdem 
a APC se comportam como se elas estivessem sendo 
continuamente estimuladas pela WNT. 
E-CADERINA 
A β-catenina se liga à cauda citoplasmática da E-
caderina, uma proteína da superfície celular que 
mantém a aderência intercelular. A perda de contato 
célula a célula, como nas feridas ou nas lesões ao 
epitélio, interrompe a interação entre a E-caderina e 
a β-catenina, e também promove o aumento da 
translocação da β-catenina para o núcleo, onde ela 
estimula genes que promovem a proliferação. A 
LAONCO Mayra Cleres de Souza, UFR 
perda da inibição de contato por mutações no eixo 
E-caderina/β-catenina, ou por outras alterações, é 
uma característica-chave dos carcinomas. Além 
disso, a perda de E-caderina pode contribuir para o 
fenótipo maligno por permitir a fácil desagregação 
das células, que podem então provocar invasão local 
ou metástase. 
CDKN2A 
Codifica dois produtos de proteína: o inibidor da 
cinase dependente de ciclina p16/INK4a, que 
bloqueia a fosforilação da RB mediada por 
CDK4/ciclina D, reforçando assim o ponto de 
checagem da RB; e a p14/ARF, que ativa a via da 
p53 inibindo a MDM2 e evitando a destruição da p53. 
Assim, a mutação ou silenciamento do CDKN2A 
impacta em ambas as vias supressoras de tumor, da 
p53 e da RB. 
VIA DE TGF-Β 
Na maioria dos epitélios normais, das células 
endoteliais e hematopoiéticas, o TGF-β é um potente 
inibidor da proliferação. Ele regula os processos 
celulares através da ligação aos receptores TGF-β I 
e II. A dimerização do receptor após a ligação ao 
ligando inicia sinais intracelulares que envolvem as 
proteínas da família do SMAD. Sob circunstâncias 
normais, esses sinais ativam genes anti-proliferativos 
(genes para inibidores de cinase dependente de 
ciclina) e desativam os genes que conduzem o 
crescimento celular (cinases, MYC e cinases 
dependentes de ciclina). 
Em muitas formas de câncer, esses efeitos 
inibitórios de crescimento são prejudicados por 
mutações de perda de função na via de sinalização do 
TGF-β. 
PTEN 
É uma fosfatase associada à membrana, codificada 
por um gene no cromossomo 10q23, o PTEN age como 
um supressor de tumor, servindo como um freio no 
braço PI3K/AKT da via da tirosina cinase receptora. 
NF1 
A Neurofibromina, o produto proteico do gene NF1, 
contém um domínio ativador de GTPase que atua como 
um freio na sinalização da RAS. 
NF2 
O produto do gene NF2, denominado neurofibromina 
2 ou merlin, é estruturalmente semelhante à proteína 
de membrana 4.1 do citoesqueleto das hemácias e 
está relacionado à família ERM (ezrina, radixina e 
moesina) de proteínas de membrana associadas ao 
citoesqueleto. As células sem merlina não 
estabelecem junções estáveis célula-célula e são 
insensíveis aos sinais normais de interrupção de 
crescimento gerados pelo contato célula-célula. 
WT1 
A proteína WT1 é um ativador transcricional dos 
genes envolvidos na diferenciação renal e gonadal. Ela 
regula a transição entre o mesênquima e o epitélio, 
que ocorre no desenvolvimento do rim. Apesar de não 
ser precisamente conhecido, parece provável que o 
efeito tumorigênico da deficiência de WT1 esteja 
intimamente conectado ao papel do gene na 
diferenciação dos tecidos genitourinários. 
PATCHED (PTCH) 
O PTCH1 é um gene supressor de tumor que codifica 
uma proteína de membrana celular chamada 
PATCHED1. Sob circunstâncias normais, a ligação dos 
fatores solúveis que pertencem à família Hedgehog 
aos receptores de PATCH alivia essa regulação 
negativa e ativa a via, que estimula os fatores de 
transcrição a jusante. Na ausência de proteínas 
PATCHED, há uma sinalização de Hedgehog sem 
oposição que aumenta a expressão de vários genes de 
pró-crescimento, incluindo a N-MYC e ciclina D. 
VHL 
As mutações germinativas de perda de função do 
gene von Hippel-Lindau (VHL) no cromossomo 3p 
estão associadas com cânceres hereditários de 
células renais, feocromocitoma, hemangioblastomas 
do sistema nervoso central, angiomas da retina e 
cistos renais. 
A proteína de VHL é um componente de uma 
ubiquitina ligase, um tipo de complexo de proteína que 
liga de forma covalente as cadeias de ubiquitina em 
substratos proteicos específicos, promovendo assim 
a sua degradação pelo proteassomo. Na presença de 
oxigênio, o HIF1α é hidroxilado e se liga à proteína 
VHL, levando à sua ubiquitinação e degradação. Em 
ambientes hipóxicos, a reação de hidroxilação não 
consegue ser realizada, e o HIF1α escapa do 
reconhecimento pela VHL. Como resultado, o HIF1α 
se acumula nos núcleos das células hipóxicas e ativa 
vários genes-alvo, incluindo os genes que codificam os 
LAONCO Mayra Cleres de Souza, UFR 
fatores de crescimento angiogênicos, fatores de 
crescimento endotelial vasculares (VEGF) e o PDGF, 
o transportador de glicose GLUT1, além de várias 
enzimas glicolíticas. As mutações de perda de função 
na VHL também evitam a ubiquitinação e degradação 
do HIF1α, mesmo sob condições normóxicas, e são, 
portanto, associadas a níveis elevados de fatores de 
crescimento angiogênicos e alterações no 
metabolismo celular que favorecem o crescimento. 
STK11 
Também conhecido como LKB1, codifica uma 
serina/treonina cinase que é um importante 
regulador do metabolismo celular. A função do STK11 
ainda está sendo definida, mas ele parece ter efeitos 
pleiotrópicos em várias facetas do metabolismo 
celular, incluindo a absorção de glicose, a 
gliconeogênese, a síntese de proteínas, a biogênese 
mitocondrial e o metabolismo lipídico. 
DESREGULAÇÃO DOS GENES ASSOCIADOS 
AO CÂNCER 
O dano genético que ativa os oncogenes ou inativa os 
genes supressores de tumor pode ser súbito 
(mutações pontuais) ou pode envolver segmentos dos 
cromossomos grandes o suficiente para serem 
detectados em um cariótipo de rotina. 
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS 
Certas anomalias cromossômicas são altamente 
associadas a neoplasias específicas e, 
inevitavelmente, resultam na desregulação de genes 
com papel fundamental na patogênese desse tipo de 
tumor. 
→Translocações cromossômicas 
→Deleções 
→Amplificação gênica 
→Cromotripse 
ALTERAÇÕES EPIGENÉTICAS 
Possuem um papel importante em muitos aspectos do 
fenótipo maligno, incluindo a expressão de genes do 
câncer, o controle da diferenciação e da auto-
renovação, e até mesmo a sensibilidade e resistência 
a medicamentos. 
Foi reconhecido, há mais de cem anos, que os núcleos 
de células cancerígenas exibem morfologias 
anormais, as quais podem assumir a forma de 
hipercromasia, aglutinação ou condensação da 
cromatina (cromatina nuclear vesicular). 
→Silenciamento dos genes supressores de tumores 
através da hipermetilação local de DNA: geralmente 
ocorre em apenas um alelo e a função da outra cópia 
do gene de supressão do tumor afetado é perdida 
através de outro mecanismo, como uma mutação 
pontual ou uma deleção incapacitante; 
→Alterações globais na metilação do DNA: a 
consequência potencial é a expressão alterada de 
múltiplos genes, os quais podem ser superexpressos 
ou insuficientemente expressos quando comparados 
com a situação normal, dependendo da natureza das 
alterações locais. 
→Alterações nas histonas 
→A especificidade da linhagem de certos oncogenes 
e genes supressores de tumores possui uma base 
epigenética. Linhagem ou estado de diferenciação de 
uma célula cancerígena, da mesma forma que ascélulas normais, é gerado por modificações 
epigenéticas que produzem um padrão de expressão 
do gene que caracteriza aquele tipo particular de 
célula. 
→O epigenoma é um alvo terapêutico atraente. 
→O câncer pode apresentar considerável 
heterogeneidade epigenética. 
RNAS NÃO-CODIFICADORES E CÂNCER 
São pequenos RNAs não-codificantes e de cadeia 
simples, com 22 nucleótidos de comprimento, os quais 
fazem a mediação da inibição específica da tradução 
da sequência do RNA mensageiro (mRNA) através da 
ação do complexo silenciador induzido por 
RNA(RISC). 
→OncomiRs; 
→mIRs supressores de tumores; 
→Propriedades supressoras de tumores dos fatores 
de transformação do miR; 
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
A análise molecular das células cancerosas revela 
duas classes de genes críticos para o câncer: 
oncogenes e genes supressores de tumores. Um 
conjunto desses genes é alterado por uma 
combinação de acidentes genéticos e epigenéticos 
que conduzem à progressão tumoral. Muitos genes 
críticos para o câncer codificam componentes do 
controle social de vias que regulam quando as células 
crescem, se dividem, diferenciam ou morrem. Além 
disso, uma subclasse de supressores de tumores pode 
LAONCO Mayra Cleres de Souza, UFR 
ser categorizada como “genes de manutenção do 
genoma”, pois seus papéis normais estão relacionados 
com o auxílio da manutenção da integridade do 
genoma. A inativação da via de p53, que ocorre em 
quase todos os cânceres humanos, permite que 
células geneticamente danificadas escapem da 
apoptose e continuem a proliferar. A inativação da 
via de Rb também ocorre na maioria dos cânceres 
humanos, ilustrando como cada uma das vias é 
fundamental para nossa proteção contra o câncer. O 
sequenciamento do genoma de células cancerosas 
revelou que – exceto para cânceres infantis – muitos 
cânceres adquirem dez ou mais mutações condutoras 
ao longo do curso da progressão tumoral, juntamente 
com um número consideravelmente maior de 
mutações passageiras irrelevantes. Os mesmos 
métodos revelaram como subclones de células 
surgem e morrem conforme a idade do tumor. Os 
tumores, portanto, contêm uma mistura heterogênea 
de células, algumas – chamadas de células-tronco 
tumorais – sendo muito mais perigosas do que outras. 
Podemos frequentemente correlacionar as etapas da 
progressão tumoral com mutações que ativam 
oncogenes específicos e inativam genes supressores 
de tumores específicos; o câncer de cólon é um bom 
exemplo. Contudo, combinações diferentes de 
mutações e alterações epigenéticas são encontradas 
em diferentes tipos de cânceres, e mesmo em 
diferentes pacientes com o mesmo tipo de câncer, 
refletindo a maneira ao acaso na qual tais alterações 
herdáveis ocorrem. Além disso, muitas das mesmas 
mudanças são encontradas repetidamente, sugerindo 
que há um número limitado de formas de burlar 
nossas defesas contra o câncer. 
REFERÊNCIAS 
❖ Robbins e Contran, Patologia, Bases 
Patológicas das Doenças, 9º edição, 2016. 
❖ Genética Médica, Thompson e Thompson, 8º 
edição, 2016. 
❖ Biologia Molecular da Célula, Alberts, 6º 
edição, 2017.