TOXICOLOGIA

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TOXICOLOGIA
Paracelsus (1439-1541): ‘’Todas as substâncias são venenos, não há uma que não seja. Somente a dose determina que uma dada substância não seja um veneno.’’ Ou seja, a dose é responsável por uma substância ser um medicamento, um veneno ou algo inofensivo. 
Toxicologia: é a ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interações de substâncias químicas com o organismo. 
3 elementos básicos: 
Toxicante: é o agente biológico que causa a toxicidade. 
Toxicidade: é a capacidade do agente tóxico causar intoxicação no organismo, através de interações físico-químicas.
Intoxicação: é quando o indivíduo está intoxicado, apresenta sinais e sintomas. Processo patológico causado por substâncias endógenas ou exógenas e caracterizado por desequilíbrio fisiológico.
Classificação quanto as características químicas:
· Halogênios; produtos alcalinos; hidrocarbonetos aromáticos; metais.
Quanto ao tipo de ação tóxica ou órgão onde atuam:
· Nefrotóxico; neurotóxico; hepatotóxico.
Classificação quanto as características físicas:
· Gases: permanecem em estado gasoso em condições normais. Ex.: CO.
· Vapores: formas gasosas de substâncias normalmente sólidas ou líquidas nas condições ambientais.
· Partículas: Ex.: poeiras e fumos; neblinas e névoas. 
Fatores que influenciam na toxicidade:
· Propriedade físico-químicas (solubilidade, grau de ionização, tamanho molecular, estado físico, etc)
· Impurezas e contaminantes.
· Fatores envolvidos na formulação.
· Fatores relacionados com o organismo: espécie; linhagem; fatores genéticos; fatores imunológicos; estado nutricional; dieta; sexo; estado hormonal; idade; peso; estado emocional; estado patológico.
→ Toxicologia ambiental: estuda os efeitos nocivos dos contaminantes químicos ambientais.
→ Toxicologia ocupacional: estuda os efeitos nocivos dos contaminantes no ambiente de trabalho.
→ Toxicologia de Alimentos: estuda os efeitos adversos produzidos por agentes químicos presentes nos alimentos, sejam estes contaminantes ou de origem natural. Estabelece as condições nas quais os alimentos podem ser ingeridos sem causar danos à saúde.
→ Toxicologia de medicamentos: estuda os efeitos nocivos produzidos pela interação dos medicamentos com o organismo decorrentes do uso inadequado ou da susceptibilidade individual.
→ Toxicologia social: estuda os efeitos nocivos dos agentes químicos usados pelo homem em sua vida social. 
→ Toxicologia forense: estuda os aspectos médico-legais, esclarecendo a ‘’causa-mortis’’ em intoxicações, visando o esclarecimento a justiça da causa das intoxicações. 
Agente tóxico ou toxicante: entidade química capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando seriamente uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição. 
Veneno: é um agente tóxico que altera ou destrói as funções vitais e, segundo alguns autores, o termo é reservado especificamente para designar substâncias provenientes de animais (função de autodefesa ou predação).
Droga: substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo receptor. Obs: popularmente utilizada para designar fármacos, medicamentos, matéria-prima de medicamentos, alucinógenos e agentes tóxicos.
Fármaco: substância de estrutura química definida, capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, em benefício do organismo receptor.
Antídoto: agente capaz de antagonizar os efeitos tóxicos de substâncias.
Ação tóxica: é a maneira pela qual um agente tóxico exerce sua atividade sobre as estruturas teciduais. 
Efeito idiossincrático: são respostas quantitativamente anormais a certos agentes tóxicos, provocados por alteração genética. O indivíduo pode ter uma resposta adversa com doses baixas (não-tóxicas) ou então ter uma resposta extremamente intensa com doses mais elevadas. 
Efeito alérgico: reações alérgicas são reações adversas que ocorre somente após uma prévia sensibilização do organismo ao agente tóxico. Formação de anticorpos após a primeira exposição. Não são dose-resposta dependente (não depende de uma dose para causar alergia). 
Xenobiótico: designa substâncias químicas estranhas ao organismo (não possuem papel fisiológico no organismo).
Efeitos imediatos ou agudos: são os que aparecem imediatamente após a uma exposição aguda, ou seja, única ou que ocorre, no máximo em 24horas. Geralmente são graves.
Efeitos crônicos: São resultantes de uma exposição crônica, ou seja, em pequenas doses, durante vários meses ou anos. É o resultado do acúmulo do agente tóxico no organismo. A velocidade de eliminação é menor que a de absorção, assim ao longo da exposição o Agente Tóxico vai sendo somado no organismo, até alcançar um nível tóxico.
Somatória de efeitos: Ocorre quando o dano é irreversível e, portanto, vai sendo aumentado a cada exposição até atingir um nível detectável ou quando o dano é reversível, mas o tempo entre cada exposição é insuficiente para que o organismo se recupere totalmente.
Efeitos retardados: Ocorrem após um período de latência, mesmo quando já não existe a exposição.
Efeitos reversíveis e irreversíveis: Depende da capacidade do tecido lesado se recuperar. Reversíveis (lesão hepática) e irreversíveis (lesão SNC). 
Efeitos locais: É aquele que ocorre no local do primeiro contato entre o Agente Tóxico e o organismo. 
Efeitos sistêmicos: Exige uma absorção e distribuição da substância. 
Efeitos resultantes da interação de agentes químicos: O termo é utilizado sempre que uma substância altera o efeito da outra. Podem resultar:
· Adição: o efeito final de 2 ou mais agentes combinados é igual à soma dos efeitos individuais; 
· Sinergismo: o efeito de 2 ou mais agentes é maior que a soma dos efeitos individuais; 
· Potenciação: ocorre quando um agente tóxico aumenta seu efeito por atuar simultaneamente com um agente “não tóxico”; 
· Antagonismo: ocorre quando dois agentes químicos interferem com a ação do outro, diminuindo o efeito final. 
Bioacumulação: é um processo de absorção a retenção de substâncias químicas no organismo de determinado ser vivo. É o processo de acúmulo de substâncias tóxicas. Ex.: tem uma toxina no mar e as algas acumulam essas substâncias. Os peixes que comerem as algas vão acumular mais essas substâncias assim como os peixes maiores que comerem os menores. E assim vai ate chegar no ser humano. 
Biomagnificação: é um processo em que as substâncias químicas se tornam mais concentradas em cada nível trófico mais elevado. Essas substâncias químicas tendem a ser difíceis de ser removidas a partir de tecidos animais e vegetais. 
4 Fazes Distintas
Fase de Exposição: contato do agente tóxico com o organismo.
Fase de Toxicocinética: movimento do agente tóxico no organismo (absorção, distribuição, armazenamento e eliminação).
Fase Toxicodinâmica: ação do agente tóxico no organismo. O agente tóxico interage biologicamente causando alterações morfológicas e funcionais, causando danos.
Fase Clínica: manifestação clínica dos efeitos resultantes da ação tóxica. Aparecimento de sinais e sintomas que evidenciam a intoxicação.
Fatores que influenciam na toxicidade
Fatores ligados ao agente químico: propriedades físico-químicas (solubilidade, grau de ionização, tamanho molecular, estado físico, etc); impurezas e contaminantes; fatores envolvidos na formulação (veículo, adjuvantes).
Fatores relacionados com o organismo: espécie, linhagem, fatores genéticos; fatores imunológicos, estado nutricional, dieta; sexo, estado hormonal, idade, peso corpóreo; estado emocional, estado patológico.
Fatores relacionados com a exposição: via de introdução; dose ou concentração; frequência.
Fatores relacionados com o ambiente: temperatura, pressão; radiações; outros (luz, umidade, etc.).
Avaliação Tóxica
Prioridade na seleção de substâncias a serem analisadas.
Substâncias diretamente utilizadas pelo homem: fármacos, aditivos alimentares, praguicidas e produtos sanitários.
Magnitude das populações expostas.
Diferença entre efeito e resposta
Dose: a quantidade de substânciaquímica administrada, a qual pode não ser idêntica à absorvida “Qualquer efeito tóxico é proporcional à dose”.
Dose absorvida: quantidade de substância que penetra no organismo através de uma via de exposição.
Efeito: alteração biológica.
Resposta: é o efeito em uma população (efeito definido).
Dose Letal 50 (DL50): é a dose que causará uma resposta de 50% em uma população em que se estuda o efeito letal de uma substância química. A substância que precisa de uma menor dose para chegar a DL50 é mais tóxica do que a que precisa de uma dose maior. 
Teste de DL50:
1 espécie animal (rato); 1 via de administração (oral ou intraperitoneal); número de animais; diferentes doses. Finalidade: 50% de morte em um período de dias. Vai ter alguns animais da mesma espécie separados em grupos de quatro. Vai administrar em cada grupo uma dose para ver qual é a dose eficaz e qual causa letalidade em 50%.
Curva dose-efeito: vai aumentando de forma gradual, conforme aumenta a dose, aumenta o efeito. Fala de um indivíduo, por isso é reto.
Curva dose-resposta: fala de uma população, por isso não é uma reta pois cada um reage de um jeito. 
Índice Terapêutico (IT) e Margem de Segurança (MS)
A maneira de avaliar a segurança de um fármaco é comparar a relação dose resposta, obtida no estudo de um efeito biológico não tóxico, ou efeito terapêutico (chamado efeito eficaz), com a relação dose resposta obtida para o efeito tóxico.
O espaço entre a dose eficaz e a dose letal é o efeito terapêutico. E, se for muito próximo os dois, o Índice Terapêutico é muito baixo.
Margem de Segurança: é o mínimo para fazer o efeito desejável e o máximo. O fármaco tem que atingir a margem para produzir efeito, mas não pode passar dela senão, causa efeito tóxico. 
Efeito Terapêutico
 Efeito Tóxico
Testes de Toxicidade
Objetivo estabelecer limites de segurança na exposição aos agentes químicos. 
Critérios de avaliação:
· Exame anato patológico;
· Peso dos órgãos;
· Crescimento do animal;
· Exames fisiológicos/bioquímicos;
· Comportamento;
· Fertilidade;
· DL 50.
Teste de Toxicidade Aguda 
Administração ou exposição da substância química em uma dose única (ou múltipla em um espaço de 24 h), utilizando pelo menos duas espécies. 
Objetivos:
· Avaliar a toxicidade intrínseca do Agente Tóxico;
· Avaliar a suscetibilidade das espécies;
· Identificar órgãos alvo;
· Promover informações para estudos mais prolongados.
Teste de Toxicidade sub-crônica 
De 1 a 3 meses – 3 doses experimentais (intermediária e máxima). A dose máxima não deve produzir um índice de letalidade acima de 10 % (para que não inviabilize as avaliações histopatológicas e bioquímicas). 
Objetivos:
· Determinar a dose de nenhum efeito observado DNEO (que significa a dose máxima na qual não se observa efeito);
· Estudar mais efetivamente órgãos alvos e determinar aqueles com mais suscetibilidade;
· Prover dados sobre dosagens seletivas para estudo de toxicidade crônica.
Teste de Toxicidade Crônica
2 anos ou quase toda a vida do animal. Também não procura a letalidade. Utiliza 3 níveis de dose pela via de administração. 
Permite uma melhor avaliação de todos os órgãos e funções, principalmente função renal e hepática. 
Objetivos:
· Verificar níveis máximos de dose das substâncias que não produzem efeitos de doenças quando administrados durante a maior parte da vida do animal;
· Verificar os efeitos tóxicos que não são resultados dos estudos de toxicidade sub crônica;
· Determinar o mecanismo de ação tóxica das substâncias químicas.
Teste de Carcinogenicidade
As evidências primárias que podem apontar o potencial carcinogênico das substâncias químicas são de origem epidemiológica ou experimental em roedores.
120 semanas em camundongos; 130 semanas em ratos. 
A carcinogênese envolve alteração de proto-oncogenes ou genes supressores do tumor por mutação, é necessária mais de uma mutação.
Testes que detectam lesão do DNA, incluindo o estudo da formação de ligações entre o DNA e os produtos ativos formados na biotransformação do agente tóxico, quebra de fitas, indução de prófagos e reparo do DNA; testes que evidenciam alterações dos produtos gênicos ou das funções celulares; testes que avaliam alterações cromossômicas.
Teste de Mutagenicidade
Ensaios com microrganismos in vitro.
Os efeitos mutagênicos das substâncias químicas podem ser avaliados através de ensaios como microrganismos e em organismos superiores, inclusive o homem.
A mutagênese envolve alteração do genótipo de uma célula por modificação covalente do DNA.
Teste de Teratogenicidade
A avaliação do efeito teratogênico de um composto químico, é executada num complexo protocolo envolvendo 3 fases distintas:
· 1 ª fase: potencial tóxico sobre a Fertilidade e desempenho reprodutivo;
· 2 ª fase: doses diárias da substância química na dieta de animais fêmeas grávidas no período da organogênese;
· 3 ª fase: avalia o desenvolvimento peri e pós natal (desenvolvimento somático, neuromotor, sensorial e comportamento da prole).
Teste Comportamental
Devido uma maior preocupação da população relacionada os efeitos neurocomportamentais e os poluentes ambientais, o desenvolvimento de testes comportamentais em animais de laboratórios têm alcançado maior relevância.
Atualmente 25% dos limites de segurança para substâncias químicas derivam de estudos no comportamento. Ex: chumbo.
Estudos Observado no Homem
São estudos que se realizam com o devido respeito pelos direitos da dignidade humana e submetidos a códigos de ética específicos estabelecidos por organizações nacionais e internacionais.
Estes estudos geralmente estão relacionados à uma simulação de exposição ocupacional à agentes químicos, ou mesmo um estudo clínico desta exposição. Ex: o instrumento internacional relativo a essa questão é a declaração de Helsinki e o artigo 7 do Pacto Internacional de Direitos Civis e Políticos adotados pela Assembléia Geral da ONU em 1966
Extrapolação dos dados toxicológicos 
Os testes toxicológicos que utilizam animais de laboratório são realizados em condições rigorosamente padronizadas visando estabelecer os possíveis efeitos tóxicos das substâncias em humanos a partir da extrapolação dos dados encontrados.
A finalidade dos Testes Toxicológicos é portanto, fornecer dados que possam ser utilizados para avaliação do risco no uso da substância química para o homem e estabelecer Limites de Segurança para a exposição química.
Para entender melhor a Toxicologia:
A dose importa 
‘’Todas as substâncias são venenos não existe nenhuma que não seja um veneno A dose certa diferencia um veneno de um remédio” Paracelsus.
Exemplos de agentes tóxicos que curam
Toxina botulínica (Clostridium botulinum)
· 1ª toxina bacteriana a ser usada na medicina (bloqueia a liberação da acetilcolina no terminal nervoso).
· Tratamentos oculares (estrabismo)
Talidomida
· Sedativo, hipnótico que deve ser evitado em grávidas devido ao seu efeito teratogênico (inativação da enzima cereblon, importante nos primeiros meses de vida para a formação dos membros).
FDA aprovou Tratamento de mieloma (câncer de célula do sangue) e tratamento da complicação causada pela lepra.
As pessoas mudam
As pessoas são diferentes:
· Idade (neonato, crianças, adultos, idosos);
· Sexo (mulheres, gravidez);
· Estilo de vida/saúde (hábito de fumar, uso de álcool, exposições prévias.
As coisas mudam
No organismo um agente químico é transformado em outro.
Suscetibilidade individual 
Alguns podem não mostrar evidências de intoxicação sejam quais forem outros podem mostrar sinais de envenenamento brando, enquanto outros podem apresentar danos severos ou até mesmo fatais (idade, sexo, alergias, nutrição, doenças pré existentes, exposições anteriores).
Fases I e II - Exposição e Toxicocinética
Fase de exposição
Esta fase é representada pelo período em que o indivíduo fica exposto ao xenobiótico.
É o contato do toxicante com as superfícies externas ou internas do organismo. 
Indivíduo – (Tempo x Intensidade) – Xenobiótico.
A Exposição Depende
· Dose ou concentração;
· Vias de introdução (vias pulmonar e cutânea ToxicologiaOcupacional e Ambiental; via gastrintestinal Toxicologia de Alimentos e de Medicamentos e, também, nas intoxicações intencionais (suicídios e homicídios); vias parenterais Toxicologia Social e de Medicamentos);
· Duração e frequência;
· Propriedades físico-químicas dos xenobióticos;
· Suscetibilidade individual.
Tempo / frequência 
Aguda: dose única ou no prazo de 24 hs.
Sub aguda: 24 hs uma semana.
Crônica: mais de uma semana.
Toxicocinética 
· Estuda a relação entre a quantidade de um agente tóxico que entra em contato com um organismo e sua concentração plasmática/tecidual;
· Diretamente relacionada aos processos absorção, distribuição, biotransformação e excreção em função do tempo; 
· Efeito tóxico normalmente proporcional a concentração do toxicante no sitio de ação tecido alvo);
· Determinação in situ seria ideal;
· Na prática usam-se concentrações no sangue/plasma (em constante comunicação com tecidos alvo);
· O movimento de toxicantes no organismo depende de sua capacidade de atravessar as membranas biológicas.
Mecanismo de permeabilidade dos xenobióticos
Fatores que influenciam no transporte por membranas
Fatores relacionados com a membrana:
· Espessura e estrutura da membrana.
Fatores relacionados com a substância química:
· Lipossolubilidade difusão passiva;
· Coeficiente de partição óleo/água grau de lipossolubilidade da substância química.
Grau de ionização ou de dissociação:
· Os agentes tóxicos são, em sua maioria, ácidos fracos ou bases fracas que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem;
· O coeficiente de dissociação ( e o pH do meio irão determinar maior ou menor ionização, segundo a equação de Henderson Hasselbach.
Portanto, as substâncias de natureza ácida atravessam as membranas muito mais facilmente em pH ácido, enquanto as de natureza alcalina encontrarão melhor condição em pH alcalino.
Absorção
É a passagem do AT do meio externo para o meio interno, atravessando membranas biológicas.
Absorção Oral (TGI) 
Fatores que influenciam a absorção no TGI:
· Administração EDTA (altera a permeabilidade da membrana);
· Conteúdo estomacal;
· Secreções gastrintestinais;
· Motilidade intestinal;
· Efeito de 1ª passagem.
Absorção Dérmica
· A pele íntegra é uma barreira efetiva contra a penetração de substâncias químicas exógenas;
· Pele epiderme e derme;
· Pele fina e grossa;
· Derme tecido conjuntivo, alta irrigação sanguínea.
· Alguns causam efeitos locais corrosão, sensibilização, mutações;
Efeitos sistêmicos: ação do toxicante em tecidos distantes do local de absorção penetração em camadas celulares mais profundas e distribuição pelo organismo.
Absorção pelo Trato Pulmonar
· Via de entrada importante de substâncias tóxicas para o organismo;
· É a via de maior importância para a Toxicologia Ocupacional;
· Intoxicação decorrente da aspiração de substâncias contidas no ar;
· Fossas nasais, faringe, laringe, brônquios, traqueia e alvéolos;
· Alcança rapidamente a circulação sistêmica, efeito quase imediato;
· Toxicantes partículas sólidas ou líquidas suspensas no ar, gases e substâncias voláteis;
· Efeitos podem ser locais ou sistêmicos;
· Os efeitos mais comumente encontrados são inflamação e irritação das vias aéreas superiores.
Mecanismos de defesa: movimento de cílios, produção de muco e espirros.
Gases e Vapores 
· Absorção depende da solubilidade no sangue (local predominante alvéolos);
· Difusão para o sangue distribuição sistêmica;
· Equilíbrio dinâmico entre as concentrações do toxicante no ar inspirado e sangue (função da solubilidade) => coeficiente de partição sangue/ar.
Distribuição
Os xenobióticos são transportados pelo sangue e pela linfa para os diversos tecidos (depende do fluxo sanguíneo e linfático).
Fatores: perfusão dos órgãos - ligação a proteínas plasmáticas (equilíbrio dinâmico) - diferenças de pH, grau de ionização e lipossolubilidade.
Tecidos muito vascularizados => rápido equilíbrio com a concentração sanguínea (ex coração, rins, baço, fígado).
Para alcançar o sitio de ação => toxicante na forma livre e mais lipossolúvel.
Ligação a Proteínas Plasmáticas 
Complexos com xenobióticos
Albumina: mais abundante afinidade por moléculas de caráter ácido.
α 1 glicoproteina acida: ligação à bases fracas.
Lipoproteínas: transportam substâncias lipofílicas de caráter básico.
· Xenobióticos ligados à proteínas plasmáticas são inativos;
· Livres são capazes de atingir o sitio de ação e provocar efeito tóxico;
· Aumentar a % de ligação à proteínas reduz a toxicidade.
Volume de distribuição (Vd)
Parâmetro toxicocinético que expressa o volume tecidual no qual o toxicante está homogeneamente distribuído;
Alto Vd: toxicante presente em várias partes do organismo;
Baixo Vd: maior fração permanece no plasma (ligado à proteínas);
· Está relacionado com a toxicidade;
· Locais de maior distribuição nem sempre são os mais lesados (depósito);
Tecidos de Depósito maior afinidade pelo toxicante (ou solubilidade). Ex Pb+2: ossos; organoclorados, solventes orgânicos tecido adiposo, SNC; Hg: enzimas e proteínas (rins); CO: hemoglobina (sangue).
Barreiras Biológicas 
Cada membrana constitui uma barreira na passagem de substâncias dissolvidas no sangue para os tecidos.
Barreira hematoencefálica
· Protege o cérebro da entrada de substâncias químicas;
· É um local menos permeável do que a maioria das outras áreas do corpo.
Biotransformação
É toda alteração que ocorre na estrutura química da substância no organismo. Após absorção, os xenobióticos absorvidos tendem a ser excretados. Biotransformação ocorre principalmente no fígado.
Meios de excreção: urina, fezes, bile, ar expirado, leite, suor, lágrima ou saliva.
Comportamento cinético depende de propriedades do xenobiótico:
· Substâncias lipofílicas facilmente absorvidas e dificilmente excretadas;
· Substâncias hidrofílicas excreção favorecida (principalmente renal).
Reações tipos: FASE I (microssômicas) e FASE II (citossólicas).
Reações de fase I
· É um conjunto de alterações maiores ou menores que um agente químico sofre no organismo, visando aumentar sua polaridade e facilitar sua excreção;
· Oxidações, reduções e hidrólises;
· Aumentam a polaridade/reatividade de xenobióticos; 
· Podem levar a produtos mais tóxicos que o composto original => bioativação.
Sistema citocromo P 450 (CYP 450)
· As enzimas do cit P 450 são proteínas do heme, que formam uma grande família de enzimas relacionadas, porém distintas designadas pela abreviatura CYP;
· Enzimas associadas (transferases): NADPH citocromo P-450 redutase; citocromo b5 redutase (NADH);
· Sistema enzimático com afinidade a vários substratos.
Reações de fase II
Consistem em conjugação (ex glicuronidação) de um grupo reativo (frequentemente inserido durante a reação de fase I), e em geral, formam produtos inativos e facilmente excretáveis;
Indução de enzimas microssomais: Indução de enzimas por outros fármacos e substâncias químicas podem acelerar o metabolismo hepático das substâncias;
Efeito de 1 ª passagem: Fígado extrai e metaboliza algumas substâncias com tanta eficiência que a quantidade que chega à circulação sistêmica é menor do que a quantidade absorvida.
FASE I
As reações da fase I introduzem grupos funcionais nos xenobióticos que permitem a atuação das enzimas da fase II;
· A fase I também pode provocar a ativação de compostos;
· A fase II é que é o verdadeiro passo de desintoxicação. 
FASE II 
Em geral as reações são com produtos do metabolismo da fase I.
· Os produtos são geralmente mais solúveis em água.
· É um sistema interativo acoplado ao metabolismo da fase I, e que faz uma interface com vias metabólicas endógenas.
Excreção
Processo pelo qual uma substância é eliminada do organismo.
Os agentes tóxicos são excretados por diferentes vias e, na maioria das vezes, sob forma de produtos mais hidrossolúveis,após sua biotransformação.
Excreção Via Renal
Excreção pelo Trato Digestivo
· Biliar duodeno (circulação entero hepática);
· Fecal, substâncias não absorvidas;
· O sangue proveniente do TGI, passa inicialmente pelo fígado e só depois entra na circulaçãosistêmica;
· No fígado: parte do agente tóxico pode ser biotransformado e, os metabólitos ou mesmo o produto inalterado, podem ser secretados pela bile no intestino.
Excreção pelos pulmões
· Substâncias gasosas e voláteis são excretadas pelos pulmões;
· Passagem do agente tóxico dos alvéolos para o ar. Exemplo: Bafômetro (Concentração etanólica no plasma baseado na proporção entre a quantidade de etanol eliminada e a sua pressão de vapor).
Excreção por outras vias
· Leite: etanol, diazepam, tetraciclina, AAS;
· Saliva;
· Lágrima;
· Suor.
Parâmetros biológicos indicadores da eliminação 
Dois parâmetros toxicocinéticos expressam a eliminação:
· Meia vida (t ½): Tempo requerido para que a [plasmática] do agente tóxico seja reduzida a 50% após sua absorção e distribuição;
· Depuração (Dp) ou clearance (Cl): capacidade do organismo de eliminar o agente tóxico do plasma (fígado e rins).
Toxicodinâmica
I Fase Exposição: Vias de introdução / dose / frequência.
II Fase Toxicocinética: Biodisponibilidade: Absorção, distribuição, biotransformação e excreção.
III Toxicodinâmica: Interação com o sítio de ação: Ação tóxica.
IV Fase Clínica: Efeito nocivo: Sinais e sintomas.
A toxicodinâmica estuda os mecanismos de interação ação dos agentes químicos ou seus produtos com células e sítios específicos do organismo, promovendo alterações bioquímicas, morfológicas, funcionais (ação tóxica).
Objetivos
· Estimar a probabilidade de um agente tóxico causar efeito nocivo;
· Estabelecer procedimentos para prevenir e antagonizar os efeitos tóxicos;
· Auxiliar no desenvolvimento de medicamentos e agentes químicos menos ofensivos;
· Auxiliar no desenvolvimento de praguicidas mais seletivos aos organismos alvo.
A ação tóxica depende da:
· Concentração do agente no ambiente;
· Tempo de exposição ao agente;
· Estado físico (sólido líquido gasoso) do agente;
· Solubilidade (lipo e hidrossolubilidade);
· Afinidade por moléculas orgânicas;
· Susceptibilidade individual.
Efeito Agudo: exposição única ou múltiplas exposições em curto período de tempo 24 h); efeitos imediatos ou após alguns dias (máx 2 semanas).
Efeito Crônico: decorrente de exposições repetidas, durante longo período (meses ou anos); os efeitos podem ser lentos e graves; Ex: mutagenicidade e carcinogenicidade.
Classificação dos agentes tóxicos 
Critérios: Químico (metais); Físico (gás); Bioquímico (inibidor de enzimas específicas) e farmacológico (inibidor de receptores, canais).
Seletividade de ação
Não seletivo: mesmo efeito em qualquer tecido (ex ácidos corrosivos).
Seletivo: danos a estruturas/órgãos específicos alvo biológico (ex inseticidas).
Tipos de receptores
· Canais iônicos: Ca Cl K Na. Podem ser bloqueados por toxinas;
· Lipídeos: anestésicos locais;
· Enzimas: ciclooxigenase colinesterase, etc;
· Moléculas transportadoras: aminoácidos, colina e glicose;
· Macromoléculas (DNA, RNA): hormônios esteroidais glicocorticóides;
· Receptores clássicos.
Chumbo 
Chumbo inibe:
· Ácido delta aminolevulínico desidratase;
· Coproporfibilinogênio descarboxilase;
· Hemessintetase
Inibição de Enzimas – efeito do Chumbo da biossíntese do heme
Interferência nas membranas
Potencial de ação é uma onda de descarga elétrica que percorre a membrana de uma célula. Transportam rapidamente informações entre e dentro dos tecidos. Comunicação entre neurônio músculo, neurônio glândula.
Tetrodotoxina
Encontrada: Gônadas, fígado, e pele de peixe da família Tetrodontidae (Baiacu).
Ação: Bloqueio de canais de sódio, nas membranas axônicas.
Efeito causado: Paralisia muscular, completa e morte.
Batrocotoxina 
Encontrada: Pele de rã, Phyllobates aurotaenia.
Ação: Aumento da permeabilidade das membranas em repouso aos íons sódio, tornando as membranas hiperexcitáveis e potencial de ação prolongado. 
Afinidade: Miocárdio.
Interferência nas reações gerais da célula
Ação anestésica
Clorofórmio, diclorometano, éter por serem bastante lipossolúveis, as moléculas desses solventes atravessam a barreira hematoencefálica e se depositam ao redor dos neurônios, atrapalhando a neurotransmissão.
Neurotransmissão
Bloqueio na liberação de ACh no terminal nervoso.
Toxina Botulínica (Botox): ela quebra as proteínas SNARE específicas, com isso os neurotransmissores não são liberados, o canal de sódio não abre, assim não havendo contração muscular. 
Atropina: bloqueio de receptores Muscarínicos da acetilcolina ACh.
Curare: bloqueio de receptores nicotínicos.
“ECSTASY” (MDMA) 
3,4 metilenodioximetanfetamina
A molécula do MDMA é muito semelhante à da Dopamina. A dopamina é responsável por liberar serotonina (felicidade), porém em poucas quantidades. Já o MDMA libera muitas ao mesmo tempo, dando a sensação de prazer e felicidade.
Fisiológico:
Ecstasy: 
Mecanismos de lesão celular
Lesão celular: a lesão /morte celular induzida por drogas geralmente se deve a metabólitos reativos da droga, envolvendo interações não covalentes e/ou covalentes com moléculas alvo.
· Não covalente: peroxidação lipídica; radicais de oxigênio citotóxicos; depleção do GSH; grupos SH em enzimas chaves.
· Covalente: a ligação covalente a proteína pode produzir um imunógeno; a ligação ao DNA pode causar carcinogênese e teratogênese.
Hepatotoxicidade
· A lesão hepática pode ser produzida por mecanismos gerais de lesão celular o paracetamol exemplifica vários destes;
· A precipitação de canalículos biliares de complexos droga/sais biliares pode resultar em icterícia obstrutiva reversível;
· Os mecanismos imunológicos podem também ser envolvidos.
Nefrotoxicidade
· A lesão renal pode ser produzida por mecanismos gerais de lesão celular, que podem causar necrose papilar aguda;
· A redução das prostaglandinas vasodilatadoras compensatórias pode resultar em aumento da resistência vascular renal e redução da função renal.
Mutagênese e carcinogênese
· A mutagênese envolve alteração do genótipo de uma célula por modificação covalente do DNA;
· A carcinogênese envolve alteração de protooncogenes ou genes supressores do tumor por mutação é necessária mais de uma mutação.
Mecanismos de Reparo e Não Reparo
Toxicologia dos Medicamentos
Estuda os efeitos nocivos dos medicamentos decorrentes do uso inadequado. 
Medicamento: preparação farmacêutica com fórmula e forma definidas utilizada para fins paliativos.
Efeitos: 
· Adversos: efeito indesejável.
· Colateral: não desejável, mas tolerável.
· Tóxico: lesivos; morte.
Intoxicação: SINITOX – Sistema Nacional de Intoxicações Tóxicos-farmacológicas. 
Uma intoxicação medicamentosa tem que ser notificada.
Intoxicação por Medicamentos 
Maioria são crianças menores de 5 anos.
40% tentativa de suicídio.
37% acidental 
Intoxicação: tentativa de suicídio 
· 62% medicamentos;
· 11% raticidas;
· 11% agrotóxicos (lideram causa de morte).
Benzodiazepínicos 
Indicação terapêutica: sedativo, hipnótico, anticonvulsivante, ansiolítico.
Toxicocinética: 
· Absorção: TGI.
· Distribuição: 98% proteínas plasmáticas; Vd: 1,5L/kg.
· Biotransformação: Fase I: oxidação (P450); Fase II: glicuronidação.
· Eliminação: urina.
Os benzodiazepínicos formam metabolitos ativos no organismo e, isso faz com que a intoxicação seja mais fácil.
Toxicodinâmica: Atua sobre o SNC, aumenta a inibição neural pelo GABA (aumenta a frequência de abertura dos canais de Cl-). 
· Uso continuado causa dependência.
Interação com outras substâncias: Álcool, anestésicos - aumenta o risco de depressão respiratória.
Esse é o GABA, onde os benzodiazepínicos atuam. Eles atuam abrindo o canal iônico, assim entrando mais CL-, diminuindo a funcionalidade do GABA. A intoxicação aumenta a abertura desse canal, entrando mais CL- do que deveria.
Os benzodiazepínicos têm o índice terapêutico elevado.
Intoxicação aguda: sonolência, letargia, sedação, confusão mental, amnésia, hiporreflexia e idiossincrasia.
Antídoto:
· Flumazenil (antagonista do receptor GABA);
· Assistência respiratória
· Carvão ativado.
Antidepresivos Tricíclicos 
Índice terapêutico baixo: nível terapêutico próximo ao nível tóxico.
Ação em SNC e SNP: bloqueia os sítios receptoresde dopamina; inibe a recaptura de norepinefrina e serotonina.
Altas concentrações: bloqueio dos canais de sódio, interferindo na condução nervosa.
Causas frequentes de óbito - complicações cardíacas:
· Diminuição na condução elétrica cardíaca;
· Bloqueio dos receptores muscarínicos
· Bloqueio dos receptores α 1 adrenérgicos.
A serotonina é liberada na fenda sináptica e depois é recaptada para dentro do neurotransmissor. Os antidepressivos tricíclicos inibem a recaptação de serotonina e norepinefrina, assim eles ficam mais tempo na fenda sináptica produzindo mais efeito. 
Síndrome complexa: evidente caráter anticolinérgico.
Fases da intoxicação aguda:
Fase I (12-24h): excitação, delírios, alucinações, hipertermia, mioclonias, convulsões tônico-clônicas, distonias.
Fase II (24-72h): coma, depressão respiratória, hipóxia, hiporreflexia, hipotermia e hipotensão.
Fase III (+ 72 horas): retorno ao quadro de agitação, delírios e marcada síndrome anticolinérgica.
Exames complementares:
· Hemograma;
· Glicemia e eletrólitos;
· Ureia e creatinina;
· CPK, fração MB e DHL;
· Provas de função hepática;
· Gasometria arterial;
· ECG (monitorização);
· Radiografia de tórax.
Tratamento: descontaminação gastrintestinal – Lavagem gástrica e carvão ativado; carvão ativado em doses repetidas não tem eficácia comprovada.
Alterações do SNC: 
· Agitação, delírios e alucinações: não se indica o uso de anticolinesterásicos fisostigmina prefere se a sedação com Diazepam.
· Hipertermia: controle com medidas físicas.
· Convulsões: diazepam ou barbitúricos.
· Coma: medidas habituais de suporte.
Principais fármacos doses tóxicas/letais:
· Fluoxetina (Prozac): DT > 600 mg e DL > 2 g.
· Paroxetina (Aropax): DT > 850 mg; sem descrição de óbitos.
· Sertralina (Zoloft): DT > 1g; casos graves > 2g. Sem relatos de óbitos.
· Citalopram (Cipramil): DT e DL não estabelecidas, DL > 2 g (?).
· Fluvoxamina (Luvox): DT > 1g; sem descrição de óbitos.
· Venlafaxina (Efexor): DT > 1 g; sem descrição de óbitos.
Síndrome Serotoninérgica:
Leve: tremores, confusão mental, incoordenação movimentos coréicos midríase.
Moderada: inquietude agitação hiperreflexia, ataxia, rubor, diaforese.
Grave: delírio, trismo rigidez, hipertermia, mioclonias, diarréia.
Do ponto de vista clínico: coma, crises epilépticas e hipertermia (maior gravidade).
Sinais e sintomas: tremores, mioclonia, rigidez, confusão mental, ataxia e crises epilépticas.
Tratamento:
· Aspiração de vias aéreas + oxigenação SN;
· Descontaminação gastrintestinal: lavagem gástrica, carvão ativado;
· Suporte das funções vitais;
· Controle da hipertermia com medidas físicas;
· Controle de agitação e convulsões com BZD;
· Rigidez muscular: Diazepam.
Toxicologia dos Alimentos
Área da toxicologia que estuda a segurança com que os alimentos podem ser ingeridos sem causar danos ao organismo.
Finalidade: conhecimento do risco oferecido pelas substâncias nocivas contidas nos alimentos, para descartá-las ou minimizá-las.
Importância: assegurar a qualidade do alimento oferecido para consumo, do ponto de vista toxicológico no sentido de contribuir para que este alimento realmente preencha sua função na manutenção da vida.
Agentes Tóxicos
Classificados em:
Naturalmente Presente nos Alimentos:
Carnes
Tiramina, dopamina, triptamina e serotonina: causam aumento da pressão arterial e vasoconstrição.
Histamina: diminuição da pressão por vasodilatação.
Mioglobina (carne vermelha): nefrotóxica.
Origem Natural
· Glicosídeos Cianogênicos; Ex.: Cianeto: Agente tóxico de ação mais rápida. Utilizado na 2ª guerra mundial até o final da guerra fria. Inibição da enzima citocromo oxidase mitocondrial - parada da respiração celular. Morte: Ingestão: 1mg/kg. Inalação: 0,3mg/l (ar); 3–4min.
· Glicosinolatos: impedem a captação de iodo (bócio). O bócio causa a inflamação aguda da tireóide.
· Glicoalcalóides;
· Oxalatos (Ca, N, K). Causa irritação gástrica (ardor, dores, náuseas e vômitos)., hipocalemia, litíase, hematúria e dores.
· Xantinas;
· Nitratos: presentes no solo, na água e nos vegetais. Distribuídos em alimentos de origem animal e vegetal.
Contaminantes
Qualquer agente químico, físico ou biológico presente no alimento, sem finalidade específica, que pode causar dano ao organismo que o ingere. 
Podem se incorporar em algum estágio de sua produção, processamento, armazenamento e empacotamento, ou resultar do manuseio inadequado.
Contaminantes Químicos 
Qualquer substância química adicionada ao alimento que ultrapasse a quantidade máxima permitida, ou qualquer substância adicionada não intencionalmente. 
Pode ser: 
Direto:
Parte do alimento durante o processamento / armazenamento; Difícil controle.
Exemplos:
· Micotoxinas;
· Compostos N - nitrosos;
· Metais;
· Aditivo sem concentrações maiores que o Limite Máximo Permitido.
Indireto:
· Finalidade especifica;
· São controláveis.
Agentes Tóxicos Contaminantes Direto
Micotoxinas
São substâncias produzidas por fungos (metabólitos) presentes em cereais, vegetais, rações, etc. São aditivos não intencionais (contaminantes). 
Micotoxicoses: são doenças causadas por micotoxinas.
Fungos micotoxigênicos: em condições favoráveis produzem micotoxinas.
Aflotoxinas
Doença X de perus.
1960: morte de 100.000 aves, na Inglaterra, após comerem ração de amendoim, de origem brasileira.
Aspergilus flavus e A. parasiticus.
Ocorrência: fatores geográficos, sazonais, condições de cultivo, colheita, armazenagem.
Alta estabilidade: Possuem PF alto (240 a 320°C) e a descontaminação não pode ser feito por aquecimento.
Toxicocinética:
Absorção: boa absorção pelo TGI.
Biotransformação: fígado.
· Aflatoxina B1 2, 3 -epóxido (códigogenético).
· Aflatoxicol: considera do reservatório da aflatoxina B1 no organismo, pois pode retornar a B1.
· Aflatoxina M1: produto de biotransformação de B1, eliminada no leite quando o gado se alimenta com rações contaminadas. Considerada tão tóxica quanto B1.
Eliminação: urina (maior parte) e fezes.
Carcinogenicidade: B1 > G1 > B2.
Hepatotoxicidade: G2.
Exposição humana às aflatoxinas: oral (alimentos); ocupacional: manipulação de cereais, rações, amendoins, etc. e ingestão de produtos animais contaminados com ração contaminada; manipulação de toxinas em experimentos. 
Rações destinadas a cães, gatos e pássaros.
Metais
Essenciais:
· Cromo;
· Manganês;
· Ferro;
· Cobalto;
· Selênio;
· Molibdênio;
· Níquel.
Não essenciais:
· Cádmio;
· Chumbo;
· Mercúrio.
Acúmulo de metais nos alimentos
Natureza do vegetal; fatores relacionados ao solo; umidade, temperatura, uso de fertilizantes.
Fatores relacionados ao preparo dos alimentos – migração de metais: 
· pH do alimento;
· Tempo de cozimento;
· Tempo de uso;
· Sais minerais na água;
· Modo de higienização do utensílio: o polimento do utensílio remove o óxido protetor formado durante a cocção; brilho no utensílio só é recomendado pelo lado de fora.
Aditivos Alimentares
Aditivos intencionais. Possuem função específica.
Legislação brasileira: toda substância ou mistura de substâncias, dotadas ou não de valor alimentício, adicionadas ao alimento com a finalidade de conferir ou intensificar suas propriedades organolépticas, modificar seu aspecto físico geral ou prevenir alterações indesejáveis. São adicionados propositadamente em algum estágio do processamento do alimento.
Proporcionar ao alimento:
· Boa aparência;
· Bom paladar;
· Vida longa na prateleira;
· Manutenção do valor nutricional.
Principais funções de aditivos em alimentos:
· Conservação;
· Tecnologia de fabricação;
· Modificação das características sensoriais.
Avaliação Toxicológica dos Aditivos Alimentares 
· Informações preliminares;
· Toxicidade aguda;
· Toxicidade sub crônica (curta duração);
· Toxicidade crônica (longa prazo);
· Mutagênese e carcinogênese;
· Reprodução e teratogênese;
· Toxicocinética;
· Ensaios locais sobrea pele e olhos;
· Sensibilização cutânea;
· Eco toxicidade.
Aditivos Intencionais 
Permissão para uso de aditivos:
· Avaliação toxicológica antes do uso;
· Quantidade mínima para efeito desejado;
· Não deve substituir técnicas de elaboraçãomais adequada ou melhores condições de higiene;
· Não ultrapassar os valores recomendados – Limite Máximo Permitido (LMP);
· Pureza deve atender ao grau estabelecido;
· Declaração na lista de ingredientes.
Limite Máximo Permitido: Quantidades aceitáveis de aditivos alimentares a serem utilizados em diferentes alimentos de forma que seu consumo não exceda a IDA (Ingestão Diária Admitida).
Proibição:
· Evidência ou suspeita de que o aditivo apresenta uma toxicidade real ou potencial;
· Interfere adversamente no valor nutricional do alimento;
· Aditivo usado para disfarçar falhas no processamento da matéria prima ou como adulteração do alimento;
· Em desacordo com a regulamentação
Aspectos Toxicológicos dos Edulcorantes 
São substâncias diferentes dos açúcares que conferem sabor doce aos alimentos. Importantes na prevenção e tratamento da obesidade.
Sacarina:
· 400 a 500 vezes mais doce que a sacarose;
· Acalórica;
· Baixo custo;
· Sabor residual levemente amargo, metálico;
· Altas doses: tumor de bexiga em ratos machos.
Ciclamato:
· Proibidos nos EUA e no Japão;
· 30 vezes mais doce que a sacarose;
· Associado com sacarose: aumenta o risco de tumor de bexiga (co-carcinógeno).
Aspartame:
· 180 vezes mais doce que a sacarose;
· Produto que contém fenilalanina;
· Fenilalanina Hidroxilase
Agentes Tóxicos Contaminantes Indiretos
· Resíduos de compostos usados no processamento;
· Migrantes de embalagens;
· Antibióticos e outros agentes utilizados na prevenção e controle de moléstias;
· Hormônios reguladores de crescimento;
· Praguicidas.
 
Praguicidas
Regulamentação
Limite máximo permitido (LMP): 
· Concentração máxima de um aditivo permitida em um alimento para ingestão humana, normalmente expressa em ppm.
· Concentração máxima de um contaminante em um alimento, tolerado para ingestão humana. 
Tempo de carência (TC): o período de tempo que deve ser respeitado entre a última aplicação e a colheita ou abate.
Ingestão diária admitida (IDA): valores estabelecidos a partir de dados de estudos de toxicidade aguda, sub-crônica e crônica.
Regulamentação no Brasil
MS/ANVISA: Ministério da Saúde / Agência Nacional de Vigilância Sanitária.
MAPA: Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento.
MME / DNPM: Ministério de Minas e Energia / Departamento Nacional de Produção Mineral.
MJ / DPDC: Ministério da Justiça / Departamento de Proteção de Defesa do Consumidor.
MDIC / INMETRO: Ministério do Desenvolvimento Indústria e Comércio / Instituto Nacional de Metrologia, Normalização e Qualidade Industrial.
Toxicologia Ocupacional
Área da toxicologia que estuda os efeitos nocivos produzidos pela interação dos agentes químicos, contaminantes do ambiente do trabalho, como indivíduo exposto. 
Objetivo principal: prevenção das alterações da saúde dos trabalhadores expostos à estas substâncias.
Exposição ao Agente Tóxico
Agentes que provocam doenças profissionais
Agentes físicos: radiações, ruído, pressão, etc.
Agentes biológicos: micro e macrorganismos patogênicos.
Ergonômicos: má interação física entre tarefas e trabalhadores.
Métodos Gerais no Controle de Riscos
Monitorização
Atividade sistemática, contínua ou repetitiva, relacionada à saúde e desenvolvida para implantar medidas corretivas sempre que se façam necessárias”.
Monitorização Ambiental
Medida e avaliação de agentes no ambiente para estimar a exposição ambiental e o risco à saúde por comparação dos resultados com referências apropriadas.
Objetivos: estabelecer, quando possível, a relação entre a concentração de agente químico no ambiente e o estado de saúde dos indivíduos expostos; verificar a efetividade de medidas de controle do agente químico contaminante no meio.
Monitorização Biológica
Medida e avaliação de agentes químicos ou de seus produtos de biotransformação em tecidos, secreções, ar exalado ou alguma combinação destes para estimar a exposição e o risco à saúde quando comparada com uma referência apropriada.
Objetivos: prevenir a exposição excessiva aos agentes químicos que podem provocar efeitos nocivos, agudos ou crônicos, nos indivíduos expostos.
Indicadores Biológicos de Exposição
‘’Toda substância ou seu produto de biotransformação, assim como qualquer alteração bioquímica precoce, cuja determinação nos fluídos biológicos, tecidos ou ar exalado, avalie a intensidade de exposição ocupacional’’. 
Indicador Biológico de Dose Interna 
Agente químico inalterado ou seu produto de biotransformação presente sem fluídos biológicos. Permite avaliação indireta da absorção.
Indicador Biológico de Efeito
São aqueles que revelam alterações no organismo resultantes da ação do agente químico em qualquer tecido, órgão ou sistema”.
As alterações devem ser precoces e reversíveis. Avaliam diretamente a quantidade do agente químico ativo que está interagindo com as moléculas alvo.
Variedade Biológica
· Causas fisiológicas;
· Causas ambientais;
· Causas patológicas;
· Causas toxicocinéticas;
· Variações associadas à colheita e à conservação das amostras.
Recomenda-se executar a monitorização biológica no coletivo, ou seja, monitorizando os resultados do grupo de trabalhadores expostos a riscos quantitativamente semelhantes.
Agentes Metemoglobinizantes
Metemoglobina
Metemoglobinemia Adquirida:
· Água potável (detritos orgânicos);
· Alimentos (cenoura, aipo, rabanete, espinafre);
· Nitratos / nitritos (embutidos);
· Dapsona (síndrome da Dapsona).
Metemoglobinemia Hereditária:
· Deficiência na metemoglobina redutase NADH.
Fármacos Capazes de Inibir a Metemoglobinemia
Tratamento
Azul de metileno (sinais e/ou sintomas de hipóxia – redução do grupo heme). Indicação: [metemoglobina]>30 - 40% [hemoglobina].
Metemoglobinemia grave:
· Azul de metileno em infusão contínua;
· Hemoperfusão;
· Hemodiálise
Praguicidas
(Pesticidas / Agrotóxicos / Defensivos agrícolas)
Peste: doença contagiosa.
Praga: animais ou moléstias que atacam o homem e os vegetais.
Definição: substância de origem orgânica ou inorgânica, natural ou sintética, destinada a prevenir ou combater a ação de pragas.
Natural: Nicotina, Piretrina, Rotenonas.
Orgânico: Organoclorado (BHC); Organofosforados (Malathion); Carbamato (Bygon).
Inorgânico: Formicida Tatu (cianeto de sódio).
Inseticidas: Piretróides, Clorados, Fosforados, Carbamatos.
Fungicidas: Ditiocarbamatos, Compostos Mercuriais, Fosforados.
Herbicidas: PCF, Fenoxiácidos (2,4-De2,4,5-T), Compostos Quaternários de Amônio (Paraquat,Diquat).
Raticidas: arsenicais, cumarínicos.
Inseticidas
Organofosforados:
· Ácido fosfórico;
· (Malation, Paration).
Carbamatos:
· Ácido carbâmico;
· (Carbaril, Pirolan).
Toxicocinética
Absorção: Rápida (vias digestiva, respiratória, pele e mucosas).
Distribuição: Rápida e grande volume de distribuição para os órgãos e tecidos.
Biotransformação: Ativação (oxidação / fígado). Thion Oxon (mais tóxica); Inativação: redução, hidrólise, hidroxilação e conjugação.
Excreção: urina, fezes e ar (não se acumulam no organismo).
Toxicodinâmica
Intoxicação
Colinesterase
Colinesterase eritrocitária: é transportada pelos glóbulos vermelhos do sangue.
Colinesterase plasmática ou sérica: colinesterase produzida pelo fígado, pâncreas e intestino delgado e que circula no plasma do sangue.
Referência: Homens: 4620 – 11500 U/L e Mulheres: 3930 – 10800 U/L.
Valores baixos: indicam principalmente exposição prolongada a agrotóxicos organofosforados, além de hepatite, desnutrição, infecções, etc.
Valores altos: obesidade, diabetes, síndrome nefrótica e hipertireoidismo.
Diagnóstico da Intoxicação
Laboratorial:
· Atividade da colinesterase;
· Monitorização ocupacional.
Tratamento:
· Lavagem gástrica;
· Carvão ativado;
· Atropina;
· Pralidoxima (não atua em carbamatos).
Metais
Chumbo (Pb)
Metal pesado, tóxico, principal fonte de prata. 
Usos:
· Fabricação de soldas e munições;
· Fabricação de ácidos em geral;
· Baterias automotivas;
· Aditivo em combustíveis;
· Parede de chumbo, tubulações (contaminação de águas).
Toxicocinética: TGI e via inalatória.
Sistemas afetados:
· Cardiovascular: aumento da pressão sanguínea;
· Músculos e ossos:fraqueza, cãibra, dores articulares, interferência no crescimento dos ossos, retardo na mineralização, aumento de cáries;
· Renais: nefrotoxicidade;
· Neurológicos: encefalopatia severa (altas doses);
· Carcinogênico.
Cádmio (Cd)
Obtido como subproduto do processamento de minérios de zinco, cobre e chumbo.
Usos:
· Soldas;
· Bateria recarregável;
· Luminescência colorida (televisores).
Toxicocinética: VO (água). Cádmio fecal não é absorvido.
Efeitos tóxicos:
· Renais: danos tubulares (mulheres são mais propícias);
· Cardiovasculares: elevação da pressão sanguínea;
· Hematológicos: redução da captação de ferro (anemia);
· Genotóxico: aberrações cromossômicas.
Mercúrio (Hg)
Hidrargirismo: doença ocupacional. Incomum na crosta terrestre e liberado por processos naturais (vulcão).
Emissão antropogênica:
· Usinas geradoras de energia;
· Produção de cloro e soda;
· Incineradores de lixo.
Grande importância na toxicologia dos alimentos. Estima-se que 95% do MeHg presente em peixes sejam completamente absorvidos pelo organismo humano.
Sistemas afetados:
· Nervoso: demência, deficiência de atenção, danos na visão, distúrbios sensoriais;
· Renal: poliúria e albuminúria (raramente, nefrite);
· Imunológico: lupus, tireoidite, esclerose múltipla;
· Cardiovascular: aumento da pressão sanguínea.
Tratamento para Metais
Não existe tratamento medicamentoso específico para os casos de intoxicação crônica pelos metais. Em casos de confirmação da intoxicação, o afastamento da exposição deve ocorrer imediatamente, não se permitindo a reexposição.
Recomendam-se:
· As intercorrências clínicas devem ser tratadas com precocidade;
· Reposição de vitaminas e sais minerais;
· Acompanhamento psicoterápico, nos casos de perturbações psíquicas e sociais;
· Readaptação profissional;
· Acompanhamento ambulatorial semestral.
Solventes
Comum nas indústrias que manipulam petróleo e derivados. Tintas, vernizes, colas, plásticos, refinarias, construção de estradas de ferro, indústrias siderúrgicas, etc. Dissolvem óleos, gorduras, resinas, borrachas e plásticos.
Brasil: leucopenia em função da exposição ao benzeno.
Toxicocinética: inalatória e dérmica. Alta solubilidade.
Álcool e drogas inibem a degradação metabólica.
Efeitos: distúrbios do comportamento até severa encefalopatia.
Acidentes por Animais Peçonhentos
Principais Ações do Veneno/Peçonha
Efeitos dos Acidentes Ofídicos
Ação coagulante: ativa fator X da protrombina.
Ação hemorrágica: hemorragias (lesão na membrana dos capilares).
Acidentes por Escorpião
Escorpionismo. Liberação de ACh, Noradrenalina e adrenalina.
Acidente leve: 95% dos casos. Dor, agitação, taquicardia.
Acidente moderado: Dor, náusea, sudorese.
Acidente grave: Vômito frequente, tremores, taquicardia, tremores, hipotermia, podendo evoluir para insuficiência cardíaca, edema de pulmão, coma e óbito.
Tratamento: anestésico local e, se necessário, soro antiescorpiônico.
Acidentes pro Aranha
As principais aranhas causadoras de acidentes no Brasil são a “armadeira”, a marrom, a tarântula e a caranguejeira.
Armadeira: a picada causa dor imediata, inchaço local, formigamento e suor no local da picada. Assim, há necessidade de internação hospitalar e aplicação de soro específico.
Aranha marrom: menos agressiva. Causa dor leve e despercebida, após 12 a 24 horas podem surgir dor local com inchaço, náuseas, mal estar geral, manchas, bolhas e até morte das células (necrose) no local picado. Nos casos graves, a urina fica de cor marrom escura. Deve-se procurar atendimento médico para avaliação.
Caranguejeira/tarântula: picada da tarântula (aranha que vive em gramados ou jardins) pode provocar pequena dor local e necrose. Utilizam-se analgésicos para alívio da dor e não há tratamento com soro específico, assim como para as picadas de caranguejeiras.
Tratamento:
Soroterapia (AS): Antibotrópico, anticrotálico, antielapídico, antiaracnídico, antiescorpiônico.
Toxicologia Social
Toxicologia Social: é o estudo dos efeitos decorrentes do uso não médico de fármacos e drogas, causando danos não somente para o indivíduo como para a sociedade.
Drogas
Traços básicos de personalidade
· Busca de novidade;
· Busca de sensação impulsiva;
· Busca de sensações intensas e dispostos a correr riscos (físicos, sociais, legais, financeiros);
· Adolescência é uma fase de maior propensão;
· Doenças que geram propensão: Depressão, ansiedade, esquizofrenia;
· Usuários tem maior prevalência de doenças mentais que o restante da população.
Fatores Ambientais:
· Maior disponibilidade: maior grau de dependência;
· Precário suporte dos pais;
· Estresse aguda e crônico: aumento da liberação de glicocorticóides, que facilitam a liberação de Dopamina no núcleo accumbens, aumentando a sensibilidade na região.
Parâmetros Genêticos
· 40 - 60% da vulnerabilidade à dependência é genética.
· Filhos de alcoólicos tem maior probabilidade de desenvolver alcoolismo, mesmo se adotados por pais não alcoólicos.
Fármaco Dependência
Fenômeno bio-psico-social que compreende um conjunto de alterações fisiológicas, cognitivas, e de comportamento, onde o uso compulsivo de uma ou mais drogas passa a ser o objetivo principal na vida do usuário.
30 anos atrás acreditava-se que a fármaco dependência era resultante de respostas adaptativas à exposição prolongada dos neurônios às substâncias psicoativas, independente do fármaco ser administrado de forma ativa ou passiva. Atualmente, é necessário um comportamento de busca ativa do fármaco/droga para que se desenvolva a farmacodependência.
Sistema de Recompensa: alimentos aumentam a liberação de dopamina no núcleo accumbens em 45%. Cocaína e anfetaminas aumentam a dopamina em 500%.
Uso Abusivo: exposição a qualquer fármaco ou droga, geralmente por auto administração, de uma maneira que se desvie dos padrões sócio-culturais.
Uso Compulsivo: Exposição repetida a fármaco e/ou droga pela necessidade intensa de sentir os seus efeitos ou para evitar o mal-estar de corrente de sua privação.
Uso não – médico: Exposição a uma droga ou fármaco pelo uso ocasional, recreativo e mesmo compulsivo, aceitos ou não pelos padrões de uma sociedade.
Os fármacos/drogas que causam dependência podem ser classificados em:
· Opiáceos: morfina, heroína, codeína.
· Estimulantes: cocaína, anfetamina, metanfetamina.
· Depressores do SNC: barbitúricos, benzodiazepínicos, etanol e inalantes.
· Tabaco: nicotina.
· Cannabis: Delta-9-THC.
· Psicodélicos (alucinógenos): LSD, psilocibina, mescalina.
Maconha
Vias de introdução de THC:
· Via pulmonar: fumar maconha.
· Via oral: através da ingestão de alimentos preparados à base de cannabis (bolos, bebidas, biscoitos).
Absorção:
· Via oral: lenta e irregular.
· Via pulmonar: absorção rápida com a máxima concentração plasmática ocorrendo em poucos minutos após o uso.
Mecanismo de ação: Recentemente dois receptores específicos na qual os canabinóides interagem foram identificados e denominados como CB1 e CB2.
· Receptores CB1: Localizados no cérebro: hipocampo e córtex (responsável pela memória e aprendizado) e gânglios basais e cerebelo, que controlam o equilíbrio e a coordenação. Não existem no tronco encefálico.
· Receptores CB2: Presentes no sistema imune.
Efeitos Comportamentais: Os efeitos comportamentais da maconha em humanos são complexos e dependem de muitas variáveis (consumidor, ambiente de consumo, personalidade, expectativa).
Baixas doses: depressor, mas pode se tornar excitatório dependendo do ambiente.
Doses altas: são claramente do tipo depressor.
Efeitos a longo prazo: Os efeitos relatados de correntes do uso crônico da maconha são muitos, mas poucos deles são totalmente comprovados. Dentre eles: decréscimo na resposta imune, disfunção de hormônios sexuais, síndrome amotivacional, má-formação congênita.
Farmacodependência: De acordo com a classificação da OMS, é de leve a moderado o potencial para a maconha induzir dependência. É bem menor que o álcool e a heroína. É estima do que cerca de 10% das pessoas que usam frequentemente cannabis desenvolvam algum grau de dependência dadroga. Sintomas da síndrome de abstinência é caracterizada por ansiedade, disforia, irritabilidade, insônia, anorexia, sudorese e fotofobia.
Cocaína
Retirada da Cocaína: Depressão, fadiga, perda do desejo sexual ou impotência, tremores, etc.
Efeitos Tóxicos: distúrbios psiquiátricos, respiratórios e cardiovasculares.
Álcool
Alcoolismo:
· 3ª causa de aposentadoria por invalidez;
· 60% dos acidentes de trânsito;
· 50% das internações em hospitais psiquiátricos;
· 40% dos acidentes de trabalho.
Toxicocinética:
· Rápida absorção pelo TGI;
· Distribuído para todos os tecidos (ordem decrescente: sangue, cérebro, rins, pulmões, coração, parede intestinal, músculo estriado, fígado);
Biotransformação: álcool desidrogenase (excesso de NADH).
O uso de drogas/fármacos traz recompensa para o usuário. As drogas e fármacos diferem dos reforçadores convencionais pois seus efeitos estimulatórios são maiores a secreção de dopamina.
Abstinência: Sinais e sintomas desagradáveis experimentados pelo usuário após interrupção do uso da droga. A droga é consumida para redução destes sintomas de abstinência.
Tolerância: Necessidade de aumento de dose para obtenção do efeito desejado. Diminuição marcante dos efeitos quando a dose é mantida.