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A edição de 2016 representa uma revisão da classificação anterior em vez de uma classificação totalmente nova e tenta incorporar novos dados clínicos, prognósticos, morfológicos, imunofenotípicos e genéticos que surgiram desde a última edição. As principais mudanças na classificação e sua razão são apresentadas aqui. (Sangue. 2016; 127(20):2391-2405) tecidos poiético e linfóide foi atualizado pela última vez em 2008. Desde então, houve inúmeros avanços na identificação classificação. As revisões do cate a relevância prognóstica das entidades atualmente incluídas na classificação da OMS e que também sugerem novas entidades que devem ser adicionadas. Portanto, há uma clara necessidade de uma revisão do atual cação de biomarcadores únicos associados a algumas neoplasias mieloides e leucemias agudas, em grande parte derivados da análise de expressão gênica e sequenciamento de próxima geração que podem melhorar significativamente os critérios diagnósticos, bem como as neoplasias mieloides e leucemias agudas serão publicadas em monografia em 2016 e refletem um consenso de opinião de hematopatologistas, hematologistas, oncologistas e geneticistas. A classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) dos Tumores do Hematoma 3 5 1 8 7 4 2 Série de Revisão Instituto de Patologia, Universidade de Colônia, Colônia, Alemanha; 2391 Departamento de Patologia, Weill Cornell Medical College, Nova York, NY; Departamento de Departamento de Patologia, Johns Seção de Hematologia/Oncologia, Universidade de Chicago, Chicago, IL; Comprehensive Cancer Center, JamesInstituições Médicas Hopkins, Baltimore, MD; Departamento de Medicina Molecular, Universidade de Pavia, e Patologia, Hospital Geral de Massachusetts, Boston, MA; 6 Departamento de Patologia, Universidade de Chicago, Chicago, IL Hospital do Câncer e Instituto de Pesquisa Solove, Universidade Estadual de Ohio, Columbus, OH; 9 Apresentado em 16 de março de 2016; aceito em 6 de abril de 2016. Pré-publicado online como papel Blood First Edition, 11 de abril de 2016; DOI 10.1182/sangue-2016-03-643544. Departamento de Patologia, Universidade de Stanford, Stanford, CA; Departamento de Hematologia Oncologia, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Itália; e © 2016 pela Sociedade Americana de Hematologia SANGUE, 19 DE MAIO DE 2016 x VOLUME 127, NÚMERO 20 A versão online deste artigo contém um suplemento de dados. Neoplasias mieloproliferativas Introdução A CLASSIFICAÇÃO ATUALIZADA DA OMS DE MALIGNÂNCIAS HEMATOLÓGICAS Baixado de http:// ashpublications.org/ blood/ article- pdf/ 127/20/2391/1393154/2391.pdf por convidado em 11 de abril de 2022 Daniel A. Arber,1 Attilio Orazi,2 Robert Hasserjian,3 J ̈urgen Thiele,4 Michael J. Borowitz,5 Michelle M. Le Beau,6 Clara D. Bloomfield,7 Mario Cazzola8 e James W. Vardiman9 Por esses motivos, a quarta edição está sendo atualizada, mas esta classificação de 2016 não é uma grande reformulação das categorias de doenças. Em vez disso, pretende incorporar novos conhecimentos sobre esses transtornos obtidos desde a publicação de 2008 e é uma revisão dessa classificação. O objetivo deste relatório é resumir as principais mudanças na classificação revisada da OMS de neoplasias mieloides e leucemia aguda e fornecer a justificativa para essas alterações. A Tabela 1 lista os principais subtipos de neoplasias mieloides e leucemias agudas de acordo com a classificação atualizada (2016) da OMS. Em colaboração com a Society for Hematopathology e a European Association for Hematopathology, a Organização Mundial da Saúde (OMS) publicou a terceira e quarta edições da Classificação da OMS de Tumores de Tecidos Hematopoiéticos e Linfoides, em 2001 e 2008, respectivamente, como parte de um série de monografias do “livro azul” da Classificação de Tumores da OMS. Na primavera de 2014, um comitê consultivo clínico (CAC) composto por ;100 patologistas, hematologistas, oncologistas e geneticistas de todo o mundo se reuniu para propor revisões para a quarta edição da classificação. A revisão da quarta edição segue a filosofia da terceira e quarta edições para incorporar características clínicas, morfologia, imunofenotipagem, citogenética e genética molecular para definir entidades de doença de importância clínica. A quarta edição da classificação de tecidos hematopoiéticos e linfoides foi o segundo volume da série de tumores do “livro azul” da OMS, e a publicação da série ainda está em andamento. Uma série de quinta edição não pode começar até que a série de quarta edição seja concluída; mas após 8 anos de informações e experiências que surgiram de estudos científicos e clínicos, uma revisão desses critérios para neoplasias hematopoiéticas e linfóides foi considerada necessária e oportuna. Em relação às neoplasias mieloides e leucemia aguda, esta revisão foi influenciada por vários fatores, incluindo os seguintes: 3. Vários estudos clínico-patológicos já validaram o postulado da OMS de uma abordagem integrada que inclui achados hematológicos, morfológicos, citogenéticos e genéticos moleculares. 1. A descoberta de características moleculares recentemente identificadas rendeu novas perspectivas sobre marcadores diagnósticos e prognósticos que fornecem novos insights para a compreensão da patobiologia desses distúrbios. As categorias de MPNs não mudaram significativamente desde a quarta edição de 2008 da classificação, mas descobertas de novas mutações e melhor compreensão das características morfológicas de algumas entidades impactaram os critérios diagnósticos para as entidades da doença. 2. Melhor caracterização e padronização de características morfológicas auxiliando na diferenciação de grupos de doenças, particularmente das neoplasias mieloproliferativas BCR-ABL12 (MPNs), aumentou a confiabilidade e reprodutibilidade dos diagnósticos. A revisão de 2016 da classificação da Organização Mundial da Saúde de neoplasias mieloides e leucemia aguda Machine Translated by Google Tabela 1. Classificação da OMS de neoplasias mieloides e leucemia aguda Tabela 1. (continuação) 2392 ARBER et al SANGUE, 19 DE MAIO DE 2016 x VOLUME 127, NÚMERO 20 LMA sem maturação Neoplasias mielóides/linfóides com rearranjo PDGFRB LMA com mutações bialélicas de CEBPA Mielopoiese anormal transitória (TAM) Neoplasia mieloide da OMS e classificação de leucemia aguda Neoplasias mieloides com predisposição germinativa Leucemia megacarioblástica aguda Trombocitemia essencial (TE) MDS/MPN com sideroblastos em anel e trombocitose (MDS/MPN-RS-T) Mastocitose MDS com displasia de linhagem única AML com t(8;21)(q22;q22.1);RUNX1-RUNX1T1 AML com inv(16)(p13.1q22) ou t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11 Neoplasias mieloides relacionadas à terapia Policitemia vera (PV) Neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas (MDS/MPN) LMA com maturação Neoplasia mieloide da OMS e classificação de leucemia aguda Mielofibrose primária (PMF) Leucemia mielomonocítica crônica (LMMC) Neoplasias mielóides/linfóides com rearranjo FGFR1 Leucemia mielomonocíticaaguda Leucemia eosinofílica crônica, sem outra especificação (NOS) MDS/MPN, não classificável MDS-RS e displasia de linhagem única Entidade provisória: AML com RUNX1 mutado Leucemia mielóide associada à síndrome de Down AML, NOS Leucemias agudas de linhagem ambígua Leucemia aguda de fenótipo misto (MPAL) com t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 MPAL com t(v;11q23.3); KMT2A rearranjou MPAL, B/mielóide, NOS MPAL, T/mielóide, NOS leucemia/linfoma linfoblástico B MDS com excesso de explosões Neoplasias mieloides/linfoides com eosinofilia e rearranjo de MDS com sideroblastos em anel (MDS-RS) APL com PML-RARA Leucemia mielóide crônica atípica (aCML), BCR-ABL12 Leucemia monoblástica/monocítica aguda PMF, pré-fibrótico/estágio inicial MDS-RS e displasia multilinhagem LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia Neoplasias mieloproliferativas (NMP) Entidade provisória: Neoplasias mieloides/linfoides com PCM1-JAK2 Leucemia mielóide crônica (LMC), BCR-ABL11 Leucemia/linfoma linfoblástico B, NOS leucemia/ linfoma linfoblástico B com anormalidades genéticas recorrentes Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(9;22)(q34.1;q11.2);BCR-ABL1 leucemia/linfoma linfoblástico BCR-ABL1 com t(v;11q23.3); KMT2A rearranjou leucemia/linfoma linfoblástico B com t(12;21) (p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1 Leucemia/linfoma B-linfoblástico com hiperdiploidia Leucemia/linfoma B-linfoblástico com hipodiploidia Leucemia/linfoma B-linfoblástico com t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3- IGH B-linfoma leucemia/linfoma com t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1 Entidade provisória: leucemia/ linfoma linfoblástico B, semelhante a BCR-ABL1 Entidade provisória: leucemia/linfoma linfoblástico B com leucemia/linfoma linfoblástico T iAMP21 MDS com del(5q) isolado Leucemia mielóide aguda (LMA) e neoplasias relacionadas Leucemia basofílica aguda PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1, ou com PCM1-JAK2 Entidade provisória: leucemia linfoblástica precursora de células T precoce AML com t(9;11)(p21.3;q23.3);MLLT3-KMT2A AML com t(6;9)(p23;q34.1);DEK-NUP214 AML com inv(3)(q21.3q26 .2) ou t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM AML (megacarioblástico) com t(1;22) (p13.3;q13.3);RBM15-MKL1 Entidade provisória: AML com BCR-ABL1 AML com diferenciação mínima Sarcoma mielóide PMF, estágio fibrótico evidente Neoplasias mielóides/linfóides com rearranjo PDGFRA Entidade provisória: leucemia/linfoma linfoblástico de células natural killer (NK) AML com NPM1 mutado Proliferações mieloides relacionadas à síndrome de Down Neoplasia de células dendríticas plasmocitóides blásticas Leucemia indiferenciada aguda Leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) MDS com displasia multilinhagem Entidade provisória: Citopenia refratária da infância Leucemia eritroide pura LMA com anormalidades genéticas recorrentes Panmielose aguda com mielofibrose MPN, inclassificável Síndromes mielodisplásicas (SMD) Leucemia neutrofílica crônica (LNC) MDS, não classificável Baixado de http:// ashpublications.org/ blood/ article- pdf/ 127/20/2391/1393154/2391.pdf por convidado em 11 de abril de 2022 Com relação à leucemia mieloide crônica (LMC), BCR-ABL11, a maioria dos casos de LMC em fase crônica pode ser diagnosticada a partir de achados de sangue periférico (PB) combinados com a detecção de t(9;22)(q34.1;q11.2) ou, mais especificamente, BCR-ABL1 por técnicas genéticas moleculares. No entanto, uma aspiração de medula óssea (MO) é essencial para garantir material suficiente para um cariótipo completo e para avaliação morfológica para confirmar a fase da doença.1,2 Na era da terapia com inibidores de tirosina- quinase (TKI), pacientes recém-diagnosticados podem ter uma expectativa de vida quase normal, mas o monitoramento regular da carga de BCR-ABL1 e da evidência de evolução genética e desenvolvimento de resistência à terapia com TKI é essencial para detectar a progressão da doença.3,4 Embora a fase acelerada (AP) da LMC esteja se tornando menos comum na era da terapia com TKI, não há critérios universalmente aceitos para sua definição. Os critérios para PA na classificação revisada da OMS incluem parâmetros hematológicos, morfológicos e citogenéticos que são complementados por parâmetros adicionais geralmente atribuídos à evolução genética,5 e manifestados por evidência de resistência aos TKIs (ver Tabela 2). Esses últimos critérios de “resposta à terapia com TKI” para AP são considerados “provisórios” até que sejam apoiados por dados adicionais. O diagnóstico da fase blástica (BP) ainda requer pelo menos 20% de blastos no sangue ou BM ou a presença de um acúmulo extramedular de blastos. Nos últimos anos, surgiram dados que sugerem a necessidade de revisões dos critérios diagnósticos para os BCR-ABL12MPNs,6 pois muitos novos achados demonstraram ter importância diagnóstica e/ou prognóstica: A mastocitose, no entanto, não é mais considerada um subgrupo dos NMPs devido às suas características clínicas e patológicas únicas, variando de doença cutânea indolente a doença sistêmica agressiva, e agora é uma categoria de doença separada na classificação. No entanto, como o início da PA linfoide pode ser bastante súbito, a detecção de qualquer linfoblasto genuíno no sangue ou na medula deve aumentar a preocupação com uma possível PA linfoide iminente e levar a estudos laboratoriais e genéticos adicionais para excluir essa possibilidade. 1. A descoberta de novos achados moleculares, além das mutações JAK2 e MPL, em particular a mutação CALR, fornecem prova de clonalidade, importância diagnóstica e influenciam o prognóstico.7,8 2. A mutação CSF3R está fortemente associada à leucemia neutrofílica crônica ( CNL) (ver também “Neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas”).9 Machine Translated by Google Tabela 2. Critérios para LMC, fase acelerada OMS NEOPLASIAS MIELOIDES E PRECURSOR 2393SANGUE, 19 DE MAIO DE 2016 x VOLUME 127, NÚMERO 20 evidência de PA, embora esses achados geralmente estejam associados a 1 ou mais dos critérios listados acima. TKI) ou • Trombocitose persistente (0,1000 3 109 /L), que não responde à terapia *Resposta hematológica completa: WBC, ,10 3 109 /L; contagem de plaquetas, ,450 3 109 /L, sem granulócitos imaturos no diferencial e baço não palpável. †A descoberta de linfoblastos genuínos no sangue ou medula, mesmo que ,10%, deve alertar a preocupação de que a transformação linfoblástica possa ser iminente e garante • Trombocitopenia persistente (,100 3 109 /L) não relacionada à terapia investigação clínica e genética adicional; 20% ou mais de blastos no sangue ou MO, ou uma proliferação infiltrativa de blastos em um sítio extramedular é LMC, fase blástica. CML, critérios de fase acelerada • Quaisquer indicações hematológicas, citogenéticas ou moleculares de resistência a 2 TKIs sequenciais ou • Ocorrência de 2 ou mais mutações no BCR-ABL1 durante Qualquer um ou mais dos seguintes critérios hematológicos/citogenéticos ou critérios de resposta ao TKI: Terapia TKI • 20% ou mais de basófilos no PB • 10%-19% de blastos† no PB e/ou BM • Anormalidades cromossômicas clonais adicionais em células Ph1 no diagnóstico que incluem anormalidadesda “via principal” (segundo Ph, trissomia 8, isocromossomo 17q , trissomia 19), cariótipo complexo ou anormalidades de 3q26.2 • WBC persistente ou crescente (0,10 3 109 /L), que não responde à terapia • Esplenomegalia persistente ou crescente, que não responde à terapia • Qualquer nova anormalidade cromossômica clonal nas células Ph1 que ocorra durante a terapia Critérios "provisórios" de resposta ao TKI • Resistência hematológica ao primeiro TKI (ou falha em Grandes aglomerados ou camadas de megacariócitos pequenos e anormais, associados a reticulina marcada ou fibrose de colágeno em espécimes de biópsia, podem ser considerados como presuntivos obter uma resposta hematológica completa* ao primeiro Baixado de http:// ashpublications.org/ blood/ article- pdf/ 127/20/2391/1393154/2391.pdf por convidado em 11 de abril de 2022 PDGFRB, ou FGFR1 ou com PCM1-JAK2 Neoplasias mielodisplásicas/ mieloproliferativas Mastocitose Neoplasias mielóides/linfóides associadas a eosinofilia e rearranjo de PDGFRA, 6. Critérios morfológicos padronizados de NMPs são importantes para aumentar a reprodutibilidade interobservador dos diagnósticos morfológicos (que atualmente demonstra taxas de consenso que variam entre 76% e 88%, dependendo do desenho do estudo).12,13,16-18 A categoria síndrome mielodisplásica (MDS)/MPN foi introduzida na terceira edição para incluir neoplasias mieloides com características clínicas, laboratoriais e morfológicas que se sobrepõem entre MDS e MPN.24 Com base em evidências científicas acumuladas, uma entidade provisória dentro do grupo não classificável de MDS/MPN , anemia refratária com sideroblastos em anel associada a trombocitose marcada (RARS-T), foi aceita como uma entidade completa, agora denominada MDS/MPN com sideroblastos em anel e trombocitose na revisão de 2016. Os critérios revisados de 2016 para doenças nesta categoria estão resumidos nas Tabelas 11-14.25 Na SMD/ MPN, o cariótipo geralmente é normal ou mostra anormalidades em comum com a SMD. Sequenciamento direcionado de genes mutados em 5. Os critérios clínicos menores no pré-PMF que podem ter um grande impacto não apenas no diagnóstico preciso, mas também no prognóstico, precisam ser explicitamente definidos.14,15 Os critérios revisados para CNL, PV, ET, PMF e pré-PMF estão listados nas Tabelas 3-7, além de uma classificação ligeiramente modificada de fibras de reticulina e colágeno BM (Tabela 8). É importante enfatizar que um diagnóstico histológico preciso tem se mostrado fundamental para predizer o prognóstico neste grupo de doenças.13 3. Possivelmente, a policitemia vera (PV) é subdiagnosticada com os níveis de hemoglobina publicados na quarta edição, reconhecendo-se a utilidade da morfologia da MB como critério reprodutível para o diagnóstico de PV.8,10,11 4. É necessário diferenciar “verdadeira” trombocitemia essencial (TE) de mielofibrose pré-fibrótica/primária precoce (pré-PMF) por, entre outras características, os achados morfológicos na biópsia de MO, incluindo a falta de fibrose de reticulina no início, e essa distinção tem implicações prognósticas.12-14 Como mencionado, a mastocitose não está mais listada sob o título amplo de MPNs. Grandes avanços no entendimento da mastocitose foram feitos desde a classificação de 2008,19 e estes são incorporados ao texto da monografia. A Tabela 920 lista as categorias de mastocitose de 2016, que inclui um encurtamento do nome da categoria de 2008 de “mastocitose sistêmica com doença de linhagem hematológica clonal não mastocelular (SH-AHNMD)” para a categoria de 2016 de “mastocitose sistêmica com uma neoplasia hematológica associada (SM-AHN).” Em muitos casos, a NHA é uma neoplasia agressiva que deve ser tratada e o diagnóstico deve indicar clara e separadamente a presença dessa doença em uma linha diagnóstica distinta. Os critérios para o diagnóstico das proliferações relacionadas à eosinofilia associadas a alterações genéticas moleculares específicas são mantidos na classificação, embora observe que a eosinofilia pode estar ausente em um subconjunto de casos. Na revisão de 2016 (Tabela 10), esse grupo de doenças incorporará a neoplasia mieloide com t(8;9)(p22;p24.1); PCM1-JAK2 como uma nova entidade provisória.21,22 Essa entidade rara é caracterizada por uma combinação de eosinofilia com achados de BM de predominância eritroide desviada para a esquerda, agregados linfoides e muitas vezes mielofibrose, às vezes mimetizando PMF. Raramente também pode se apresentar como leucemia linfoblástica T ou B (leucemia linfoblástica aguda [ALL]) e responde à inibição de JAK.23 Outras neoplasias com rearranjo de JAK2, por exemplo, t(9;12) (p24.1;p13. 2);ETV6-JAK2 et(9;22)(p24.1;q11.2);BCR-JAK2 podem ter características semelhantes, mas são incomuns e não estão atualmente incluídas como entidades distintas. Além disso, as neoplasias rearranjadas por ETV6-JAK2 e BCR-JAK2 apresentam-se principalmente como LLA de células B (B-ALL), e estas são melhor consideradas como B-ALL do tipo BCR-ABL1, uma nova categoria provisória de leucemia linfoblástica B/ linfoma.22 Machine Translated by Google Tabela 4. Critérios da OMS para PV Tabela 3. Critérios diagnósticos para CNL 2394 ARBER et al SANGUE, 19 DE MAIO DE 2016 x VOLUME 127, NÚMERO 20 Leucemia mielomonocítica crônica Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa com sideroblastos em anel e trombocitose LMC atípica, BCR-ABL12 A maturação dos neutrófilos parece normal Nível sérico de eritropoietina subnormal O diagnóstico de PV requer o cumprimento de todos os 3 critérios principais ou dos 2 primeiros critérios principais de WBC e o critério menor† Mieloblastos raramente observados Mieloblastos, 5% de células nucleadas ou, Hematócrito 0,49% em homens *Mais de 25% acima do valor médio normal previsto. †O critério número 2 (biópsia de BM) pode não ser necessário em casos com eritrocitose absoluta sustentada: níveis de hemoglobina 0,18,5 g/dL em homens (hematócrito, 55,5%) ou 0,16,5 g/dL em mulheres (hematócrito, 49,5%) se maior o critério 3 e o critério menor estão presentes. No entanto, a mielofibrose inicial (presente em até 20% dos pacientes) só pode ser detectada com a realização de biópsia da MO; esse achado pode prever uma progressão mais rápida para mielofibrose evidente (MF pós-PV). Contagem de monócitos, 1 3 109 /L 3. Não atende aos critérios da OMS para BCR-ABL11 CML, PV, ET ou PMF 4. Não há rearranjo de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1 ou PCM1-JAK2 5. Presença de CSF3R T618I ou outra mutação ativadora de CSF3R Critérios diagnósticos CNL Sem disgranulopoiese ou Hematócrito 0,48% em mulheres 1. PB WBC $ 25 3 109 /L 2. BM hipercelular Critérios PV da OMS ou, aumento da massa eritrocitária (MCR)* 2. Biópsia de MO mostrando hipercelularidade para a idade com crescimento de trilinhagem (panmielose), incluindo proliferação eritroide, granulocítica e megacariocítica proeminente com megacariócitos maduros pleomórficos (diferenças de tamanho) esplenomegalia e nenhumacausa identificável de neutrofilia reativa, incluindo ausência de uma neoplasia de plasmócitos ou, se presente, demonstração de clonalidade de células mieloides por estudos citogenéticos ou moleculares Na ausência de uma mutação CSFR3R, neutrofilia persistente (pelo menos 3 meses), 3. Presença de JAK2V617F ou JAK2 exon 12 Neutrófilos segmentados mais banda formam $ 80% dos glóbulos brancos Critérios maiores 1. Hemoglobina 0,16,5 g/dL em homens Hemoglobina 0,16,0 g/dL em mulheres mutação Precursores de neutrófilos (promielócitos, mielócitos e metamielócitos), 10% Os granulócitos neutrófilos aumentaram em porcentagem e número Critério menor (WBC ,13 3 109 /L), particularmente aquelas diferenças relacionadas a aberrações nas vias de sinalização RAS/MAPK,32-34 justifica-se a separação de LMMC nesses subtipos. Além disso, a porcentagem de blastos mantém clara importância prognóstica na LMMC, conforme sugerido inicialmente na terceira edição e posteriormente confirmado na quarta edição. neoplasias mieloides detecta mutações em uma alta proporção de casos de leucemia mielomonocítica crônica (LMMC), bem como em outros pacientes com SMD/NMP.26 Os genes mais comumente mutados na LMMC são SRSF2, TET2 e/ou ASXL1 (0,80% dos casos) .26,27 Outras mutações que ocorrem em menor frequência incluem SETBP1, NRAS/ KRAS, RUNX1, CBL e EZH2. A LMC atípica de subtipo MDS/MPN rara (aCML) agora é melhor caracterizada molecularmente e pode ser mais facilmente separada da LNC, um subtipo raro de NMP caracterizado de forma semelhante por neutrofilia. Eles podem ser estudos adjuntos úteis em casos difíceis, principalmente devido ao cariótipo frequentemente normal da LMMC, mas não devem ser usados isoladamente como prova de neoplasia, porque algumas dessas mutações ocorrem em pacientes idosos saudáveis, como a chamada hematopoiese clonal de potencial indeterminado (CHIP )30,31 (para mais discussão, ver “Síndromes mielodisplásicas”). ASXL1 é um preditor de comportamento agressivo da doença e foi incorporado a um sistema de pontuação de prognóstico para LMMC juntamente com cariótipo e parâmetros clínico-patológicos. clínica mais agressiva teste. Como outros distúrbios devem ser excluídos antes que um diagnóstico de LMMC possa ser feito, o rearranjo BCR-ABL1 deve ser excluído em todos os casos e os rearranjos PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 ou fusões PCM1-JAK2 devem ser excluídos se a eosinofilia estiver presente. Um diagnóstico prévio bem documentado de um NMP também geralmente excluiria LMMC ou outro tipo de SMD/NMP.36,37 curso. Embora a CNL esteja fortemente associada à presença de mutações CSF3R, estas parecem ser muito raras em aLMC (,10%).38 Por outro lado, aLMC está associada a mutações SETBP1 e/ou ETNK1 em até um terço dos casos.28, 39,40 As chamadas mutações de driver associadas a MPN (JAK2, CALR, MPL) geralmente estão ausentes em aLMC. Evidências recentes mostraram que um prognóstico mais preciso pode ser obtido com 3 agrupamentos baseados em blastos: CMML-0, uma categoria para casos com 2% de blastos em PB e ,5% de blastos em BM; CMML-1 para casos com 2% a 4% de blastos em PB e/ou 5% a 9% de blastos em BM; e CMML-2 para casos com 5% a 19% de blastos em PB, 10% a 19% em BM e/ou quando quaisquer bastonetes de Auer estão presentes.33,35 A revisão incorpora a categoria CMML 0 no esquema de classificação. Tendo em vista a importância de separar promonócitos (células equivalentes a blastos) de monócitos, que podem ter características anormais na LMMC, é essencial a avaliação morfológica precisa, com a integração adequada da imunofenotipagem por citometria de fluxo e citogenética e genética molecular. Os critérios para MDS/MPN com sideroblastos em anel e trombocitose (MDS/MPN-RS-T; anteriormente conhecido como RARS-T) incluem trombocitose ($ 450 3 109 /L) associada a anemia refratária, tropoiese diserial na MO com sideroblastos em anel representando 15% ou mais dos precursores eritróides e megacariócitos com características semelhantes às de PMF ou ET. Após a descoberta de que o MDS/MPN RS-T está frequentemente associado a mutações no gene spliceossomo SF3B1 (que por sua vez está associado à presença de sideroblastos em anel), agora há evidências suficientes para apoiar o MDS/MPN-RS-T como um entidade.41-44 Em MDS/MPN-RS-T, SF3B1 é frequentemente comutado com JAK2 V617F ou menos frequentemente (,10%) com genes CALR ou MPL, fornecendo assim uma explicação biológica para a verdadeira natureza híbrida deste mielóide raro neoplasia. Ao contrário do MDS com sideroblastos em anel (ver Um diagnóstico de LMMC requer a presença de monocitose PB persistente $ 1 3 109 /L e monócitos representando $ 10% da contagem diferencial de glóbulos brancos (WBC). Devido à descoberta de diferenças moleculares e clínicas entre o chamado “tipo proliferativo” de LMMC (contagem de leucócitos $ 13 3 109 /L) e o “tipo displásico” Baixado de http:// ashpublications.org/ blood/ article- pdf/ 127/20/2391/1393154/2391.pdf por convidado em 11 de abril de 2022 28,29 Machine Translated by Google Tabela 5. Critérios da OMS para TE Tabela 6. Critérios da OMS para pré-PMF SANGUE, 19 DE MAIO DE 2016 x VOLUME 127, NÚMERO 20 OMS NEOPLASIAS MIELOIDES E PRECURSOR 2395 Baixado de http:// ashpublications.org/ blood/ article- pdf/ 127/20/2391/1393154/2391.pdf por convidado em 11 de abril de 2022 Critérios menores Critério menor Presença de pelo menos 1 dos seguintes, confirmado em 2 determinações consecutivas: Presença de um marcador clonal ou ausência de evidência de trombocitose reativa O diagnóstico de TE requer o cumprimento de todos os 4 critérios maiores ou dos 3 primeiros critérios maiores e do critério menor uma. Anemia não atribuída a uma comorbidade Critérios ET da OMS b. Leucocitose $ 11 3 109 /L c. Esplenomegalia palpável d. LDH aumentado acima do limite normal superior do intervalo de referência institucional O diagnóstico de pré- PMF requer o cumprimento de todos os 3 critérios principais e pelo menos 1 critério menor Critérios principais 1. Contagem de plaquetas $ 450 3 109 /L Critérios pré-PMF da OMS *Consulte a Tabela 8. †Na ausência de qualquer uma das 3 principais mutações clonais, a pesquisa das mutações acompanhantes mais frequentes (por exemplo, ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) 1. Proliferação megacariocítica e atipia, sem fibrose de reticulina .grau 1*, acompanhada de aumento da celularidade da MO ajustada à idade, proliferação granulocítica e muitas vezes Critérios principais 2. Biópsia de MO mostrando proliferação principalmente da linhagem de megacariócitos com aumento do número de megacariócitos maduros e aumentados com núcleos hiperlobulados. Não aumento significativo ou desvio à esquerda na granulopoiese ou eritropoiese de neutrófilos e muito raramente aumento menor (grau 1) nas fibras de reticulina diminuição da eritropoiese são úteis na determinação da natureza clonal da doença. ‡Fibrose de reticulina menor (grau 1)secundária a infecção, distúrbio autoimune ou outras condições inflamatórias crônicas, leucemia de células pilosas ou outra neoplasia linfóide, 3. Não atende aos critérios da OMS para BCR-ABL11 LMC, PV, PMF, síndromes mielodisplásicas ou outras neoplasias mieloides 4. Presença de mutação JAK2, CALR ou MPL 2. Não atender aos critérios da OMS para BCR-ABL11 CML, PV, ET, síndromes mielodisplásicas ou outras neoplasias mieloides 3. Presença de mutação JAK2, CALR ou MPL ou na ausência dessas mutações, presença de outro marcador clonal,† ou ausência de fibrose de reticulina BM reativa menor‡ malignidade metastática ou mielopatias tóxicas (crônicas). A leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) é um distúrbio hematopoiético clonal agressivo da infância e primeira infância caracterizado por uma proliferação excessiva de células de linhagens monocíticas e granulocíticas que é incluída como um subtipo MDS/MPN . ou mutações de linhagem germinativa de PTPN11, KRAS, NRAS, CBL ou NF1. Essas aberrações genéticas são amplamente mutuamente exclusivas e ativam a via RAS/ MAPK. Os achados clínicos e patológicos do JMML não são substancialmente alterados em relação à atual quarta edição da OMS (2008). No entanto, os parâmetros de diagnóstico molecular foram refinados. Os achados de diagnóstico atualizados estão listados na Tabela 14. “Síndromes mielodisplásicas”), o número de sideroblastos em anel necessários para um diagnóstico de MDS/MPN-RS-T não é alterado pela presença ou ausência de uma mutação no SF3B1. Devido a alterações na terminologia da MDS (ver “Síndromes mielodisplásicas”), o nome RARS-T foi alterado para MDS/MPN-RS-T. Um dos maiores desafios desta categoria é separar a SMD das causas reativas de citopenia e displasia. Embora o limiar para definir a displasia permaneça como 10% de células displásicas em qualquer linhagem hematopoiética, reconhece-se que displasia superior a 10% pode ocorrer em alguns indivíduos normais e ainda mais frequentemente em causas não neoplásicas de citopenia.50,51 Além disso, a identificação de displasia nem sempre é reprodutível mesmo entre hematopatologistas experientes.52,53 Por essas razões, possíveis etiologias reativas de displasia devem sempre ser cuidadosamente consideradas antes de fazer um diagnóstico de SMD, particularmente quando a displasia é sutil e limitada a 1 linhagem. Algumas alterações displásicas, particularmente a presença de micromegacariócitos (que podem ser destacadas pela imunocoloração para marcadores de megacariócitos na trefina BM), são relativamente específicas para mielodisplasia e têm alta reprodutibilidade.53 As SMD são um grupo de neoplasias clonais da MB caracterizada por hematopoiese ineficaz, manifestada por displasia morfológica em células hematopoiéticas e por citopenia(s) periférica(s). A classificação revisada introduz refinamentos na interpretação morfológica e na avaliação da citopenia e aborda a influência do rápido acúmulo de informações genéticas no diagnóstico e na classificação da SMD. A citopenia é um “sine qua non” para qualquer diagnóstico de MDS e em classificações anteriores, a nomenclatura de MDS incluía referências a “citopenia” ou a tipos específicos de citopenia (por exemplo, “anemia refratária”). No entanto, a classificação da OMS baseia-se principalmente no grau de displasia e nas porcentagens de blastos para classificação da doença e citopenias específicas têm apenas um impacto menor na classificação da SMD. Além disso , a(s) linhagem(ões) que manifesta(m) displasia morfológica significativa frequentemente não se correlaciona(m) com a(s) citopenia(s) específica(s) em casos individuais de SMD.47-49 Por essas razões, a terminologia para SMD adulta mudou para remover termos como “anemia refratária ” e “citopenia refratária” e os substitui por “síndrome mielodisplásica” seguido pelos modificadores apropriados: displasia única vs multilinhagem, sideroblastos em anel, excesso de blastos ou anormalidade citogenética del(5q) (ver Tabela 15). Não há alterações na SMD infantil; a citopenia refratária da infância permanece como uma entidade provisória dentro desta categoria. Leucemia mielomonocítica juvenil Síndromes mielodisplásicas Machine Translated by Google Tabela 7. Critérios da OMS para PMF evidente Tabela 8. Graduação da mielofibrose SANGUE, 19 DE MAIO DE 2016 x VOLUME 127, NÚMERO 202396 ARBER et al 59,60 EZH2. MF-0 Aumento difuso e denso da reticulina com uma. Anemia não atribuída a uma comorbidade b. Leucocitose $ 11 3 109 /L c. Esplenomegalia palpável d. LDH aumentou acima do limite normal superior do intervalo de referência institucional e. Leucoeritroblastose Reticulina linear espalhada sem interseções interseções extensas e feixes grosseiros de O diagnóstico de PMF evidente requer o cumprimento de todos os 3 critérios principais e pelo menos 1 critério menor fibras espessas consistentes com colágeno, geralmente associadas à osteosclerose* *Consulte a Tabela 8. (crossovers) correspondente ao BM normal Critérios PMF abertos da OMS †Na ausência de qualquer uma das 3 principais mutações clonais, a busca pelas mutações acompanhantes mais frequentes (por exemplo, ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) Rede solta de reticulina com muitas interseções, especialmente em áreas perivasculares Graduação semiquantitativa da fibrose da MO (MF) com pequenas modificações em relação ao colágeno e à osteoesclerose. A densidade da fibra deve ser avaliada apenas em áreas hematopoiéticas. Critérios principais ‡ Fibrose da MB secundária a infecção, distúrbio autoimune ou outras condições inflamatórias crônicas, leucemia de células pilosas ou outra neoplasia linfóide, metastática são úteis na determinação da natureza clonal da doença. MF-1 1. Presença de proliferação megacariocítica e atipia, acompanhada de reticulina e/ou fibrose de colágeno graus 2 ou 3* 2. Não atende aos critérios da OMS para ET, PV, LMC BCR-ABL11, síndromes mielodisplásicas ou outras neoplasias mieloides 3. Presença de Mutação JAK2, CALR ou MPL ou na ausência dessas mutações, presença de outro marcador clonal† ou ausência de mielofibrose reativa‡ malignidade ou mielopatias tóxicas (crônicas). MF-2 Critérios menores interseções extensas, ocasionalmente com feixes focais de fibras grossas consistentes principalmente com colágeno e/ ou osteosclerose focal* Aumento difuso e denso da reticulina com *Nos graus MF-2 ou MF-3, recomenda-se uma coloração tricrômica adicional. Presença de pelo menos 1 dos seguintes, confirmado em 2 determinações consecutivas: Classificação da mielofibrose MF-3 Baixado de http:// ashpublications.org/ blood/ article- pdf/ 127/20/2391/1393154/2391.pdf por convidado em 11 de abril de 2022 Tal como acontece com todas as outras neoplasias mieloides, uma grande quantidade de dados tornou-se recentemente disponível sobre mutações recorrentes na SMD. O sequenciamento direcionado de um número limitado de genes pode detectar mutações em 80% a 90% dos pacientes com SMD; os genesmais comumente mutados na SMD são SF3B1, TET2, SRSF2, ASXL1, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53 e, importante, mutações clonais adquiridas idênticas às observadas na SMD podem ocorrer nas células hematopoiéticas de indivíduos idosos aparentemente saudáveis sem SMD, a chamada “hematopoiese clonal de potencial indeterminado” (CHIP).30,31,61 Embora alguns pacientes com CHIP desenvolvam posteriormente SMD, a história natural dessa condição ainda não é totalmente compreendida; assim, a presença de mutações somáticas associadas à SMD isoladamente não é considerada diagnóstica de SMD nesta classificação, mesmo em um paciente com citopenia inexplicada, onde essas mutações podem ser comumente encontradas.62 Mais estudos são necessários para determinar o manejo e monitoramento ideais de tais pacientes e investigar possíveis ligações entre mutações específicas, alelo mutante A porcentagem de mieloblastos, determinada pela contagem de esfregaços de aspirado de MO celular bem preparados e/ou preparações de toque e um esfregaço de PB, permanece crítico na definição das categorias de MDS da OMS e como estratos de risco no Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico Revisado (IPSS-R).54 A presença de 1% de blastos no PB, com ,5% de blastos de BM, define 1 tipo de MDS, não classificável (MDS-U). No entanto, como os blastos a 1% podem não ser reprodutíveis como uma única observação, esse achado deve agora ser demonstrado em pelo menos 2 ocasiões separadas para diagnosticar MDS-U de acordo com esse critério. Há uma grande mudança nos critérios diagnósticos para neoplasias mieloides com predominância eritroide (precursores eritroides $50% de todas as células BM). Na classificação atualizada, o denominador usado para calcular a porcentagem de blastos em todas as neoplasias mieloides são todas as células nucleadas da BM, não apenas as “células não eritroides”. Isso resultará na maioria dos casos previamente diagnosticados como o subtipo eritróide/mielóide de leucemia eritróide aguda agora sendo classificado como SMD com excesso de blastos, conforme discutido em “LMA, sem outra especificação” (consulte a Tabela 16). As mesmas anormalidades citogenéticas listadas na classificação da OMS de 200855 permanecem definidoras de SMD em um paciente citopênico, mesmo na ausência de displasia morfológica diagnóstica. Nesses casos, a anormalidade deve ser demonstrada por cariotipagem convencional, não por hibridização in situ por fluorescência (FISH) ou tecnologias de sequenciamento. del(5q) pode ser diagnosticado se houver 1 anormalidade citogenética adicional além do del(5q), a menos que essa anormalidade seja monossomia 7 ou del(7q). Embora os achados citogenéticos não sejam usados para definir outros subtipos específicos de SMD, eles estão fortemente correlacionados com o prognóstico, como refletido nos 5 grupos prognósticos citogenéticos no esquema IPSS- R54,58; assim, um cariótipo completo de BM continua sendo um teste crítico em qualquer caso de SMD recém-diagnosticado. Apesar da redução do limiar prognóstico de neutropenia no IPSS-R para 0,8 3 109 /L,54 os limiares da OMS que definem citopenia permanecerão como no IPSS original (hemoglobina, ,10 g/dL; plaquetas, ,100 3 109 /L ; contagem absoluta de neutrófilos, ,1,8 3 109 /L); um diagnóstico de SMD pode ser feito em casos raros com níveis mais leves de citopenia, mas pelo menos 1 citopenia deve estar presente para fazer o diagnóstico. Deve-se notar que alguns grupos étnicos podem ter um intervalo de referência para contagem absoluta normal de neutrófilos inferior a 1,8 3 109 /L e, portanto, deve-se ter cautela ao interpretar a neutropenia se for a única citopenia. A MDS-U continuará a incluir casos com displasia de linhagem única ou del(5q) isolado e pancitopenia, mas nesses casos todas as contagens de PB devem estar abaixo dos limites da OMS indicados neste parágrafo. A presença de 18, 2Y ou del(20q) não é considerada definição de SMD na ausência de características morfológicas diagnósticas de SMD. Apesar do aumento do conhecimento da importância prognóstica dos achados genéticos na SMD, del(5q) permanece como a única anormalidade genética citogenética ou molecular que define um subtipo específico de SMD. Com base em dados recentes mostrando nenhum efeito adverso de 1 anormalidade cromossômica além do del(5q),56-58 a entidade MDS com Machine Translated by Google Tabela 10. Anormalidades genéticas moleculares em neoplasias mieloides/linfoides associadas à eosinofilia Tabela 9. Classificação da OMS de mastocitose SANGUE, 19 DE MAIO DE 2016 x VOLUME 127, NÚMERO 20 OMS NEOPLASIAS MIELOIDES E PRECURSOR 2397 frações, ou combinações de mutações e subsequente desenvolvimento de SMD genuína.63Casos raros de SMD familiar estão associados a mutações na linhagem germinativa, que podem ser investigadas pelo sequenciamento de tecidos de pacientes não SMD. Embora a maioria dos casos de SMD ou leucemia aguda sejam doenças esporádicas, está ficando claro que um subgrupo de casos está associado a mutações na linhagem germinativa e é familiar.74 Uma grande mudança na revisão de 2016 da classificação da OMS é a adição de uma seção sobre mieloide neoplasias com predisposição germinativa, que inclui casos de SMD, SMD/MPN e leucemias agudas que ocorrem no contexto de uma mutação germinativa predisponente. A presença do defeito genético subjacente específico ou síndrome de predisposição deve ser observada como parte do diagnóstico. É importante notar que as aberrações genéticas da linhagem germinativa não são exclusivas do paciente com MDS ou leucemia aguda e devem aumentar a conscientização sobre a necessidade de rastrear os membros da família para essas aberrações. As principais categorias desses casos familiares estão resumidas na Tabela 17. (anteriormente classificada como anemia refratária com sideroblastos em anel) e casos com displasia multilinhagem (anteriormente classificada como citopenia refratária com displasia multilinhagem). Embora os casos de MDS-RS sem mutação SF3B1 pareçam ter um prognóstico adverso em comparação com aqueles com a mutação, o papel da displasia multilinhagem versus a mutação SF3B1 em influenciar o resultado em MDS-RS permanece controverso.72,73 O número e os tipos de mutações específicas estão fortemente associados ao resultado da doença na SMD, e a adição de dados de mutação melhora o valor prognóstico dos esquemas de estratificação de risco existentes na SMD.64,65 A mutação TP53 está associada à doença agressiva na SMD em geral66 e parece prever pior resposta à lenalidomida em pacientes com del(5q).67-69 A avaliação da mutação TP53 é recomendada em pacientes com SMD com del(5q) isolado para ajudar a identificar um subgrupo de prognóstico adverso nesta entidade com SMD de prognóstico geralmente favorável. Em relação à SMD com sideroblastos em anel (MDS-RS), mutações recorrentes no gene spliceossomo SF3B1 são frequentesna SMD e estão associadas à presença de sideroblastos em anel. Uma mudança na classificação da SMD é a inclusão agora de casos de SMD com sideroblastos em anel e displasia multilinhagem, sem excesso de blastos ou uma anormalidade del(5q) isolada, na categoria de SMD-RS. Essa mudança é baseada em grande parte na ligação entre os sideroblastos do anel e uma mutação SF3B1, que parece ser um evento precoce na patogênese da SMD, manifesta um perfil distinto de expressão gênica e se correlaciona com um prognóstico favorável.42,44,70-72 Estudos recentes mostraram que em casos de MDS com qualquer sideroblasto em anel, a porcentagem real de sideroblastos em anel não é prognosticamente relevante . apenas 5% de células eritroides nucleadas, enquanto pelo menos 15% de sideroblastos em anel ainda são necessários em casos sem uma mutação SF3B1 demonstrável. Os casos de MDS-RS serão subdivididos em casos com displasia de linhagem única A OMS continua a definir entidades específicas da doença da leucemia mielóide aguda (LMA), concentrando-se em subgrupos genéticos citogenéticos e moleculares significativos. Um grande número de anormalidades citogenéticas balanceadas e recorrentes são reconhecidos na LMA, e a maioria daquelas que não são formalmente reconhecidas pela classificação são raras.75 As mais comuns dessas anormalidades raras que ocorrem em pacientes pediátricos estão resumidas na Tabela 1 suplementar (disponível no site TheBloodWeb), mas não representarão novas categorias de doenças. Refinamentos menores relacionados a atualizações nos nomes dos genes (como a mudança de MLL para KMT2A) estão incluídos, bem como o reconhecimento de que o inv(3)(q21.3q26.2) ou t(3;3) (q21.3;q26 .2) não representa um gene de fusão, mas reposiciona um intensificador GATA2 distal para ativar a expressão de MECOM e simultaneamente conferir haploinsuficiência de GATA2.76,77 Para enfatizar o significado da fusão PML- RARA, que pode ser enigmática ou resultar 2. Mastocitose sistêmica Frequentemente apresenta-se com T-ALL ou AML 3. Sarcoma de mastócitos (MCS) Raramente apresenta T-LBL ou B-ALL Eosinofilia ÿ Triptase sérica ÿ Mastócitos da medula predominância e agregados linfoides Classificação da OMS para mastocitose FIP1L1-PDGFRA, pelo menos 66 outros parceiros t(5;12)(q32;p13.2) ETV6-PDGFRB, pelo menos 25 1. Mastocitose cutânea (CM) Apresentação Eosinofilia Genética outros parceiros Translocações de 8p11.2 FGFR1-vários parceiros t(8;9) (p22;p24.1) PCM1-JAK2Eosinofilia uma. Mastocitose sistêmica indolente (ISM)* b. Mastocitose sistêmica latente (SSM)* c. Mastocitose sistêmica com neoplasia hematológica associada (SM-AHN)† d. Mastocitose sistêmica agressiva (ASM)* e. Leucemia de mastócitos (MCL) Responda a TKI Prognóstico pobre; não responda ao TKIEosinofilia Pode responder a inibidores de JAK2 *Esses subtipos requerem informações sobre os achados B e C para o diagnóstico completo,20 todos os quais podem não estar disponíveis no momento do diagnóstico inicial do tecido. †Esta categoria é equivalente à "mastocitose sistêmica com doença de linhagem de não mastócitos hematológica clonal (SM AHNMD)" descrita anteriormente. AHNMD e AHN podem ser usados como sinônimos. ÿ, Aumentado. Deleção críptica em 4q12 A medula óssea mostra eritróide desviado para a esquerda Doença PDGFRB Responda a TKI FGFR1 PDGFRA Monocitose mimetizando LMMC PCM1-JAK2 Tratamento Neoplasias mieloides com predisposição germinativa Leucemia mielóide aguda Baixado de http:// ashpublications.org/ blood/ article- pdf/ 127/20/2391/1393154/2391.pdf por convidado em 11 de abril de 2022 LMA com anormalidades genéticas recorrentes Machine Translated by Google Tabela 11. Critérios diagnósticos para CMML Tabela 12. Critérios diagnósticos para aLMC, BCR-ABL12 2398 ARBER et al SANGUE, 19 DE MAIO DE 2016 x VOLUME 127, NÚMERO 20 89-91 sem displasia nas linhagens eritroides e megacariocíticas • ,20% blastos no sangue e MO • Não atende aos critérios da OMS para BCR-ABL11 CML, PMF, PV ou ET* • Não há evidência de rearranjo de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1 ou PCM1-JAK2 (deve ser especificamente excluído em casos de eosinofilia) • Nenhuma evidência de rearranjo de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1, ou PCM1-JAK2 • Não atende aos critérios da OMS para BCR-ABL11 CML, PMF, PV ou ET* • ,20% blastos no sangue e BM† • Displasia em 1 ou mais linhagens mieloides. Se a mielodisplasia estiver ausente ou for mínima, o diagnóstico de LMMC ainda pode ser feito se os outros requisitos forem atendidos e • Uma anormalidade citogenética clonal ou genética molecular adquirida está presente no células hemopoiéticas‡ Critérios de diagnóstico CMML ou • Monocitose PB persistente $ 1 3 109 /L, com monócitos representando $ 10% do • A monocitose (como definida anteriormente) persistiu por pelo menos 3 meses e • Todas as outras causas de monocitose foram excluídas *Os casos de NMP podem estar associados à monocitose ou podem desenvolvê-la durante o curso da doença. Esses casos podem simular CMML. Nesses casos raros, uma história anterior documentada de NMP exclui a LMMC, enquanto a presença de características de NMP no BM e/ou de mutações associadas a NMP (JAK2, CALR ou MPL) tendem a apoiar NMP com monocitose em vez de LMMC. a contagem de WBC Critérios de diagnóstico de LMC • Leucocitose PB devido ao aumento do número de neutrófilos e seus precursores *Casos de NMP, particularmente aqueles em fase acelerada e/ou em mielofibrose pós-policitemia ou pós-trombocitemia essencial, se neutrofílicos, podem simular a LMC. Uma história prévia de MPN, a presença de características de MPN na BM e/ou mutações associadas a MPN (em JAK2, CALR ou MPL) tendem a excluir o diagnóstico de aLMC. Por outro lado, um diagnóstico de aLMC é apoiado pela presença de mutações SETBP1 e/ou ETNK1. A presença de uma mutação CSF3R é incomum na LMCa e, se detectada, deve levar a uma cuidadosa revisão morfológica para excluir um diagnóstico alternativo de LNC ou outra neoplasia mieloide. †Blastos e equivalentes de blastos incluem mieloblastos, monoblastos e promonócitos. Os promonócitos são precursores monocíticos com abundante citoplasma cinza claro ou levemente basofílico com alguns grânulos dispersos, finos de cor lilás, cromatina nuclear pontilhada e finamente distribuída, nucléolos variavelmente proeminentes e dobras ou vincos nucleares delicados. Monócitos anormais, que podem estar presentes tanto no PB quanto no BM, são excluídos da contagem de blastos. ‡A presença de mutações em genes frequentemente associados à LMMC (por exemplo, TET2, SRSF2, ASXL1, SETBP1) na prova clínica adequada pode ser usada para apoiar um diagnóstico. Deve-se notar, no entanto, que muitas dessas mutações podem estar relacionadas à idade ou estar presentes em subclones. Portanto, deve-se ter cautela na interpretação desses resultados genéticos. (promielócitos, mielócitos, metamielócitos) compreendendo $ 10% dos leucócitos) • Disgranulopoiese, que pode incluiraglomeração anormal de cromatina • Nenhuma ou mínima basofilia absoluta; basófilos geralmente ,2% dos leucócitos • Nenhuma ou mínima monocitose absoluta; monócitos ,10% dos leucócitos • MO hipercelular com proliferação granulocítica e displasia granulocítica, com ou Neoplasias mieloides relacionadas à terapia AML, não especificado de outra forma LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia Baixado de http:// ashpublications.org/ blood/ article- pdf/ 127/20/2391/1393154/2391.pdf por convidado em 11 de abril de 2022 a partir de rearranjos citogenéticos complexos diferentes de t(15;17)(q24.1; q21.2), a leucemia promielocítica aguda (APL) com esta fusão é renomeada como APL com PML-RARA. Finalmente, uma nova categoria provisória de LMA com BCR-ABL1 é adicionada para reconhecer esses raros casos de LMA de novo que podem se beneficiar da terapia com TKI.78,79 Embora a distinção diagnóstica entre LMA de novo com BCR-ABL1 e transformação blástica de LMC possa ser difícil sem informações clínicas adequadas, acredita-se que a importância de detectar essa fusão segmentável justifique uma categoria de doença provisória. Dados preliminares sugerem que a deleção de genes de receptores de antígenos (IGH, TCR), IKZF1 e/ou CDKN2A pode apoiar um diagnóstico de doença de novo versus BP de LMC . AML,81-83 o texto para todas as categorias de doenças é expandido para discutir o significado prognóstico de várias mutações genéticas e sua frequência nos diferentes subtipos de AML. Uma tabela atualizada resume ainda os vários genes mutados na AML e seu significado (tabela complementar 2). A descoberta de que o prognóstico melhorado associado à LMA com CEBPA mutado está associado a mutações bialélicas, mas não únicas, do gene84-88 resultou em uma mudança na definição dessa doença para exigir mutações bialélicas. Além disso, devido à falta de significado prognóstico da displasia multilinhagem em pacientes sem achados citogenéticos associados à SMD e com uma mutação, essas mutações agora As neoplasias mieloides relacionadas à terapia (t-MNs) permanecem como uma categoria distinta na classificação para pacientes que desenvolvem neoplasias mieloides após terapia citotóxica. Os t-MNs podem ainda ser subdivididos como SMD ou LMA relacionada à terapia (t-MDS ou t-AML), mas a anormalidade citogenética associada, que é importante para determinar a terapia e o prognóstico, deve ser identificada no diagnóstico final. Vários casos de t-MN mostraram ter mutações na linhagem germinativa em genes de suscetibilidade ao câncer; histórias familiares cuidadosas para descobrir a suscetibilidade ao câncer são garantidas em pacientes t-MN.100 A categoria de LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia foi mantida, mas é refinada para melhor incorporar casos com características sugestivas de mau prognóstico. Como mencionado, a presença de displasia multilinhagem por si só não classificará um caso como LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia quando uma mutação de NPM1 ou mutação bialélica de CEBPA estiver presente.89-91 Nos casos sem essas mutações, a detecção morfológica de displasia multilinhagem ( definida como a presença de 50% ou mais células displásicas em pelo menos 2 linhagens celulares) continua sendo um indicador de mau prognóstico e é suficiente para fazer um diagnóstico de LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia.90,96,97 Uma história de SMD permanece como um critério de inclusão para esta categoria, assim como a presença de uma anormalidade citogenética relacionada à SMD com 1 exceção: del(9q) foi removido como uma anormalidade citogenética definidora para AML com alterações relacionadas à mielodisplasia devido à sua associação com NPM1 ou mutações bialélicas de CEBPA98,99 e sua aparente falta de significância prognóstica nesses cenários. A Tabela 18 lista as anormalidades citogenéticas que agora definem a LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia. Embora as subcategorias de LMA sem outra especificação (NOS) não tenham significância prognóstica quando os casos são classificados com base na mutação NPM1 e no status da mutação bialélica CEBPA,101 o CAC concordou em manter as subcategorias LMA, NOS com apenas uma única alteração: a subcategoria de leucemia eritróide, tipo eritróide/mielóide (previamente definida como um caso com precursores de eritróides BM de $ 50% e mieloblastos de $ 20% entre células não eritróides) foi removido da categoria AML. Na nova classificação, os mieloblastos são sempre contados como uma porcentagem do total de células da medula e a maioria das de NPM1 ou mutação bialélica de CEBPA, substituem a presença de displasia multilinhagem na classificação. Finalmente, uma categoria provisória de LMA com RUNX1 mutado foi adicionada à classificação para casos de LMA de novo com essa mutação que não está associada a anormalidades citogenéticas relacionadas à SMD. Esta nova categoria de doença provisória parece representar um grupo biologicamente distinto com um prognóstico possivelmente pior do que outros tipos de LMA.92-95 Machine Translated by Google Tabela 13. Critérios diagnósticos para MDS/MPN com sideroblastos em anel e trombocitose Tabela 14. Critérios diagnósticos para JMML OMS NEOPLASIAS MIELOIDES E PRECURSOR 2399SANGUE, 19 DE MAIO DE 2016 x VOLUME 127, NÚMERO 20 (5q)-nenhuma ou mínima basofilia absoluta; basófilos geralmente ,2% dos leucócitos. características listadas em I, os seguintes critérios devem ser atendidos: • Monossomia 7 ou qualquer outra anormalidade cromossômica ou pelo menos 2 dos seguintes Critérios de diagnóstico JMML critério: • Trombocitose persistente com contagem de plaquetas $450 3 109 /L • Presença de uma mutação SF3B1 ou, na ausência de mutação SF3B1, nenhuma história recente de terapia citotóxica ou fator de crescimento que possa explicar as características mielodisplásicas/ mieloproliferativas† • Hemoglobina F aumentada para a idade • Precursores mieloides ou eritroides no esfregaço PB • Hipersensibilidade a GM-CSF em ensaio de colônia • Hiperfosforilação de STAT5 I. Características clínicas e hematológicas (todas as 4 características obrigatórias) • Nenhum gene de fusão BCR-ABL1, nenhum rearranjo de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1; • Contagem de monócitos PB $ 1 3 109 / L • Percentual de blastos em PB e BM ,20% • Esplenomegalia • Ausência de cromossomo Filadélfia (rearranjo BCR/ABL1) Modificado de Locatelli e Niemeyer25 com permissão. • Sem histórico anterior de MPN, MDS (exceto MDS-RS) ou outro tipo de MDS/MPN Critérios de diagnóstico MDS/MPN ou PCM1-JAK2; não (3;3)(q21;q26), inv(3)(q21q26) ou del(5q)‡ *As mutações da linha germinativa (indicando síndrome de Noonan) precisam ser excluídas. †Casos ocasionais com mutações heterozigóticas no local de splicing. • Anemia associada à displasia da linhagem eritróide com ou sem multilinhagem *Pelo menos 15% de sideroblastos em anel são necessários mesmo se a mutação SF3B1 for detectada. †Umdiagnóstico de MDS/MPN-RS-T é fortemente apoiado pela presença de II. Estudos genéticos (1 achado suficiente) • Mutação somática em PTPN11* ou KRAS* ou NRAS* displasia, $ 15% sideroblastos em anel,* ,1% blastos no PB e ,5% blastos no BM Mutação SF3B1 juntamente com uma mutação nos genes JAK2 V617F, CALR ou MPL. • Diagnóstico clínico de mutação NF1 ou NF1 • Mutação CBL da linha germinativa e perda de heterozigosidade de CBL† ‡Em um caso que preencha os critérios de diagnóstico para SMD com delírio isolado III. Para pacientes sem características genéticas, além do quadro clínico e hematológico Leucemias agudas de linhagem ambígua Não serão definidas novas entidades dentro deste subgrupo de leucemias agudas. No entanto, vários estudos foram publicados desde a classificação de 2008 que confirmaram tanto a relevância clínica do O sarcoma mieloide permanece na classificação como uma apresentação clínica única de qualquer subtipo de LMA. O sarcoma mielóide pode apresentar-se de novo, pode acompanhar PB e envolvimento medular, pode apresentar-se como recidiva de LMA ou pode apresentar-se como progressão de uma SMD anterior, NMP ou SMD/NMP.107 Embora listados separadamente na classificação, os casos de sarcoma mielóide sem evidência de doença medular devem ser investigados de forma abrangente para que possam ser classificados em um subtipo de LMA mais específico. (geralmente MDS com excesso de blastos). Essa mudança foi baseada na estreita relação biológica da leucemia eritróide aguda do tipo eritroide/mieloide com a SMD em termos de sua apresentação clínica, características morfológicas e anormalidades genéticas, bem como a baixa reprodutibilidade da contagem de blastos não eritroides e uma tentativa de alcançar uniformidade na expressando porcentagens de blastos em todas as neoplasias mieloides.102-106 Casos com $ 50% ou mais de células eritroides e $ 20% de mieloblastos totais geralmente atendem aos critérios para LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia e devem ser diagnosticados como tal; casos com $ 20% de mieloblastos totais que não atendem aos critérios para LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia ou LMA com anormalidades genéticas recorrentes devem ser categorizados como 1 dos outros subtipos de LMA, NOS. A leucemia eritróide pura permanece como um subtipo AML, NOS e agora é o único tipo de leucemia eritróide aguda. A Tabela 16 resume a abordagem diagnóstica atual para amostras de medula neoplásica com 50% ou mais Duas importantes novas entidades provisórias com anormalidades genéticas recorrentes foram reconhecidas e incorporadas ao As proliferações mieloides da síndrome de Down incluem mielopoiese anormal transitória (TAM) e leucemia mieloide associada à síndrome de Down.108,109 Ambas são geralmente proliferações megacarioblásticas, com TAM ocorrendo ao nascimento ou dias após o nascimento e resolvendo em 1 a 2 meses e leucemia mieloide ocorrendo tardiamente, mas geralmente nos primeiros 3 anos de vida com ou sem TAM prévio e persistindo se não tratada. As neoplasias mieloides da síndrome de Down têm comportamento semelhante, independente da contagem de células blásticas e não são subclassificadas em SMD ou LMA. Tanto a TAM quanto tais casos têm ,20% de células blásticas totais e agora são classificados como MDS entidade e sua subdivisão em subgrupos genéticos.111,112 Embora os dados ainda sejam preliminares, parece que a leucemia aguda de fenótipo misto (MPAL) com o t(9;22) pode responder favoravelmente ao tratamento que inclui um TKI.113,114 A pequena lista de linhagens específicas marcadores úteis para definir MPAL permanecem inalterados (Tabela 19), mas agora é enfatizado que nos casos em que é possível resolver 2 populações distintas de blastos, não é necessário que os marcadores específicos estejam presentes, mas apenas que cada população individual atendem a uma definição para leucemia B, T ou mielóide. Da mesma forma, casos de LLA ou LMA em que o diagnóstico de MPAL não está sendo considerado não precisam atender aos critérios mais rígidos de MPAL para atribuir linhagem; esses critérios não se aplicam universalmente para o diagnóstico de LMA ou LLA, mas apenas para MPAL. Também é agora reconhecido que alguns casos de LLA-B típicos com expressão homogênea de marcadores linfoides em uma única população de blastos podem expressar mieloperoxidase de baixo nível usando métodos imunofenotípicos sem outras evidências de diferenciação mieloide. Como o significado clínico desse achado ainda não foi estabelecido, recomenda-se que se tome cuidado antes de fazer um diagnóstico de MPAL B/mielóide quando a mieloperoxidase de baixa intensidade (MPO) for a única característica associada ao mielóide. A citometria de fluxo multiparâmetros é o método de escolha para reconhecer MPAL; mesmo quando não há 2 populações distintamente separáveis, a maioria dos casos de MPAL mostrará heterogeneidade de expressão de alguns antígenos, de modo que a expressão de MPO será expressa no subconjunto de blastos que mostram uma expressão relativamente mais brilhante de marcadores mieloides e menor intensidade de células B- marcadores associados. a leucemia mielóide associada à síndrome de Down é caracterizada por mutações GATA1 e mutações da via JAK-STAT, com mutações adicionais identificadas nos casos de leucemia mielóide.110 precursores. Baixado de http:// ashpublications.org/ blood/ article- pdf/ 127/20/2391/1393154/2391.pdf por convidado em 11 de abril de 2022 Leucemia/linfoma linfoblástico de células B (B-ALL)Sarcoma mielóide Proliferações mieloides da síndrome de Down Machine Translated by Google Tabela 15. Achados de PB e BM e citogenética da SMD Tabela 16. Abordagem diagnóstica para neoplasias mieloides quando os precursores eritroides compreendem ‡50% das células nucleadas da MO SANGUE, 19 DE MAIO DE 2016 x VOLUME 127, NÚMERO 202400 ARBER et al Baixado de http:// ashpublications.org/ blood/ article- pdf/ 127/20/2391/1393154/2391.pdf por convidado em 11 de abril de 2022 Mieloblasto % de todos configuração com ,20% de blastos e esses diagnósticos teriam precedência sobre um diagnóstico de LMA, NOS ou SMD. BM ,5%, PB 5 1%,‡ não 0-3 LMA com genética recorrente varas Algum anormalidade genética? MDS com del(5q) isolado N / D Qualquer, a menos que preencha todos os critérios para tipo) Nome Não displasia (MDS-RS-SLD) 1-3 anormalidade Algum células não eritroides subtipo mielóide) §Os casos com sideroblastos em anel de $ 15% por definição têm displasia eritroide significativa e são classificados como MDS-RS-SLD. Hastes Auer 2 ou 3 células não eritroides MDS com del(5q) isolado AML-MRC, leucemia mieloide aguda com alterações relacionadas à mielodisplasia; NA, não aplicável. Sim Citopenias* Displásico Hastes Auer anormalidade MDS com displasia de linhagem única Não para AML-MRC? Diagnóstico da quarta edição Atende aos critérios 2 ou 3 com displasia de linhagem única BM 10%-19% ou PB5%-19% Nenhum 1-3 ,20% Não 1 LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia 1-3 BM ,5%, PB ,1%, sem Auer MDS† MDS† †Se a mutação SF3B1 estiver presente. LMA, NOS, eritróide aguda Nenhum ou qualquer Nenhum ou qualquer Qualquer, a menos que preencha todos os critérios para $ 50% 1-3 US$ 15%/US$ 5%† Não Mieloide relacionado à terapia Não BM ,5%, PB ,1%, sem Auer terapia? BM, 5%, PB, 2% displasia (MDS-RS-MLD) neoplasia Citopenia refratária da infância Nenhum ou qualquer 3 (MDS-RS) $ 50% BM ,5%, PB ,1%, sem Auer Não* neoplasia leucemia (eritróide/ Algum ‡Um por cento de explosões PB devem ser registradas em pelo menos 2 ocasiões separadas. MDS com del(5q) isolado OMS recorrente análise de cariótipo $ 20% leucemia (eritróide puro Nenhum ou qualquer Nenhum ou qualquer MDS com excesso de explosões varas Sim Sim BM 5%-9% ou PB 2%-4%, não MDS com del(5q) isolado LMA com genética recorrente MDS-RS com linhagem única 1-3 ,20%, mas $20% de ,20% e ,20% de N / D 0-3 ,15%§ 1-3 $ 50% (MDS-MLD) *Citopenias definidas como: hemoglobina, ,10 g/dL; contagem de plaquetas, ,100 3 109 /L; e contagem absoluta de neutrófilos, ,1,8 3 109 /L. Raramente, a SMD pode apresentar anemia leve ou Algum Qualquer, a menos que preencha todos os critérios para N / D leucemia (eritróide/ elementos eritroides da medula subtipo) células em BM (ou PB) 1-3 varas N / D Precursores de BM eritróides BM ,5%, PB ,1%, sem Auer anormalidade $ 20% BM ,5%, PB ,1%, sem Auer (7q) †Classifique com base na porcentagem de mieloblastos de todas as células BM e de leucócitos PB e outros critérios de MDS. 1-3 tipo mielóide) MDS com del(5q) isolado Mieloide relacionado à terapia MDS† Anormalidade definidora de MDS 1 ou 2 proeritroblastos tipo) trombocitopenia acima desses níveis. Os monócitos PB devem ser ,1 3 109 /L MDS-EB-2 varas MDS-RS com multilinhagem Citogenética por convencional Qualquer, a menos que preencha todos os critérios para Prévio $ 50% 1-2 LMA, NOS, eritróide aguda MDS com sideroblastos em anel $ 20% varas 1 $ 50% Quarta edição atualizada Não e pancitopenia del(5q) sozinho ou com 1 adicional *Casos de LMA t(8;21)(q22;q22.1);RUNX1-RUNX1T1, LMA com inv(16)(p13.1q22) ou t(16;16)(p13.1;q22);CBFB- MYH11 ou APL com PML-RARA, podem ocorrer raramente neste 1 ou 2 N / D 0 (MDS-EB) 1-3 N / D (MDS-SLD) LMA, NOS, eritróide aguda ,15%/,5%† Não 0,80% eritróide imaturo Algum ou hastes Auer linhagens BM ,5%, PB ,1%, sem Auer LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia MDS, não classificável (MDS-U) varas Não US$ 15%/US$ 5%† MDS com displasia multilinhagem diagnóstico Não com base na definição de citogenética ,15%/,5%† Não* LMA, NOS, eritróide aguda 1-3 N / D MDS-EB-1 com 1% de blastos de sangue BM ,5%, PB ,1%, sem Auer Não* 1 precursores com $ 30% leucemia (eritróide puro varas Explosões BM e PB anormalidade exceto 27 ou del AML, NOS (não eritróide Sideroblastos em anel como % de $ 50% 21. Esta leucemia é caracterizada pela amplificação de uma porção deSeções. Além disso, a classificação de hipodiplóide B-ALL agora cromossomo 21, caracteristicamente detectado por FISH com uma sonda paradestaca a associação única entre LLA hipodiplóide baixa e Mutações TP53 que muitas vezes são constitucionais.115,116 o gene RUNX1 que revela 5 ou mais cópias do gene (ou 3 ou mais B-ALL com amplificação intracromossômica do cromossomoclassificação e estes são discutidos em mais detalhes a seguir Machine Translated by Google Tabela 19. Critérios para atribuição de linhagem para diagnóstico de MPAL Tabela 17. Classificação das neoplasias mieloides com predisposição germinativa Tabela 18. Anormalidades citogenéticas suficientes para diagnosticar LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia quando ‡20% de blastos PB ou BM estão presentes e a terapia anterior foi excluída SANGUE, 19 DE MAIO DE 2016 x VOLUME 127, NÚMERO 20 NEOPLASIAS MIELOIDES E PRECURSOR DA OMS 2401 Baixado de http:// ashpublications.org/ blood/ article- pdf/ 127/20/2391/1393154/2391.pdf por convidado em 11 de abril de 2022 Neoplasias mieloides com mutação da linhagem germinativa RUNX1* Neoplasias mieloides associadas à síndrome de Down* Forte† CD19 com pelo menos 1 dos seguintes fortemente expressos: CD79a, Anormalidades desequilibradas Neoplasias mieloides com mutação da linhagem germinativa ETV6* t(11;16)(q23,3;p13,3) t(3;21) (q26,2;q22,1) t(1;3) (p36,3;q21,2) t(2;11) ) (p21;q23.3) t(5;12) (q32;p13.2) t(5;7)(q32;q11.2) t(5;17)(q32;p13.2) t(5 ;10) (q32;q21.2) t(3;5)(q25.3;q35.1) ou AML com mutação da linha germinativa CEBPA Neoplasias mieloides com mutação germinativa GATA2 *Neoplasias linfóides também relatadas. Diferenciação monocítica (pelo menos 2 dos seguintes: esterase não específica Neoplasias mieloides com predisposição germinativa sem 27/del(7q) del(5q)/t(5q) i(17q)/t(17p) 213/del(13q) del(11q) del(12p)/ t(12p) idic(X)(q13) Neoplasias mieloides associadas a distúrbios da biologia dos telômeros distúrbios Distúrbios semelhantes à síndrome de Noonan linhagem T CD19 fraco com pelo menos 2 dos seguintes fortemente expressos: CD79a, CD22 citoplasmático ou CD10 Cariótipo complexo (3 ou mais anormalidades) MPO* (citometria de fluxo, imuno-histoquímica ou citoquímica) Critérios de atribuição de linhagem Neoplasias mieloides com mutação da linhagem germinativa ANKRD26* Anormalidades equilibradas ou *Consulte “Leucemias agudas de linhagem ambígua” para advertências relacionadas a distúrbio ou disfunção orgânica Neoplasias mieloides com predisposição germinativa e disfunção de outros órgãos CD22 citoplasmático ou CD10 linhagem B expressão de antígeno, ou apenas para expressão por imuno-histoquímica. Neoplasias mieloides com mutação da linhagem germinativa DDX41* Neoplasias mieloides associadas a síndromes de falência da MB citoquímica, CD11c, CD14, CD64, lisozima) ou JMML associado a neurofibromatose, síndrome de Noonan ou CD3 citoplasmático forte† (com anticorpos para a cadeia e de CD3) Classificação da neoplasia mieloide Linhagem mielóide Neoplasias mieloides com predisposição germinativa e plaquetas preexistentes Superfície CD3 †Forte definido como igual ou mais brilhante do que as células B ou T normais na amostra. Anormalidades citogenéticas A proliferação linfoblástica T indolente, que foi brevemente mencionada na classificação da quarta edição, é agora uma entidade não neoplástica mais prontamente reconhecida que pode mimetizar o linfoma linfoblástico T.127 Ela normalmente envolve tecido linfóide do trato aerodigestivo superior, mas pode ocorrer em outras localizações. a disseminação sistêmica é rara. O exame histológico dos linfonodos envolvidos mostra infiltração e, às vezes, substituição por proliferações de linfoblastos que são citologicamente menos atípicos do que o linfoma linfoblástico T usual. Embora tenha havido uma investigação considerável sobre os mecanismos genéticos da LLA de células T (LLA T) na última década, com a capacidade de identificar subgrupos genéticos não sobrepostos de LLA T que podem, até certo ponto, ser combinados com estágios de
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