Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO ➢ A FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO (SNA) É IMPORTANTE PORQUE ELE REGULA UMA SÉRIE DE CONDIÇÕES FISIOLÓGICAS INVOLUNTÁRIAS ➢ E A ALTERAÇÃO DELE PODE GERAR UMA SÉRIE DE DOENÇAS RELACIONADAS AO SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO E SIMPÁTICO ➢ LEMBRANDO DO SISTEMA NERVOSO: • O SISTEMA NERVOSO É UMA COISA SÓ, MAS DIDATICAMENTE É DIVIDIDO EM: o SISTEMA NERVOSO CENTRAL o SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO ▪ COMPOSTO POR: ❖ SISTEMA NERVOSO AFERENTE FIBRAS CHEGAM ATÉ O SNC ❖ SISTEMA NERVOSO EFERENTE FIBRAS SAEM DO SNC DIVIDIDO EM: SISTEMA NERVOSO SOMÁTICO FIBRAS QUE INERVAM A MUSCULATURA ESQUELÉTICA DE FORMA VOLUNTÁRIA/CONSCIENTE ATIVA OU NÃO FIBRAS MUSCULARES SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO INERVA BASICAMENTE TECIDOS VISCERAIS – AQUELES QUE NÃO TEMOS CONTROLE CONSCIENTE, PORTANTO, ASSIM CHAMADO DE AUTÔNOMO DENTRO DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO TEM DUAS VIAS: SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO GERALMENTE FAZENDO AÇÕES ANTAGÔNICAS EXATAMENTE PARA ATIVAR E DESATIVAR FUNÇÕES TECIDUAIS QUE NÃO TEMOS CONTROLES CONSCIENTE OBS.: O QUE SERÁ VISTO DE FATO NESSA AULA É O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO - ESSA FIGURA CONTEXTUALIZA O SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO E O SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO E EXISTEM ALGUMAS DIFERENÇAS ANATÔMICAS OBSERVADAS NESSAS VIAS OBS.: NESSA AULA, IREMOS NOS FIXAR BASICAMENTE NA VIA PARASSIMPÁTICA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO MOSTRADA DO LADO DIREITO DA FIGURA ➢ ALLGUMAS DIFERENÇAS ANATÔMICAS PODEM SER OBSERVADAS ENTRE ESSES DOIS SISTEMAS: • NO SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO (SISTEMA NERVOSO EFERENTE) AS FIBRAS SAEM DA REGIÃO DO CRÂNIO E DO SACRO, OU SEJA, AS FIBRAS SAEM DA REGIÃO CRÂNIO-SACRAL • AO CONTRÁRIO DO SISTEMA NERVOSO SOMÁTICO QUE INERVA A MUSCULATURA ESQUELÉTICA E POSSUI UMA ÚNICA FIBRA • O SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO POSSUI UM SISTEMA DE DUAS FIBRAS o UMA PRIMEIRA FIBRA QUE SAI DO SNC, SAI DA REGIÃO MEDULAR E CHEGA ATÉ A REGIÃO CHAMADA DE GÂNGLIO AUTÔNOMO o E NESSE GÂNGLIO VAI EXISTIR A CONEXÃO COM OUTRA FIBRA CHAMADA DE FIBRA PÓS- GANGLIONAR QUE INERVA OS TECIDOS VISCERAIS DE UMA MANEIRA GERAL • ENTÃO, EXISTE DOIS TIPOS DE FIBRAS: o UMA FIBRA PRÉ-GANGLIONAR o UMA FIBRA PÓS-GANGLIONAR • UMA DAS PRINCIPAIS FIBRAS DE INERVAÇÃO DO PARASSIMPÁTICO É O NERVO VAGO QUE É IMPORTANTE PARA DIVERSAS AÇÕES PARASSIMPÁTICAS EM DIFERENTES SISTEMAS, COMO POR EXEMPLO: SIST. PULMONAR, CARDÍACO E DIGESTÓRIO ➢ SOBRE O ASPECTO FUNCIONAL, NÃO LIGADO A PARTE ANATÔMICA, TEMOS TAMBÉM A DIFERENÇA DE QUE ESSES DOIS SISTEMAS (PARASSIMPÁTICO E SIMPÁTICO) GERALMENTE FAZEM COISAS ANTAGÔNICAS UNS AOS OUTROS ➢ SE UM CONTRAI, O OUTRO ESTIMULA O RELAXAMENTO; SE UM AUMENTA A SECREÇÃO GERALMENTE O OUTRO DIMINUI A SECREÇÃO E, PORTANTO, AS AÇÕES FISIOLÓGICAS SÃO VISTAS DE FORMA ANTAGÔNICA ENTRE ESSES DOIS SISTEMAS ➢ EXISTEM POUCOS EXEMPLOS DE FUNÇÕES QUE SÃO IGUAIS OU PARECIDAS ENTRE ESSES DOIS SISTEMAS - NA IMAGEM ACIMA, TEMOS UM ESQUEMA MAIS SIMPLIFICADO ➢ SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO SERÁ VISTO NA PRÓXIMA AULA ➢ SISTEMA NERVOSO SOMÁTICO • SISTEMA DE UMA FIBRA QUE VAI INERVAR A MUSCULATURA ESQUELÉTICA ➢ SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO • NA QUAL A FIBRA EFERENTE PRÉ-GANGLIONAR SAI DA REGIÃO CRÂNIO-SACRAL ➢ PARAO CONCEITO FARMACOLÓGICO, JÁ QUE É INERVAÇÃO QUÍMICA, O NEUROTRANSMISSOR É IMPORTANTE PARA QUE SAIVA QUAL A AÇÃO QUE VAI EXISTIR NESSE DETERMINADO TECIDO ➢ LOGO, PARTICULAMENTE PARA A FARMACOLOGIA, O QUE IMPORTA SERIA O NEUROTRANSMISSOR QUE É LIBERADO ATRAVÉS DA FIBRA GANGLIONAR ➢ ASSIM, A FIBRA PRÉ-GANGLIONAR É AQUELA QUE VAI INERVAR O TECIDO-ALVO E A INERVAÇÃO DO TECIDO- ALVO É QUE GERA O EFEITO FISIOLÓGICO QUE PODE SER MODULADO ATRAVÉS DE FÁRMACOS ➢ NA FIGURA, É POSSÍVEL VER QUE NA FIBRA PRÉ- GANGLIONAR DO SN PARASSIMPÁTICO E NA FIBRA PÓS-GANGLIONAR, O NEUROTRANSMISSOR RESPONSÁVEL PELA TRANSMISSÃO NERVOSA É A ACETILCOLINA (Ach) ➢ OS RECEPTORES RESPONSÁVEIS POR INTERAGIR COM A ACETILCOLINA SÃO OS RECEPTORES NICOTÍNICOS (N) NA ÁREA DO GÂNGLIO AUTÔNOMO NA CONEXÃO DAS DUAS FIBRAS ➢ E OS RECEPTORES MUSCARÍNICOS NOS TECIDOS INERVADOS PELO SN PARASSIMPÁTICO (TECIDO CARDÍACO, MUSCULATURA ESQUELÉTICA, CÉLULAS DE GLÂNDULAS E TERMINAÇÕES NERVOSAS) ➢ NO CASO DO SN SIMPÁTICO, O NEUROTRANSMISSOR IMPORTANTE RESPONSÁVEL PELA NEUROTRANSMISSÃO NESSE CASO É A NORADRENALINA (UM PARENTE DA ADRENALINA) ➢ BEM COMO O NEUROTRANSMISSOR ACETILCOLINA TAMBÉM É IMPORTANTE PARA O SISTEMA NERVOSO SOMÁTICO FUNÇÃO PARASSIMPÁTICA ➢ PARA SABERMOS QUAIS AÇÕES FARMACOLÓGICAS VÃO EXISTIR ATRAVÉS DA INTERAÇÃO COM ESSE SISTEMA, É IMPORTANTE SABER QUAIS AS FUNÇÕES FISIOLÓGICAS RESPONSÁVEIS POR ESSE SISTEMA ➢ É PRECISO MANTER EM MENTE QUE NA REALIDADE A FARMACOLOGIA VAI ALTERAR O SISTEMA ANTAGONIZANDO OU MIMETIZANDO ESSE SISTEMA, ATIVANDO O SISTEMA COMO SE FOSSE O PRÓPRIO SISTEMA ATIVADO ➢ ENTÃO, A FARMACOLOGIA NÃO CRIA NADA, MAS SIM MODULA SISTEMAS FISIOLÓGICOS ➢ LOGO, SABENDO DAS CONSEQUÊNCIAS FISIOLÓGICAS DA FUNÇÃO PARASSIMPÁTICA NÓS JÁ SABEMOS 50% DO QUE VAI OCORRER COM A MODULAÇÃO FARMACOLÓGICA ➢ A FUNÇÃO PARASSIMPÁTICA PODE SER CONHECIDA TAMBÉM COMO “REST AND DIGEST”, ESSA FRASE EM INGLÊS RESUMO O QUE O SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO FAZ, SIGNIFICA “DESCANSAR E DIGERIR” QUE É A FUNÇÃO PARASSIMPÁTICA, JÁ “LUTA OU FUGA” É A FUNÇÃO SIMPÁTICA ➢ O SISTEMA PARASSIMPÁTICO, AO CONTRÁRIO DO “LUTA OU FUGA”, É UM SISTEMA DE CONSERVAÇÃO DE ENERGIA E QUANDO ELE ESTÁ ATIVADO SERVE PARA CONSERVAR ENERGIA E SERVE PARA MANTER AS ATIVIDADES BASAIS DO ORGANISMO - OBSERVANDO NESSA FIGURA, O HOMEM PRIMITIVO, INDICANDO QUE ESSE SISTEMA É MUITO CONSERVADO NA CADEIA FILOGENÉTICA SENDO VISTO EM OUTROS MAMÍFEROS E, PORTANTO, ELE É UM SISTEMA DE PRESERVAÇÃO - E O SISTEMA EXATAMAENTE ESTÁ ATIVADO QUANDO O INDIVÍDUO ESTÁ NESSAS CONDIÇÕES DE DESCANSAR, DIGERIR E DORMIR EFEITOS FISIOLÓGICOS DA ATIVAÇÃO DO SISTEMA PARASSIMPÁTICO ➢ CORAÇÃO • MUSCULATURA ESTRIADA CARDÍACA • EXISTE UMA DIMINUIÇÃO DA FREQUÊNCIA CARDÍACA E PODE HAVER DIMINUIÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL ➢ MUSCULATURA LISA • Ex.: TRATO GENITO-URINÁRIO, TRATO GASTROINTESTINAL, TRATO RESPIRATÓRIO • A MUSCULATURA LISA TENDE A CONTRAIR • EXISTE UM AUMENTO DA CONTRAÇÃO DO DETRUSOR (MÚSCULO DA BEXIGA) POR CONTA DA ATIVAÇÃO DO SISTEMA EXCRETOR, AUMENTANDO A MICÇÃO E RELAXA OS ESFÍNCTERES QUE SERVEM GERALEMENTE PARA CONTER ESSE LÍQUIDO, ELES SÃO RELAXADOS PARA AUMENTAR A MICÇÃO • NO TGI, AUMENTA O PERISTALTISMO PARA O ALIMENTO PODER SER DIGERIDO QUANDO NOS ALIMENTAMOS, HÁ AUMENTO DE SECREÇÕES DIGESTÓRIAS, LOGO, AUMENTA AS SECREÇÕES, AUMENTA A CONTRAÇÃO DO MÚSCULO LISO DO TGI E RELAXA OS ESFÍNCTERES PARA QUE HAJA A PASSAGEM DA SUBSTÂNCIA • NOS BRÔNQUIOS, AUMENTA A CONSTRIÇÃO BRONQUEOLAR, PORTANTO, NÃO NECESSITA QUE OS PULMÕES SE ENCHAM PLENAMENTE DE AR, ENTÃO TEMOS UMA REDUÇÃO DO VOLUME RESPIRATÓRIO E UM AUMENTO TAMBÉM DE SECREÇÕES BRONQUEOLARES QUANDO O PARASSIMPÁTICO ESTÁ ATIVADO • NOS OLHOS, ACONTECE UMA ACOMODAÇÃO DA VISÃO PARA PERTO, OU SEJA, EXISTE UMA MIOPIA FISIOLÓGICA QUANDO O SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO ESTÁ ATIVADO, ISSO TENTA SER EXPLICADO, POR EXEMPLO, PARA VER MELHOR O ALIMENTO QUANDO ESTAMOS NOS ALIMENTANDO, E ACONTECE MIOSE, OU SEJA, HÁ UMA REDUÇÃO DO DIÂMETRO PUPILAR • COMO FOI FALADO DAS SECREÇÕES, OUTRAS SECREÇÕES DO NOSSO CORPO TAMBÉM AUMENTAM, POR EXEMPLO, A SECREÇÃO SUDORÍPARA (QUANTIDADE DE SUOR); A SECREÇÃO SALIVAR, OU SEJA, FICAM MAIS VOLUMOSAS E MAIS LÍQUIDAS PELA AÇÃO DO SN PARASSIMPÁTICO EXATAMENTE PELA PROMOÇÃO DO INÍCIO DA DIGESTÃO QUE JÁ ACONTECE NA BOCA ➢ ESSAS SÃO ALGUMAS FUNÇÕES, E ESSAS FUNÇÕES PARASSIMPÁTICAS SÃO BASICAMENTE RELACIONADAS À FUNÇÃO DA ACETILCOLINA-NEUROTRANSMISSORQUE É LIBERADO APÓS A TIVAÇÃO DO SN PARASSIMPÁTICO NEUROTRANSMISSÃO COLINÉRGICA ➢ COM A NEUROTRANSMISSÃO COLINÉRGICA, ONDE A ACETILCOLINA É O NEUROTRANSMISSOR IMPORTANTE PARA A AÇÃO DO SN PARASSIMPÁTICO E A SUA MODULAÇÃO É IMPORTANTE PARA A FARMACOLOGIA DESSE SISTEMA, VEREMOS COMO SE PRODUZ A ACETILCOLINA DENTRO DO NOSSO ORGANISMO PARA NEURÔNIOS PARASSIMÁTICOS/NEURÔNIOS COLINÉRGICOS ➢ QUAIS OS BOTÕES TERMINAIS DESSES NEURÔNIOS QUE ESTÃO RELACIONADOS A UM TECIDO-ALVO QUALQUER, SEJA CÉLULA CARDÍACA, CÉLULA MUSCULAR LISA, SEJA UMA CÉLULA GANDULAR ➢ NESSE BOTÃO TERMINAL OCORRE A PRODUÇÃO DE ACETILCOLINA ➢ A ACETILCOLINA É PRODUZIDA ATRAVÉS DA COLINA (UM ÉSTER LARGAMENTE ENCONTRADO EM LÍQUIDOS EXTRACELULARES) ➢ ESSA COLINA QUE ESTÁ FORA DA CÉLULA É COLOCADA PARA DENTRO DA CÉLULA ATRAVÉS DE UM TRANSPORTADOR DE COLINA QUE TENDE A COLOCAR A COLINA DENTRO DO BOTÃO TERMINAL EM ASSOCIAÇÃO COM ACETIL-CoA (PRODUZIDA PELA MITOCÔNDRIA) ➢ ATRAVÉS DA CHAT OU CAT (COLINA- ACETILTRANFERASE) ESSES DOIS PERCURSORES VÃO SER TRANSFORMADOS EM ACETILCOLINA, OU SEJA, A CHAT FAZ A PRODUÇÃO DE ACETILCOLINA ATRAVÉS DE COLINA E ACETIL-CoA ➢ ESSA ACETILCOLINA ESTÁ AINDA NO CITOPLASMA, QUANDO É PRODUZIDA E COLOCADA EM VESÍCULAS (VESICULADA), SÃO AS REGIÕES DO BOTÃO TERMINAL ONDE ELA É ARMAZENADA ➢ O ARMAZENAMENTO DELA E DE OUTROS FATORES, COMO O ATP, ATRAVÉS DE UMA ESTIMULAÇÃO DESSE NEURÔNIO OCORRE A FUSÃO DESSA VESÍCULA COM A MEMBRANA PLASMÁTICA E, PORTANTO, ACONTECE A LIBERAÇÃO DA ACETILCOLINA PARA O MEIO EXTRACELULAR, ESPECIALMENTE PARA UMA REGIÃO CHAMADA DE FENDA JUNCIONAL ➢ ENTRE UMA CÉLULA DO TECIDO DE ÓRGÃOS VISCERAIS E UM NEURÔNIO, ELA CAI NESSA REGIÃO COM CAPACIDADE DE INTERAGIR COM OS RECEPTORES LOCALIZADOS NA CÉLULA PÓS-JUNCIONAL COMO A CÉLULA CARDÍACA, A CÉLULA MUSCULAR LISA, CÉLULA GANGLIONAR, CÉLULA EPITELIAL... OBS.: SE FOSSE NA ZONA DE “CONTATO” DE DOIS NEURÔNIOS CHAMARÍAMOS DE SINAPSE ➢ UMA CARACTERÍSTICA DE TODA NEUROTRANSMISSÃO É QUE A ACETILCOLINA QUE CAIU NA FENDA SINÁPTICA/JUNCIONAL TEM QUE SER RAPIDAMENTE DEGRADADA, POR NÃO PODER PERMANECER POR MUITO TEMPO ALI ➢ QUEM TERMINA ESSA AÇÃO É A ACETILCOLINESTERASE QUE É UMA ENZIMA QUE ESTÁ LOCALIZADA NA JUNÇÃO PÓS-JUNCIONAL NAS CÉLULAS INERVADAS, POR EXEMPLO, MAS TAMBÉM PODE ESTAR LOCALIZADA SOLÚVEL NO TECIDO EXTRACELULAR ➢ LOGO, ESSA ENZIMA TEM A CAPACIDADE DE DEGRADAR ACETILCOLINA EM COLINA E ACETATO ➢ A COLINA É RECAPTADA PARA O BOTÃO TERMINAL PARA VOLTAR A FORMAR ACETILCOLINA, ENQUANTO O ACETADO SE PERDE NO LÍQUIDO EXTRACELULAR ➢ ATRAVÉS DE UMA DETERMINADA FUNÇÃO VOLTAMOS A PRODUZIR NOVA ACETILCOLINA QUE É LIBERADA PARA AGIR SOBE OS RECEPTORES SENDO DEGRADADA E RETORNANDO A COLINA ➢ ESSE É O CICLO VIRTUOSO DENTRO DA NEUROTRANSMISSÃO COLINÉRGICA ➢ EXISTEM RECEPTORES NA REGIÃO PÓS-JUNCIONAL E RECEPTORES PRÉ-JUNCIONAIS (OU PRÉ-SINÁPTICOS) TAMBÉM CHAMADOS DE ALFA-RECEPTORES QUE SERVEM PARA MODULAR ESSA ATIVIDADE COLINÉRGICA OU ATIVIDADE DE NEUROTRANSMISSÃO DE UMA FORMA GERAL - ESSA FIGURA MOSTRA A ESTRUTURA QUÍMICA DA COLINA, DA ACETIL-COA, DA ACETILCOLINA FORMADA E DA QUEBRA EM COLINA E ACETATO (OU ÁCIDO ACÉTICO) ACETILCOLINAS ➢ A ACETILCOLINA É A PRINCIPAL ATRIZ DE TODO ESSE PROCESSO E ATURA DE FATO COMO GRANDE MODULADORA DESSE SISTEMA ➢ SABE-SE HOJE QUE NÃO EXISTE APENAS UM ÚNICO RECCEPTOR QUE TAMBÉM É UM ATOR IMPORTANTE DENTRO DESSE SISTEMA TODO AÇÃO MUSCARÍNICA ➢ EM 1907, DIXON OBSERVOU QUE EXISTIA UMA AÇÃO QUE SERIA UMA AÇÃO MIMETIZADA PELA MUSCARINA ➢ ENTÃO, A MUSCARINA TINHA A CAPACIDADE DE AGIR COMO A ACETILCOLINA EM DETERMINADOS TIPOS DE AÇÕES ➢ A MUSCARINA É UMA SUBSTÂNCIA QUE VEM DA AMANITA MUSCARIA (COGUMELO) E NO IÍNICIO NÇAO ENTENDIAM MUITO BEM COMO ELA ERA CAPAZ DE IMITAR/MIMETIZAR CERTAZ AÇÕES DA ACETILCOLINA AÇÃO MUSCARÍNICA E NICOTÍNICA ➢ DEPOIS EM 1914, DALE CONSEGUIU DISTINGUIR MAIS UM TIPO DE ATIVIDADE, A ATIVIDADE MUSCARÍNICA QUE HAVIA SIDO VISTA POR DIXON E OUTRA ATIVIDADE QUE TAMBÉM SE PARECIA COM UMA PARTE DA AÇÃO DA ACETILCOLINA ATRAVÉS DA NICOTINA QUE VEM DA NICOTIANA TABACUM QUE VEM DO TABACO ➢ ENTÃO, EXISTIAM DOIS TIPOS DE ATIVIDADES E ESSAS ATIVIDADES ERAM VISTAS COMO A AÇÃO DA ACETILCOLINA, MAS UMA DESSAS ATIVIDADES ERA VISTA COM A NICOTINA (ATIVIDADE NICOTÍNICA) E OUTA MUSCARÍNICA (AÇÃO DA MUSCARINA) ➢ TEMPOS DEPOIS, FOI ENTENDIDO QUE NA REALIDADE EXISTIAM DOIS RECEPTORES PARA A ACETILCOLINA ➢ ENTÃO A ACETILCOLINA PODERIA SE LIGAR A DOIS RECEPTORES: • RECEPTOR NICOTÍNICO • RECEPTOR MUSCARÍNICO ➢ TANTO NICOTÍNICO QUANTO MUSCARÍNICO PODE SER ATIVADO PELA ACETILCOLINA, SÓ QUE A NICOTINA ATIVA APENAS A AÇÃO NICOTÍNICA E A MUSCARINA APENAS A MUSCARÍNICA ➢ LOGO, FOI ATRAVÉS DESSES EXPERIMENTOS FARMACOLÓGICOS QUE SE PODE NOTAR QUE EXISTIAM DOIS TIPOS DE RECEPTORES PARA A ACETILCOLINA RECEPTORES NICOTÍNICOS ➢ OS RECEPTORES NICOTÍNICOS ESTÃO, BASICAMENTE, LOCALIZADOS NO SNC E NOS GÂNGLIOS AUTÔNOMOS ➢ ESSES RECEPTORES SÃO CANAIS IÔNICOS, PORTANTO, SÃO RECEPTORES IONOTRÓPICOS ➢ A ACETILCOLINA SE LIGA NESSES RECEPTOR NICOTÍNICO EM DOIS SÍTIOS DE LIGAÇÃO PARA QUE O RECEPTOR SE ABRA E ENTRE SÓDIO NA CÉLULA ➢ O RECEPTOR NICOTÍNICO QUE ESTÁ LOCALIZADO NO GÂNGLIO OU NO SNC É CHAMADO DE RECPTOR NICOTÍNICO NEURONAL (Nn) ➢ EXISTE UM OUTRO RECEPTOR NICOTÍNICO QUE É MUITO IMPORTANTE PARA A PRÁTICA FISIOTERAPÊUTICA: O RECEPTOR NICOTÍNICO DA PLACA MOTORA/MUSCULAR (Nm) E ELE É O PRINCIPAL ATIVADOR DA CONTRAÇÃO MUSCULAR ESQUELÉTICA OBS.: ESSE RECEPTOR NICOTÍNICO INTERESSA MENOS PARA NÓS NESSA AULAM PORQUE ESTAMOS MAIS INTERESSADOS NA INERVAÇÃO DO ÓRGÃO-ALVO RECEPTORES MUSCARÍNICOS ➢ OS RECEPTORES MUSCARÍNICO SÃO AQUELES DE FATO LOCALIZADOS NO ÓRGAO-ALVO ➢ E DO TIPO RECEPTORES METABOTRÓPICOS, OU SEJA, LIGADOS A PROTEÍNA G, PASSAM 7 VEZES PELA MEMBRANA, UMA ÚNICA PROTEÍNA QUE GERA METABÓLITOS/SEGUNDOS MENSAGEIROS QUE SÃO IMPORTANTES PARA A AÇÃO CELULAR ➢ OS RECEPTORES MUSCARÍNICOS TEM BASICAMENTE 5 TIPOS, DE M1-M5 ➢ MAS, O MAIS IMPORTANTE PARA O ASPECTO FARMACOLÓGICO SÃO 3 DELES: M1, M2 E M3 • RECEPTOR M1 o LOCALIZADO EM GÂNGLIOS AUTÔNOMOS, OU SEJA, SUA LOCALIZAÇÃO É PARECIDA COM O DO RECEPTOR NICOTÍNICO o MAS TAMBÉM ESTÁ LOCALIZADO NAS CÉLULAS PARIETAIS DO ESTÔMAGO o QUANDO ATIVADOS SÃO CAPAZES DE AUMENTAR A SECREÇÃO GÁSTRICA • RECEPTOR M2 o ESTÁ LOCALIZADO NO CORAÇÃO, BASICAMENTE CHAMADO DE CARDÍADO • RECEPTOR M3 o TEM LOCALIZAÇÃO MAIS AMPLA, ENCONTRADO EM TODOS OS MÚSCULOS LISOS E GLÂNDULAS OBS.: OS RECEPTORES METABOTRÓPICOS SÃO LIGADOS A PROTEÍNA G E EXISTEM DIFERENTES TIPOS ➢ O RECEPTOR M1 E M3 ESTÃO ASSOCIADOS À PROTEÍNA Gq E ELA ESTIMULA A FOSFOLIPASE C QUE TRANSFORMA PIP 2 EM DAG E IP3 ➢ O IMPORTANTE DISSO TUDO É QUE ESSES PRODUTOS QUE SÃO DOS SEGUNDOS MENSAGEIROS DESSA RESPOSTA VÃO GERAR AUMENTO DE CÁLCIO INTRACELULAR ➢ M1 E M3: • AUMENTAM A QUANTIDADE DE CÁLCIO INTRACELULAR • ISSO É INTERESSANTE PORQUE OS MÚSCULOS LISOS SÃO ESTIMULADOS A CONTRAIR JUSTAMENTE PORQUE EXISTE O AUMENTO DO CÁLCIO INTRACELULAR ESTIMULADO PELO RECEPTOR M3 • ASSIM COMO TEM AUMENTO DAS SECREÇÕES DAS LÃNDULAS PELO AUMENTO DE CÁLCIO • O RECEPTOR M1 PRESENTE NAS CÉLULAS PARIETAIS DO ESTÔMAGO PROPICIA O AUMENTO DE CÁLCIO QUE SERVE ALI PARA AUMENTAR A SECREÇÃO GÁSTRICA • TUDO ISSO OCORRE VIA PROTEÍNA Gq E FOSFOLIPASE C ➢ RECEPTOR M2: • ESTÁ ASSOCIADO À PROTEÍNA Gi (INIBITÓRIA) QUE REDUZ A ATIVIDADE DA ADENILASE CICLASE, DIMINUINDO A QUANTIDADE DE AMPc • E ESSA DIMINUIÇÃO VAI GERAR O EFEITO FARMACOLÓGICO NO CORAÇÃO DE REDUÇÃO DE FREQUÊNCIA CARDÍACA ➢ ESSAS AÇÕES MOLECULARES É QUE GERAM DE FATO AS AÇÕES FISIOLÓGICASMACROSCÓPICAS QUE CONSEGUIMOS VER ATRAVÉS DESSES DOIS SISTEMAS ➢ RESUMO: • CONHECENDO A AÇÃO DA ACETILCOLINA E OS EFEITOS FISIOLÓGICOS DO SN PARASSIMPÁTICO, PODEMOS ENTENDER QUE: o O CORAÇÃO REDUZ A FREQUÊNCIA CARDÍACA PELO SN PARASSIMPÁTICO PORQUE O NERVO VAGO É PARASSIMPÁTICO E INERVA O CORAÇÃO NOS MARCA-PASSOS o ASSIM HÁ LIBERAÇÃO DE ACETILCOLINA QUE FAZ INTERAÇÃO COM M2 QUE REDUZ O AMPc O QUE REDUZ A FREQUÊNCIA CARDÍACA o A FREQUÊNCIA CARDÍACA COM ACETILCOLINA VAI TER UM DISTANCIAMENTO ENTRE OS POTENCIAIS DE AÇÃO E, PORTANTO, O CORAÇÃO VAI BATER DE FORMA MENOS FREQUENTE o A MUSCULATURA LISA DO TRATO RESPIRATÓRIO AUMENTA A SECREÇÃO E A CONTRAÇÃO GERANDO BRONCONSTRIÇÃO ATRAVÉS DO RECEPTOR M3 o BEM COMO O SISTEMA GASTROINTESTINAL FAZ O PERISTALTISMO ATRAVÉS DO RECEPTOR M3 COM SECREÇÃO ÁCIDA PELO RECPTOR M1 o O TRATO GENITO- URINÁRIO TEM UMA MUSCULATURA LISA IMPORTANTE: A MUSCULATURA DETRUSOR (MÚSCULO DA BEXIGA) o NESSE MÚSCULO VAI HAVER CONTRAÇÃO ATRAVÉS DO RECEPTOR M3 o ENTÃO, QUANDO O PARASSIMPÁTICO ESTÁ ATIVADO, ELE AGE SOBRE O M3 QUE GERA AÇÃO POR PROTEÍNA Gq AUMENTANDO O CÁLCIO INTRACELULAR o ESSE AUMENTO DE CÁLCIO GERA CONTRAÇÃO E ISSO GERA MICÇÃO/EXCREÇÃO DO LÍQUIDO RENAL o SALIVA, GLÂNDULAS SUDORÍPARAS, GLÂNDULAS LACRIMAIS, REGIÃO NASOFARÍNGEA: HÁ UMA GERAÇÃO DE AUMENTO DE SECREÇÃO POR RECEPTOR M3 (O RECEPTOR GLANDULAR) ENTÃO, O AUMENTO DA CONCENTRAÇÃO DE CÁLCIO GERA UM AUMENTO DE SECREÇÃO E TEMOS UMA AÇÃO PARASSIMPÁTICA MEDIADA POR ISSO o NA MUSCULATURA LISA OCULAR, A MIOSE É OBSERVADA PORQUE HÁ UMA CONTRAÇÃO DA MUSCULATURA CILIAR QUE É GERADA NA ÍRIS PARA REDUZIR O DIÂMETRO PUPILAR o E EXISTE UMA ACOMODAÇÃO TAMBÉM DA VISÃO PARA PERTO, OU SEJA, UMA MIOPIA FISIOLÓGICA o ALÉM DISSO, EXISTE UM AUMENTO DA DRENAGEM DO HUMOR AQUOSO PELA CONTRAÇÃO OBSERVADA NESSA REGIÃO MOSTRADA NA FIGURA E ISSO PODE GERAR UMA REDUÇÃO DA PRESSÃO INTRAOCULAR, PODE SER UTILIZADA EM GLAUCOMA POR EXEMPLO FÁRMACOS PARASSIMPÁTICO-MIMÉTICOS ➢ O PRIMEIRO GRUPO A SER FALADO SÃO OS AGONISTAS E PODEM SER DIVIDIDOS EM: • AGONISTAS DIRETOS o AGEM NO RECEPTOR MUSCARÍNICO • AGONISTAS INDIRETOS o SÃO INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE (ENZIMA RESPONSÁVEL PELA DEGRADAÇÃO DA ACETILCOLINA) o ASSIM, TEREMOS MAIS ACETILCOLINA NA FENDA GERANDO EFEITO PARASSIMPÁTICO MIMÉTICO o É MENOS ESPECÍFICIO PORQUE AGE EM TODAS AS FUNÇÕES COLINÉRGICAS PERIFÉRICAS, MAS AINDA É UMA AÇÃO PARASSIMPÁTICA MIMÉTICA ➢ OS AGONISTAS TAMBÉM SÃO CONHECIDOS COMO FÁRMACOS PARASSIMPÁTICO MIMÉTICOS, OU SEJA, AQUELES QUE TEM A SUA AÇÃO IDÊNCIA A UMA ATIVAÇÃO PARASSIMPÁTICA, MAS, ESSE NOME É MAIS ANTIGO AGONISTAS DIRETOS – AGONISTAS MUSCARÍNICOS ➢ OS AGONISTAS MUSCARÍNICOS, MILHARES DELES, FORAM PRODUZIDOS PELA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, PELOS LABORATÓRIOS, MAS EXISTEM POUCOS EXEMPLOS DE AGONISTAS MUSCARÍNICOS COMERCIALIZADOS ➢ O PRIMEIRO QUE RECONHECEMOS COMO UM AGONISTA MUSCARÍNICO DE AÇÃO FARMACOLÓGICA/TERAPÊUTICA IMPORTANTE SERIA A PRÓPRIA ACETILCOLINA ➢ A ACETILCOLINA SERIA APROVEITADA PARA QUEM TEM DEFIÊNCIA DE ACETILCOLINA, PARA QUE PUDESSE TRATAR O PACIENTE COM DOSES DE ACETILCOLINA ➢ SÓ QUE EXISTE UM PROBLEMA COM A ACETILCOLINA MUITO IMPORTANTE: ELA É DEGRADADA MUITO RAPIDAMENTE PELA ACETILCOLINESTERA (AChE), PELA QUANTIDADE DE (+) QUE VEMOS, ELA É MUITO SENSÍVEL À ACETILCOLINESTERASE, OU SEJA, LOGO QUANDO É ADMINISTRADA ELA É RAPIDAMENTE DEGRADADA NÃO SÓ PELA ACETILCOLINESTERASE COMO TAMBÉM POR UMA OUTRA COLINESTERASE QUE ESTÁ PRESENTE NO PLASMA, A BUTIRILCOLINESTERASE (OU COMUMENTE CHAMADA DE PSEUDOCOLINESTERASE) ➢ ENTÃO, DE QUALQUER FORMA QUE A ACETILCOLINA SEJA ADMINISTRADA NO NOSSO ORGANISMO, ELA É RAPIDAMENTE DEGRADADA ➢ E A AÇÃO MUITO FUGAZ IMPEDE QUE TENHAMOS UM BENEFÍCIO FARMACOLÓGICO IMPORTANTE PARA O PACIENTE ACETILCOLINA ➢ ELA AGE NO RM (RECEPTOR MUSCARÍNICO) E RN (RECEPTOR NICOTÍNICO) ➢ E A SELETIVIDADE É UM ASPECTO IMPORTANTE PARA O TRATAMENTO ➢ ENTÃO, A ACETILCOLINA TEM SELETIVIDADE PRECÁRIA ➢ PELA ALTA SENSIBILIDADE À AchE (ACETILCOLINESTERASE) E PELA AÇÃO SOBRE OS DOIS RECEPTORES (RM E RN), ELA NÃO É USADA TERAPEUTICAMENTE ➢ A PARTIR DA ESTRUTUA DA AcH FORAM DESCOBERTOS OUTROS ÉSTERES DA COLINA METACOLINA ➢ NÃO É COMERCIALIZADA NO BRASIL ➢ TEM UMA METILA (CH3) NA REGIÃO CENTRAL ➢ TEM SENSIBILIDADE MENOR A AchE ➢ TEM SENSIBILIDADE MAIOR À RM ➢ MESMO ASSIM TEM UM EFEITO MUITO FUGAZ COM DURAÇÃO DE AÇÃO MUITO RÁPIDA CARBACOL ➢ É USADO COMERCIALMENTE ➢ NÃO É DEGRADADO PELA AchE ➢ MAS AGE NOS RN E NOS RM (AÇÃO NICOTÍNICA E MUSCARÍNICA) ➢ É ADMINISTRADA EM GOTAS OFTÁLMICAS BETANECOL ➢ USADO COMERCIALMENTE ➢ TEM MAIOR SELETIVIDADE ➢ TEM AÇÃO APENAS NOS RM ➢ NÃO AGE NO RN ➢ NÃO É DEGRADADO PELA AchE PILOCARPINA ➢ SUBSTÂNCIA NATURAL QUE AGE BASICAMENTE NOS RM E É COMERCIALIZADA FARMACOCINÉTICA DESSAS SUBSTÂNCIAS ➢ ÉTERES DE COLINA: AMINAS QUATERNÁRIAS (TEM CARGA!) ➢ ABSORÇÃO VIA ORAL: PEQUENA ➢ DISTRIBUIÇÃO: RESTRITA ➢ SOFREM HIDRÓLISE NO TGI, METABOLISMO POR ESTERASES ➢ EXCREÇÃO RENAL ➢ VIAS: ORAL, SUBCUTÂNEA ➢ APESAR DE A ABSORÇÃO POR VIA ORAL SER PEQUENA, ELA AINDA É UTILIZADA ➢ ENTÃO É PRECISO ADMINISTRAR UMA QUANTIDADE MUITO MAIOR DO QUE DEVERIA PARA SER ABSORVIDO DE FORMA CONSIDERÁ ➢ PILOCARPINA: AMINA TERCIÁRIA ➢ BOA ABSORÇÃO EM TODAS AS VIAS ➢ NÃO TEM CARGA ➢ EXCREÇÃO RENAL ➢ USO TÓPICO Obs.: PILOCARPINA, POR SER UMA AMINA TERCIÁRIA, NÃO TEM CARGA E TEM BOA ABSORÇÃO USOS CLÍNICOS DESSAS SUBSTÂNCIAS ➢ BETANECOL, PILOCARPINA E CARBACOL TEM USOS CLÍNICOS ➢ HIPOTONIA DO TGI OU URINÁRIO • É UMA CONDIÇÃO CLÍNICA EM QUE HÁ REDUÇÃO DO PERISTALTISMO E DA CONTRAÇÃO DA MUSCULATURA LISA ASSOCIADA • CAUSA CONTINÊNCIA URINÁRIA NO TRATO URINÁRIO OU CONSTIPAÇÃO INTESTINAL, QUE PODEM SER RESOLVIDOS POR AÇÃO DIRETA DE UM AGONISTA MUSCARÍNICO, POIS ELE AUMENTA O PERISTALTISMO E AUMENTA A CONTRAÇÃO DA MUSCULATURA • NÃO É DADO DE FORMA EXTENSA, POIS EXISTEM FÁRMACOS MAIS SEGUROS E COM MENOS EFEITOS ADVERSOS QUE PODEM SER DADOS PARA ESSE TIPO DE AÇÃO, MAS SÃO BASTANTE EFICAZES PARA ESSES FINS • TAMBÉM PODEM SER USADOS EM CIRURGIA DA REGIÃO ABDOMINAL ➢ REFLUXO ESOFÁGICO • É MAIS TRATADO COM AGONISTA MUSCARÍNICO DO QUE NO CASO DA HIPOTONIA, É MUITO ADMINISTRADO EM CRIANÇAS COM REFLUXO • O NOME COMERCIAL DO BETANECOL É LIBERAN ➢ REDUÇÃO DA SECREÇÃO SALIVAR • ACONTECE, POR EXEMPLO, NA XEROSTOMIA (SÍNDROME DE SJÕGREN) • A SÍNDROME DE SJÕGREN É RARA, MAIS INCIDENTE EM MULHERES, AUTOIMUNE, CARACTERIZADA PELA DESTRUIÇÃO PROGESSIVA DAS CÉLULAS GLANDULARES PELO SISTEMA IMUNE DO INDIVÍDUO • COMUMENTE TRATADA COM PILOCARPINA ➢ GLAUCOMA • A CONTRAÇÃO DO MÚSCULO CILIAR NA REGIÃO OCULAR PODE GERAR UM AUMENTO NA DRENAGEM (SAÍDA) DO HUMOR AQUOSO DO GLOBO OCULAR GERANDO AUMENTO DA PRESSÃO INTRAOCULAR • ENTÃO, PACIENTES QUE TEM GLAUCOMA (AUMENTO DA PRESSÃO INTRAOCULAR) PODEM SE BENEFICIAR DA PILOCARPINA E DO CARBACOL EM GOTAS OFTÁLMICAS • MAS EXISTEM EFEITOS ADVERSOS, E EM ALGUNS MOMENTOS É PREFERÍVEL USAR OUTROS FÁRMACOS PARA ESSAS MESMAS CONDIÇÕES EFEITOS ADVERSOS DESSAS SUBSTÂNCIAS ➢ ATIVAÇÃO DA ÚLCERA PÉPTICA: PODE AUMENTAR SECREÇÃO GÁSTRICA ➢ CÓLICA ABDOMINAL: PORQUE AUMENTA O PERISTALTISMO ➢ SUDORESE ➢ HIPOTENSÃO ARTERIAL: REDUZ A PA ➢ BRONCOESPASMO: NÃO É INTERESSANTE PARA PACIENTES COM ASMA, POR EXEMPLO ➢ INCONTINÊNCIA URINÁRIA EM ALGUNS CASOS, POR AUMENTAR A CONTRAÇÃO DA MUSCULATURA ASSOCIADA AO SISTEMA URINÁRIO E REDUZ A CAPACIDADE DE ARMAZENAMENTO DE URINA PELA BEXIGA INIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASE (ANTI -ACHE) ➢ SÃO OS AGONISTAS INDIRETOS QUE PODEM TER 2 MODOS: • MODO REVERSÍVEL o INIBEM REVERSIVELMENTEA ACETILCOLINESTERASE o CARBAMATOS o SÃO UTILIZADOS CLINICAMENTE, NA TERAPIA • MODO IRREVERSÍVEL o INIBEM IRREVERSSIVELMENTE A ACETILCOLINESTERASE o ORGANOFOSFORADOS o NÃO SÃO UTILIZADOS TERAPEUTICAMENTE, MAS SÃO UTILIZADOS COMO AGROTÓXICOS OU DE FORMA MAIS PERIGOSA PODEM SER USADOS COMO GASES DE GUERRA o ENTÃO, OS ORGANOFOSFORADOS SÃO VISTOS NA CLÍNICA SOMENTE EM CONDIÇÕES DE INTOXICAÇÃO Obs.: O EDROFÔNIO (DA IMAGEM) NÃO É INTERESSANTES AQUI, POIS É UTILIZADO SOMENTE EM DIAGNÓSTICO CARBAMATOS (REVERSÍVEIS) ➢ NEOSTIGMINA, PIRIDOSTIGMINA E FISOSTIGMINA SÃO OS MAIS CONHECIDOS ➢ A NEOSTIGMINA E A PIRIDOSTIGMINA SÃO ENCONTRADAS NO BRASIL E TEM AÇÃO NA JNM (JUNÇÃO NEUROMUSCULAR) ➢ ENQUANTO A FISOSTIGMINA TEM AÇÃO SOBRE OS GÂNGLIOS AUTÔNOMOS ➢ ELES TÊM AÇÃO DE DURAÇÃO INTERMEDIÁRIA, EM ATÉ 2 HORAS, ENQUANTO OS ORGANOSFOSFORADOS TEM AÇÃO EXTREMAMENTE LONGA DEVIDO A INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL DA ACETILCOLINESTERASE COMO ACONTECE A INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL? - IMAGINANDO QUE A ENZIMA SEJA UMA ESTRUTURA MUITO MAIOR DO QUE NA IMAGEM AO LADO EM QUE VEMOS APENAS OS SÍTIOS DE LIGAÇÃO DOS INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE COM A ACETILCOLINA ➢ A ACETILCOLINA SE LIGA EM 2 SÍTIOS PRINCIPAIS: • SÍTIO ANIÔNICO (COM CARGA NEGATIVA) • SÍTIO ESTERÁTICO (TEM A HIDROXILA) ➢ NO SÍTIO CATALÍTICO DA AchE, QUEBRA DA AcH, QUE SE LIGA A OUTRA PARTE (OBSERVAR O ESQUEMA), NOS DOIS SÍTIOS, ONDE HÁ QUEBRA DA LIGAÇÃO, RESPONSÁVEL POR GERAR A COLINA (PRODUTO DE DEGRADAÇÃO DA AchE) ➢ O ACETATO VAI PERMANECER NO SÍTIO DE LIGAÇÃO (SÍTIO ESTERÁTICO) DURANTE UM CURTO PERÍODO, DEPOIS ESSE ACETATO É LIBERADO E A ENZIMA VOLTA A SUA CONDIÇÃO INICIAL E PODE GERAR NOVA QUEBRA (HIDRÓLISE) DE Ach ➢ ACETILCOLINESTERASE É MUITO EFICIENTE NESSE PROCESSO POIS CADA MOLÉCULA DE AchE CONSEGUE HIDROLISAR 6x105 MOLÉCULAS DE Ach/min ➢ ISSO DEMORA 80mseg PARA ACONTECER ➢ ENTÃO, É UMA ENZIMA MUITO ATIVA E IMPORTANTE PARA A QUEBRA DA Ach ➢ OS INIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASE INTERFEREM NO PROCESSO DE AÇÃO DA ENZIMA SOBRE A Ach: • EXISTE OS INIBIDORES REVERSÍVEIS COM AÇÃO TERAPÊUTICA • TEMOS O SÍTIO ANIÔNICO E ESTERÁTICO • ENTÃO, QUANDO A NEOSTIGNMINA, POR EXEMPLO, INTERAGE COM O SÍTIO, HÁ A LIBERAÇÃO DA PARTE DO SÍTIO ANIÔNICO, MAS A LIGAÇÃO COM O SÍTIO ESTERÁTICO (CATALÍTICO) DEMORA MAIS TEMPO PARA SER LIBERADO • POR ISSO, OS CARBAMATOS TENDEM A INIBIR POR UM TEMPO A AchE • MAS DEPOIS DE UM DETERMINADO MOMENTO HÁ UMA QUEBRA DA LIGAÇÃO COM O SÍTIO ESTERÁTICO E VOLTA PARA O SISTEM INICIAL PARA QUE UMA NOVA MOLÉCULA DE CARBAMATO OU ACETILCOLINA POSSA SER HIDROLISADA, MAS COM UMA COMPETIÇÃO PELO SÍTIO • ISSO NÃO ACONTECE COM INIBIDORES IRREVERSÍVEIS DA ACETILCOLINESTERASE Ex.: DYFLOS É UM DOS VÁRIOS ORGANOFOSFORADOS (TEM CARACTERÍSTICA LIPOSSOLÚVEL EXTREMA, É ALTAMENTE LIPOSSOLÚVEL). O RADICAL FOSFATO SE LIGA DE FORMA MUITO INTENSA AO SÍTIO ESTERÁTICO E ISSO É O GRANDE PROBLEMA. A INTERAÇÃO COM O SÍTIO ESTERÁTICO É UMA LIGAÇÃO IRREVERSÍVEL OU QUE PODE SE TORNAR IRREVERSÍVEL, PORTANTO, A AcH NÃO CONSEGUE SE LIGAR ALI, NÃO HÁ HIDROLISE PARA REATIVAR A ENZIMA • SE ESSA LIGAÇÃO FOR INTERFERIDA ATRAVÉS DO ANTÍDOTO PRALIDOXIMA QUE VAI HIDROLISAR O SISTEMA EM ATÉ UMA HORA É POSSÍVEL INTERVIR E REATIVAR O SISTEMA • OU SEJA, TORNA-SE REVERSÍVEL UMA LIGAÇÃO QUE ERA IRREVERSÍVEL, ISSO ACONTECE EM ATÉ UMA HORA DA AÇÃO DO ORGANOFOSFORADO COM A ACETILCOLINESTERASE • DEPOIS DE 1 HORA É MUITO DIFÍCIL ESSA REATIVAÇÃO, CHAMAMOS A ENZIMA DE ENVELHECIDA, O SISTEMA FICA INDEFINIDO E A ENZIMA INATIVA • SÓ ACONTECENDO UMA SÍNTESE DE UMA NOVA ENZIMA OCORRE A REATIVAÇÃO DO SISTEMA E ISSO PODE DEMORAR HORAS OU DIAS • POR ISSO, OS ORGANOFOSFORADOS FORAM UTILIZADOS COMO GÁS DE GUERRA E AGROTÓXICOS PARA MATAR INSETOS/PRAGAS NA LAVOURA • O PROFISSIONAL QUE TRABALHA COM ESSE TIPO DE SUBSTÂNCIA TEM QUE SABER QUE É ALTAMENTE TÓXICA REATIVAÇÃO DA ACETILCOLINESTERASE - O GÁS SARIN (EXEMPLO ACIMA) FOI USADO POR EXTREMISTAS PARA MORTE EM MASSA ➢ NO INÍCIO DO GRÁFICO TEMOS A ATIVIDADE DA AchE EM 100%, PORÉM AO COLOCAR O GÁS SARIN, A ACETILCOLINESTERASE É INIBIDA E SE PERMANECER POR MAIS TEMPO DE FORMA IRREVERSÍVEL VAI PERDENDO A ATIVIDADE ➢ CASO A PRALIDOXIMA SEJA ADMINISTRADA A TEMPO SUFICIENTEMENTE VIÁVEL (ATÉ 1h), EXISTE A REVERSIBILIDADE DO SISTEMA E A AchE SE TORNA PARCIALMENTE ATIVA DEPOIS DA PRALIDOXIMA FARMACOCINÉTICA DAS SUBSTÂNCIAS FISOSTIGMA ➢ AMINA TERCIÁRIA ➢ BOA ABSORÇÃO VO (VIA ORAL), SC E MUCOSAS ➢ ATRAVESSA A BHE (BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA) PELAS CARACTERÍSTICAS DE LIPOSSOLUBILIDADE ➢ METABOLISMO: ESTERASES PLASMÁTICAS ➢ ELIMINAÇÃO RENAL NEO/PIRIDOSTIGMINA ➢ AMINA QUARTENÁRIA ➢ MENOR ABSORÇÃO POR VO ➢ MENOR CHEGADA AO SNC PELAS CARACTERÍSTICAS DE LIPOSSOLUBILIDADE ➢ METABOLISMO: ENTERASES PLASMÁTICAS ➢ ELIMINAÇÃO RENAL ORGANOFOSFORADOS ➢ BOA ABSORÇÃO POR TODAS AS VIAS (TODO O ORGANISMO) DESDE A VIA TÓPICA ATÉ AS SISTÊMICAS ➢ O CONTATO COM O ORGANOFOSFORADO É BASTANTE ABSORVIDO ➢ METABOLISMO: HEPÁTICO (CYP450), ESTERASES PLASMÁTICAS E TECIDUAIS USOS CLÍNICOS GLAUCOMA ➢ FISOSTIGMINA ➢ NEOSTIGMINA HIPOTONIA DO TGI E DO TRATO URINÁRIO ➢ NEOSTIGMINA INTOXICAÇÃO COM ANATAGONISTAS MUSCARÍNICOS ➢ FISOSTIGMINA MIASTENIA GRAVIS ➢ NEOSTIGMINA ➢ PIRIDOSTIGMINA REVERSÃO DO BLOQUEIO NEUROMUSCULAR COMPETITIVO ➢ NEOSTIGMINA DOENÇA DE ALZHEIMER ➢ GALAMINA ➢ DONEPIZIL ➢ OS USOS CLÍNICOS SÃO MUITO PARECIDOS COM OS DOS AGONISTAS DIRETOS, COMO POR EXEMPLO, NO GLAUCOMA E NA HIPOTONIA DO TRATO GI E DO URINÁRIO ➢ A INTOXICAÇÃO COM ANTAGONISTAS MUSARÍNICOS É UM EXEMPLO QUE NÃO FOI DADO, MAS É UM EXEMPLO DE AÇÃO DE AGONISTAS MUSCARÍNICOS (INTERROMPER AÇÃO DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS) ➢ MAS EXISTEM OUTRAS FUNÇÕES QUE NÃO OBSERVADAS NOS AGONISTAS DIRETO, POIS O AGONISTA DIRETO AGE APENAS NO RECEPTOR MUSCARÍNICO ➢ PORTANTO, O AGONISTA DIRETO NÃO AGE NA PLACA MOTORA, JÁ QUE ELA É RICA EM RECEPTOR NICOTÍNICO, MAS PELO MODO DE AÇÃO DOS INIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASE, PODE INIBIR A AchE QUE ESTÁ A PLACA MOTORA ➢ PORTANTO, SÃO FARMACOS MUITO IMPORTANTES EM QUADROS DE MIASTENIA GRAVIS, POR EXEMPLO MIASTENIA GRAVIS (MG) ➢ CONDIÇÃO CLÍNICA AUTOIMUNE, EM QUE OS ANTICORPOS AGEM DESTRUINDO OS RECEPTORES NICOTÍNICOS NEURONAIS DA PLACA MOTORA ➢ COM ISSO, AO LONGO DO TEMPO, VAI EXISTINDO MENOR FORÇA MUSCULAR ➢ POR ISSO, MIO = MÚSCULO / ESTENIA = FRAQUEZA ➢ ISSO ACONTECE DE FORMA CRÔNICA/PAULATINA, ATÉ O MOMENTO EM QUE O INDIVÍDUO PODE TER UMA PARADA RESPIRATÓRIA ➢ PODE SER REVERTIDO PARCIALMENTE, PELO MENOS MELHORAR A QUALIDADE DE VIDA DO PACIENTE, MAS SEM MUDAR O ASPECTO IMUNOLÓGICO, PORÉM AUMENTA A QUANTIDADE DE Ach NA PLACA MOTORA 1. EXEMPLO DE UM POTENCIAL DE AÇÃO MUSCULAR QUE GERA UMA TENSÃO MUSCULAR EM UM PACIENTE NORMAL 2. NO PACIENTE COM MIASTENIA GRAVE, CONSEGUE INICIALMENTE TER UM POTENCIAL DE AÇÃO MUSCULAR COM CERTA TENSÃO, MAS COM O TEMPO ESSE PA MUSCULAR VAI SENDO REDUZIDO, POIS EXISTE UMA QUANTIDADE MENOR DE RECEPTORES NICOTÍNICOS E, PORTANTO, A TENSÃO MUSCULAR TENDE A DIMINUIR. ENTÃO, NESSE CASO, UM PACIENTE CONSEGUE PEGAR UM COPO, MAS NÃO CONSEGUE LEVAR ATÉ A BOCA OU LEVA COM MUITA DIFICULDADE, POR EX. Obs.: ALGUMAS CARACTERÍSTICAS DA MG SÃO OBSERVADAS COMO SINAIS E, PORTANTO, PODEM GERAR DIAGNÓSTICO DO PACIENTE 3. DEPOIS DA ADMINISTRAÇÃO DA NEOSTIGMINA (UM INIBIDOR DE ACETILCOLINESTERASE), ACONTEÇA A PRESENÇA/DISPONIBILIDADE DE MAIS ACETILCOLINA, APESAR DE MENOS RECEPTORES NICOTPINICOS NA PLACA MOTORA QUE NÃO MUDA. O QUE MUDA É A DISPONIBILIDADE DE Ach NA PLACA MOTORA, ELA AUMENTA SUA DISPONIBILIDADE NA PLACA MOTORA DOENÇA DE ALZHEIMER ➢ OSINIBIDORES DE AchE TAMBÉM AGEM (GALAMINA E DONEPEZIL) EM DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS ➢ SÃO SUBSTÂNCIAS DE AÇÃO CENTRAL ADMINISTRADAS QUE AGEM NO SNC ➢ SÃO IMPORTANTES NESSA DOENÇA, POIS A REDUÇÃO DO PROCESSO COGNITIVO INICIA-SE BASICAMENTE POR MORTE DE NEURÔNIOS COLINÉRGICOS NA PRIMEIRA FASE DA DOENÇA ➢ ENTÃO, LOGO NA PRIMEIRA PARTE DA DOENÇA PODEMOS ATUAR AUMENTANDO A QUANTIDADE DE Ach NO SNC E REDUZINDO ESSES EFEITOS COGNITIVOS OBSERVADOS NA DOENÇA DE ALZHEIMER ➢ TAMBÉM É UMA DOENÇA SEM CURA APARENTE, ENTÃO MELHORAMOS A QUALIDADE DE VIDA, MAS SEM MODIFICAR O QUADRO TARDIO DA DOENÇA EFEITOS ADVERSOS ➢ ESPASMO DA MUSCULATURA ESQUELÉTICA ➢ SALIVAÇÃO ➢ ATIVAÇÃO DE ÚLCERA GÁSTRICA ➢ CÓLICA ABDOMINAL ➢ HIPOTENSÃO ➢ BRONCOESPASMO ➢ OS EFEITOS ADVERSOS SÃO MUITO PARECIDOS COM OS AFEITOS ADVERSOS DO AGONISTA MUSCARÍNICO, PODENDO ADICIONAR O ESPASMO DA MUSCULATURA ESQUELÉTICA, EM QUE SE ADMINISTRA A NEOSTIGMINA PARA HIPOTONIA DO TRATO GI, PODE TER ESPASMOS MUSCULARES, POR TAMBÉM AGIR NA PLACA MOTORA, E NESSE CASO SEM SER COM OBJETIVO TERAPÊUTICO EXEMPLOS DE AÇÃO DE ORGANOFOSFORADOS ➢ GÁS SARIN • GUERRA CIVIL • CONDENADOS POR TODAS AS ORGANIZAÇÕES INTERNACIONAIS • PESSOAS QUE USAM ESSE GÁS SÃO CONDENADAS POR CRIME CONTRA A HUMANIDADE POIS SÃO GASES ALTAMENTE TÓXICOS ➢ A INTOXICAÇÃO POR ORGANOFOSFORADOS PODE GERAR EFEITOS MUSCARÍNICOS, NICOTÍNICOS, CENTRAIS NOS SISTEMAS ➢ PODE GERAR UMA SÉRIE DE AÇÕES IMPORTANTES A DEPENDER DA VIA EM QUE HOUVE O CONTATO COM O PACIENTE (TÓPICA, INALAÇÃO, INGESTÃO), POR TODAS AS VIAS A ABSORÇÃO DOS ORGANOFOSFORADOS É MUITO FÁCIL PELA LIPOSSOLUBILIDADE DELES ➢ ALGUNS ANTÍDOTOS QUE PODEM SER USADOS: • ANTAGONISTA MUSCARÍNICO o PARA EVITAR EFEITO MUSCARÍNICO • REGENERADOR DA AchE o COMO A PRALIDOXIMA, SE FOR EM TEMPO RAZOÁEL (ATÉ 1h) • ANTICONVULSIVANTES PARA OS EFEITOS CENTRAIS o EM QUE NÃO EXISTE UM ANTÍDOTO QUE CONSIGA REVERTER COMPLETAMENTE OS ORGANOFOSFORADOS E É NECESSÁRIO FAZER UM COQUETEL DE SUBSTÂNCIAS PARA DE ADMINISTRAR DANDO SUPORTE VITAL A PESSOA, PARA QUE ELA POSSA SE RECUPERAR APÓS O CONTATO ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS FÁRMACOS PARASSIMPATOLÍTICOS ➢ SUFIXO LISE = QUEBRA; OBJETIVO DE IMPEDIR A AÇÃO DO PARASSIMPÁTICO - NA IMAGEM TEM 2 SUBSTÂNCIAS TRADICIONAIS COMO ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS - A ATROPINA VEM DA ATROPA BELLADONA (EUROPA) E A ESCOPOLAMINA VEM DA HYSCYAMUS NIGER (EUROPA E ÁSIA) ➢ ESSES AGONISTAS, DE FORMA GERAL, SÃO COMPETITIVOS, REVERSÍVEIS, MAS NÃO-SELETIVOS ➢ ENTÃO, NÃO HÁ SELETIVIDADE ENTRE OS RECEPTORES MUSCARÍNICOS (M1, M2, E M3) QUE SÃO PASSÍVEIS DE AÇÃO DOS AGONISTAS E DOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS NATURAIS ➢ ATROPINA É O VAGOSTERYL, GERALMENTE ADMINISTRADA PARA DIVERSOS TIPOS DE HIPERATIVIDADE MUSCARÍNICA ➢ A ESCOPOLAMINA É O BUSCOPAN, QUE TEM AÇÃO PRIMÁRIA, MAS NÃO EXCLUSIVA SOBRE A CÓLICA MENSTRUAL, POR EXEMPLO ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS SEMISINTÉTICOS ➢ A NOVATROPINA OU HEMATROPINA ADMINISTRADA POR VIA OFTÁLMICA PARA QUE HAJA AUMENTO DO DIÂMETRO PUPILAR; PODE SER USADO EM CIRURGIAS OFTÁLMICAS, POR EX. ➢ A PIRENZEPINA ERA USADA COMO INIBIDOR DA SECREÇÃO GÁSTRICA, TEM MAIOR AÇÃO SOBRE M1, MAS PELOS DIVERSOS EFEITOS ADVERSOS ELA NÃO É MAIS COMERCIALIZADA NO MERCADO ➢ “ATROVENT” OU “IPRATROPIUM” E O “TIOTROPIUM” SÃO USADOS BASICAMENTE NA AÇÃO BRONQUIOLAR, GERANDO DIMINUIÇÃO DO ESPASMO BRONQUIOLAR; PODEM SER USADOS NA ASMA E DPOC ➢ A TOLTERODINA É UTILIZADA NO TRATO GENITURINÁRIO PARA A CONTINÊNCIA URINÁRIA; SEU NOME COMERCIAL É DETRUSITOL AÇÕES FARMACOLÓGICAS ➢ SÃO ANTAGÔNICAS ÀS AÇÕES PARASSIMPÁTICAS, ENTÃO VAI HAVER: • DIMINUIÇÃO DAS SECREÇÕES AO INVÉS DE AUMENTO • A MIDRÍASE (DILATAÇÃO PUPILAR) AO INVÉS DE MIOSE • A BRONCODILATAÇÃO AO INVÉS DE BRONCONSTRIÇÃO • CONSTIPAÇÃO INTESTINAL E RETENÇÃO URINÁRIA AO INVÉS DE INCONTINÊNCIA • TAQUICARDIA (AUMENTO DA FC) AO INVÉS DA BRADICARDIA (DIMINUIÇÃO DA FC) • EM ALGUNS CASOS PODE HAVER SEDAÇÃO COMO NO USO DA ESCOPOLAMINA (AÇÃO CENTRAL) CICLOPLÉGICO ➢ CONDIÇÃO EM QUE SE FOCA MELHOR PARA LONGE, EXISTE CERTA MIOPIA FISIOLÓGICA QUANDO O PARASSIMPÁTICO ESTÁ ATIVADO ➢ QUANDO SE ANTAGONIZA O PARASSIMPÁTICO TEM UMA AÇÃO DE FOCO PARA LONGE E NÃO PARA PERTO E É MIDRIÁTICO, OU SEJA, AUMENTA O DIÂMETRO PUPILAR ➢ ENTÃO, PODE SER UTILIZADO EM CERTAS FUNÇÕES DIAGNÓSTICAS OFTÁLMICAS E EM CIRURGIAS OFTÁLMICAS, EM QUE SE DESEJA AUMENTAR O DIÂMETRO PUPILAR ➢ UM DOS EFEITOS ADVERSOS SÃO OS DISTÚRBIOS VISUAIS, SENDO O PRINCIPAL VISTO A REDUÇÃO DO FOCO PARA PERTO ➢ E COMO É MIDRIÁTICO, AUMENTA O DIÂMETRO PUPILAR, MAIS LUZ ENTRA NA RETINA E COM ISSO PODE EXISTIR FOTOFOBIA ➢ EM PESSOAS COM GLAUCOMA PODE AUMENTAR A PREESSÃO INTRAOCULAR E ISSO É PERIGOSO ➢ LEMBRAR QUE OS AGONISTAS MUSCARÍNICOS SÃO DADOS PARA O GLAUCOMA, ENTÃO OS ANTAGONISTAS AUMENTAM A CHANCE DE PIORA DO GLAUCOMA ➢ A TOLTERODINA REDUZ A INCONTINÊNCIA URINÁRIA ➢ CINETOSE: DOENÇA DO MOVIMENTO, DISTÚRBIO VESTIBULAR (DO OUVIDO/ORELHA INTERNA) QUE GERA NÁUSEA E VÔMITO, EM CONDIÇÕES EM QUE A SUPERFÍCIE ESTÁ INSTÁVEL (CURVAS, BARCO); PODE SER EVITADO USANDO ESCOPOLAMINA OU ATROPINA ➢ ATROPINA É O MAIS ADMINISTARDO PARA BRADIARRITMIAS E INTOXICAÇÃO COM ANTI-AchE
Compartilhar