Toxicocinética e ToxicodinâmicA

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Toxicocinética e Toxicodinâmica
Profº. Diego Rissi Carvalhosa
Descrição
O estudo da Toxicocinética e da Toxicodinâmica como conceitos fundamentais da Toxicologia para a
compreensão dos mecanismos envolvidos no processo de intoxicação.
Propósito
O entendimento dos conhecimentos da Toxicocinética e da Toxicodinâmica são essenciais para que os
profissionais que atuam nas diversas áreas da Toxicologia possam avaliar o potencial de risco dos agentes
tóxicos, propor medidas para o tratamento de intoxicações e desenvolver metodologias analíticas para a
determinação desses agentes.
Objetivos
Módulo 1
Absorção e distribuição dos agentes tóxicos
Reconhecer os fatores que influenciam na absorção e na distribuição dos agentes tóxicos.
Módulo 2
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ódu o 
Armazenamento e eliminação dos agentes tóxicos
Identificar os mecanismos relacionados ao armazenamento e à eliminação dos agentes tóxicos.
Módulo 3
Agentes tóxicos e seus efeitos
Relacionar os mecanismos de ação dos agentes tóxicos com seus efeitos.
Módulo 4
Interações toxicológicas
Reconhecer os mecanismos responsáveis pelas interações toxicológicas.
De acordo com os princípios básicos da toxicologia, fica claro que, para haver um efeito tóxico, é
preciso que o organismo entre em contato com uma substância tóxica (exposição) e que a
intensidade desse efeito seja proporcional à quantidade administrada (dose).
Existem inúmeros agentes tóxicos aos quais a população pode entrar em contato no seu dia a dia,
seja no ar atmosférico, nos alimentos, na água, no ambiente de trabalho, de forma recreativa, em
envenenamentos intencionais ou acidentais. Essas são as chamadas formas de exposição, na qual o
agente entra em contato com o organismo e depois percorre um caminho até seu local de ação.
O estudo dos mecanismos e fatores que influenciam esse caminho trilhado pelo agente tóxico no
organismo é chamado de Toxicocinética e compreende os processos de: absorção, distribuição,
metabolização e eliminação do agente tóxico.
Ao chegar a seu local de ação, o agente interage com as estruturas do organismo por um
mecanismo, também chamado de ação tóxica, e que resultará em um efeito nocivo. Esses
mecanismos são estudados pela Toxicodinâmica.
Na prática, os conhecimentos sobre Toxicocinética e Toxicodinâmica são fundamentais para prevenir
e/ou minimizar a incidência de mortes ou doenças provocadas por agentes tóxicos, bem como para
desenvolver tratamentos e antídotos eficazes para os casos de intoxicação.
Introdução
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Orientações sobre unidade de medida
Em nosso material, unidades de medida e números são escritos juntos (ex.: 25km) por questões de
tecnologia e didáticas. No entanto, o Inmetro estabelece que deve existir um espaço entre o número e a
unidade (ex.: 25 km). Logo, os relatórios técnicos e demais materiais escritos por você devem seguir o
padrão internacional de separação dos números e das unidades.
1 - Absorção e distribuição dos agentes tóxicos
Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer os fatores que in�uenciam na absorção
e na distribuição dos agentes tóxicos.
Absorção e distribuição de agentes tóxicos
A absorção e a distribuição dos agentes tóxicos são processos que compõem os estudos de Toxicocinética.
Orientações sobre unidade de medida
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Nos casos de intoxicação, após entrar em contato com o organismo, o agente tóxico precisa ter a
capacidade de atravessar as membranas celulares e chegar à corrente sanguínea por onde será
transportado até seu local de ação. Desse modo, podemos chamar:
Absorção
O processo de passagem dos agentes tóxicos através das membranas desde o local de exposição até
a corrente sanguínea.
Distribuição
Uma vez na corrente sanguínea, os movimentos dos agentes tóxicos pelo sistema circulatório (sangue
e linfa) até os tecidos.
Os processos de absorção e distribuição são influenciados por diversos fatores, em geral, classificados
como:
Fatores ligados à via de exposição
Podemos destacar as vias dérmica (pele), oral e respiratória.
Fatores ligados às características físico-químicas do agente tóxico
A solubilidade, grau de ionização, tamanho da partícula, grau de ligação às proteínas plasmáticas.
Fatores ligados ao organismo
As características das membranas biológicas, pH no local de absorção, capacidade de biotransformação.
Alguns agentes tóxicos não precisam ser absorvidos para exercerem seus efeitos, pois causam efeitos
tóxicos locais, como lesões na pele e mucosas. Os cáusticos (soda cáustica, ácido muriático), substâncias
que são ácidos ou bases fortes, são exemplos de agentes tóxicos locais.
Saiba mais
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Na exposição pela via intravenosa, o agente tóxico é administrado diretamente na corrente sanguínea e não
passa pelo processo de absorção.
Transporte através das membranas celulares
O transporte através das membranas celulares é um processo fundamental, quando se trata de absorção e
distribuição de agentes tóxicos.
As membranas de nossas células são organizadas em uma estrutura formada por uma bicamada
fosfolipídica que configura uma barreira limitante para a passagem de substâncias estranhas ao organismo.
Veja na imagem a seguir.
Composição da membrana plasmática.
Todos os agentes tóxicos que atingem a circulação sanguínea (exceto os que são administrados pela via
intravenosa) atravessam as membranas.
Esse processo pode ocorrer por diferentes mecanismos que dependem, principalmente, da lipossolubilidade
do agente tóxico e da diferença de sua concentração no interior e no exterior da membrana (gradiente de
concentração). O quadro, a seguir, apresenta os mecanismos de transporte através das membranas e de
suas principais características.
Mecanismo de transporte Características gerais
Transporte passivo - Sem gasto de energia.
Filtração - Moléculas pequenas, polares e hidrossolúveis.
Difusão lipídica
- Moléculas lipossolúveis; 
- Depende do grau de ionização e do pH do meio; 
- Depende do gradiente de concentração.
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Mecanismo de transporte Características gerais
Difusão facilitada
- Realizado por proteínas carreadoras.
- Depende do gradiente de concentração.
Transporte ativo
- Há gasto de energia; 
- Pode ocorrer contra um gradiente de concentração; 
- Mecanismo seletivo.
Pinocitose
- Processo especial semelhante à fagocitose; 
- Passagem de agentes tóxicos solubilizados; 
- Formação de vesículas pinocíticas.
Quadro: Mecanismos de transporte pela membrana bilipídica das células e suas características 
Extraído de: OGA, 2014.
Dentre os mecanismos acima, o mais relevante no que diz respeito aos agentes tóxicos, é o transporte
passivo, em especial, a difusão lipídica. Nesse processo, a velocidade de difusão depende da
lipossolubilidade e do grau de ionização do agente no local de difusão pela membrana.
A lipossolubilidade de uma substância química é determinada pelo coeficiente de partição óleo/água, um
parâmetro experimental que permite estimar que: quanto maior é esse coeficiente, mais lipossolúvel é a
molécula, e mais fácil é sua passagem pelas membranas celulares.
Saiba mais
Lipossolubilidade é a capacidade de uma molécula de se dissolver em lipídeos, ou seja, moléculas mais
apolares terão maior afinidade com os lipídios e, com isso, se difundirão de forma mais rápida e intensa
pelas membranascelulares.
Outro fator importante é que os agentes tóxicos precisam estar na sua forma química não ionizada para se
difundirem passivamente pelas membranas. O grau de ionização depende do pH do meio e da constante de
dissociação (pKa) e essa relação pode ser descrita pela equação de Henderson-Hasselbalch:
Para os ácidos
$$$ p K_{a}-p H=\log \frac{[\text { molécula não ionizada }]}{[\text { molécula ionizada }]} $$$
Para as bases
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$$$ p K_{a}-p H=\log \frac{\text { [molécula ionizada }]}{\text { [molécula não ionizada }]} $$$
Na prática, esse modelo matemático permite estimar, de acordo com o pH do meio (estômago, intestino,
plasma, urina), se o agente se difundirá bem pelas membranas. Em geral, ácidos fracos se difundem melhor
pelas membranas em meio ácido, enquanto as bases fracas se difundem melhor em meio básico. O
esquema abaixo auxilia o entendimento dessa relação.
Um exemplo prático dessa relação é a absorção do ácido acetilsalicílico, um medicamento utilizado para o
tratamento da dor e da febre e que, em altas doses, pode causar efeitos tóxicos, como hemorragias. Por se
tratar de uma substância de caráter ácido, sua absorção ocorre também no estômago, onde o pH do meio é
ácido.
Curiosidade
A constante de dissociação das moléculas orgânicas corresponde ao valor de pH em que as bases e os
ácidos fracos se encontram 50% na forma não ionizada e são chamados de pKb e pKa respectivamente.
Considerando que: pKa=14-pKb, pode-se calcular o pKa para as bases fracas também, adotando esse termo
como único.
Vias de exposição e fatores que in�uenciam na absorção
As principais vias de exposição aos agentes tóxicos são oral, respiratória ou pulmonar, dérmica e as vias
parenterais. Veja, a seguir, um pouco mais sobre as características de cada uma delas.
Oral
É umas das vias mais relevantes na toxicologia, visto que boa parte das intoxicações acontece por essa via.
Um fator determinante para a absorção do agente por essa via é a relação de pH do meio com o pKa da
substância, já apresentadas anteriormente. No trato gastrointestinal, há diferenças regionais de pH que
podem determinar diferenças qualitativas para absorção dos agentes tóxicos.
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A via oral tem relação direta com a biodisponibilidade dos agentes tóxicos. Isso porque todas as
substâncias absorvidas no trato gastrointestinal são direcionadas para o fígado, onde serão metabolizadas
previamente a sua chegada na corrente sanguínea. Esse processo é chamado de “efeito ou metabolismo de
primeira passagem” e pode reduzir a biodisponibilidade das substâncias.
Biodisponibilidade
É caracterizada pelo percentual da dose de um fármaco administrado que atinge o local de ação ou o líquido
biológico a partir do qual o fármaco terá acesso ao seu local de ação.
Apesar de algumas substâncias ácidas serem mais bem absorvidas no estômago, grande parte delas é,
quantitativamente, mais absorvida no intestino delgado. Isso porque o intestino possui um epitélio
especializado na absorção, mais vascularizado e com uma área mais extensa por conta das
microvilosidades.
Saiba mais
Biodisponibilidade é a fração inalterada do agente tóxico que chega à corrente sanguínea após os
processos de absorção, sendo expressa em forma de porcentagem.
Respiratória ou pulmonar
É uma via importante para entrada de agentes tóxicos, principalmente em se tratando de substâncias
voláteis e gases tóxicos.
O principal fator limitante para absorção pulmonar de partículas suspensas no ar é seu tamanho, apenas
partículas menores que 1µm são absorvidas para circulação sanguínea.
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Para a absorção de gases e substâncias voláteis, o fator limitante é sua solubilidade no sangue: quanto
maior a solubilidade no sangue, maior será a difusão dos alvéolos pulmonares para a corrente sanguínea.
Saiba mais
Os alvéolos pulmonares são compostos por estruturas enoveladas (como um rolo de lã) e altamente
vascularizadas. A área absortiva dos alvéolos pode chegar a 90 metros quadrados e, por isso, substâncias
tóxicas podem ser rapidamente absorvidas e alcançar concentrações sanguíneas elevadas.
Dérmica
Nesta via, a absorção de agentes tóxicos é limitada pelo extrato córneo da pele, uma camada de células
queratinizadas que funcionam como uma barreira protetora. Apenas substâncias muito lipossolúveis são
capazes de se difundir pela pele e chegarem à circulação sanguínea. A presença de lesões na pele pode
facilitar a absorção por essa via.
Parenterais
As vias parenterais (intravenosa, intramuscular, intradérmica, por exemplo) são relevantes na terapêutica e
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para algumas substâncias utilizadas como drogas de abuso, a exemplo da heroína. Na via intravenosa, o
início dos efeitos é mais rápido e se dá de forma mais intensa, pois a substância é administrada direto na
corrente sanguínea.
Nas vias parenterais, o fator limitante é a viabilidade da substância de ser administrada.
Curiosidade
Há relatos do uso de bebidas alcoólicas pelas vias oculares (do inglês, vodka eyeballing), vaginal e anal,
através de absorventes internos embebidos com vodca, chamados vulgarmente de “tampodka”. Nesses
casos, a absorção ocorre de forma mais rápida e não há o efeito de primeira passagem. Os usuários
buscam novas experiências ao intensificar os efeitos das substâncias, no entanto, essa é uma condição de
risco e pode causar problemas de saúde, como cegueira.
Fatores que in�uenciam na distribuição dos agentes
tóxicos
Uma vez na corrente sanguínea, os agentes tóxicos são transportados para os diversos tecidos de nosso
organismo, incluindo o local de ação e possíveis locais de armazenamento. Esse processo é chamado de
distribuição.
Os locais para os quais os agentes tóxicos se distribuirão dependerão de fatores como o grau de perfusão
sanguínea do órgão, o grau de ligação às proteínas plasmáticas, além da capacidade da substância de se
difundir pelas membranas, como já estudado.
Grau de perfusão sanguínea
Tecidos muito irrigados de nosso organismo (coração, fígado, rins, encéfalo) recebem grande quantidade de
agentes tóxicos, os quais se difundem mais rapidamente para aqueles.
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Após algum tempo, tecidos pouco irrigados (ossos, unhas, dentes e tecido adiposo) podem apresentar o
agente tóxico, mas isso dependerá também da afinidade da substância por tais tecidos.
Grau de ligação às proteínas plasmáticas
Na corrente sanguínea, os agentes tóxicos podem ser transportados com uma fração ligada às proteínas
plasmáticas, como a albumina, e uma fração dissolvida no plasma e que está livre para se distribuir para os
tecidos.
Com isso, o grau de ligação às proteínas plasmáticas influencia no volume de distribuição, visto que, quanto
mais ligado às proteínas plasmáticas, menor será a distribuição dos agentes tóxicos para os demais
tecidos, e assim vice-versa.
Volume de distribuição
É o parâmetro toxicocinético que indica a extensão da distribuição de uma substância. Esse índice indica o
volume teórico dos compartimentos do organismo onde o agente tóxico estaria uniformemente distribuído e
é expresso em litros (L).
Saiba mais
Nosso organismo é composto de membranas especiais que servem como proteção à entrada de
substâncias estranhas em alguns compartimentos. Destaca-se a barreira hematoencefálica, que protege o
sistema nervoso central; e a barreira placentária, que protege o feto. Ambas são compostas por estruturas
anatômicas e funcionais que permitemselecionar as substâncias que se difundem por elas.
Os mecanismos e fatores envolvidos nos processos de absorção e de distribuição de agentes tóxicos estão
resumidos no esquema a seguir:
Absorção e distribuição dos agentes tóxicos no organismo.
Absorção e distribuição de agentes tóxicos
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Neste vídeo, o especialista irá apresentar os principais fatores químicos dos agentes tóxicos e fisiológicos
que afetam as etapas de absorção e distribuição, trazendo exemplos, aplicações práticas e comparações
entre o comportamento de diferentes moléculas e as condições durante esses processos.
Vem que eu te explico!
Os vídeos a seguir abordam os assuntos mais relevantes do conteúdo que você acabou de estudar.
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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
A toxicocinética é o estudo dos processos que ocorrem entre a exposição a um agente tóxico e sua chegada
no local de ação, incluindo a absorção e a distribuição. A respeito dos fatores que podem interferir no
processo de absorção de agentes tóxicos introduzidos pela via oral, assinale a alternativa correta:
A
O grau de ionização de um agente tóxico não tem influência na absorção pela via oral,
visto que todos são bem absorvidos no estômago.
B
Um dos fatores limitantes para a biodisponibilidade de agentes tóxicos pela via oral é o
efeito de primeira passagem.
C
Todos os agentes tóxicos são bem absorvidos pela via oral, com biodisponibilidade de
100%.
D
Os agentes tóxicos introduzidos pela via oral são rapidamente metabolizados
apresentando efeitos mínimos.
E Um agente tóxico precisa ser muito hidrossolúvel para ser bem absorvido pela via oral.
Parabéns! A alternativa B está correta.
O metabolismo ou efeito de primeira passagem é um dos principais fatores que limitam a
biodisponibilidade de substâncias pela via oral. Todos os agentes tóxicos introduzidos por essa
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via são direcionados ao fígado onde são metabolizados em um primeiro momento, reduzindo a
fração inalterada que chega até a corrente sanguínea.
Questão 2
A distribuição é o processo toxicocinético responsável pela transferência do agente tóxico da circulação
sanguínea para os diversos tecidos e pela amplitude com que isso ocorre. Considerando que a membrana
celular é lipídica, que o mecanismo de transporte utilizado é a difusão passiva; e que a transferência é
diretamente proporcional ao gradiente de concentração, assinale a alternativa que corresponde aos fatores
que favorecem a distribuição de um agente tóxico pelo organismo.
A Associação a proteínas plasmáticas, caráter molecular apolar e hidrossolubilidade.
B Associação a proteínas plasmáticas, caráter molecular polar e lipofilicidade.
C Não associação a proteínas plasmáticas, caráter molecular apolar e lipofilicidade.
D Não associação a proteínas plasmáticas, caráter molecular polar e hidrossolubilidade.
E Não associação a proteínas plasmáticas, caráter molecular apolar e hidrossolubilidade.
Parabéns! A alternativa C está correta.
Para um agente tóxico atravessar as membranas por difusão passiva e ser bem distribuído pelos
tecidos do nosso organismo, ele precisa atender algumas propriedades fundamentais: ter baixa
afinidade a proteínas, para que esteja livre (dissociado) e possa se difundir; seja apolar de modo a
não interagir com outros sítios de polaridade; seja lipossolúvel (ou hidrofóbica), tendo afinidade
pela porção lipídica da membrana; tenha baixo peso molecular e não estar ionizado, pois o grupo
ionizado representa pontos de interações polares, o que diminui a lipossolubilidade.

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2 - Armazenamento e eliminação dos agentes tóxicos
Ao �nal deste módulo, você será capaz de identi�car os mecanismos relacionados ao
armazenamento e à eliminação dos agentes tóxicos.
No módulo anterior, vimos que os agentes tóxicos se distribuem inicialmente para tecidos mais irrigados.
Após algum tempo da exposição, outros órgãos com menor irrigação podem acumular grande quantidade
de agentes tóxicos com os quais têm alta afinidade, funcionando como um depósito de substâncias.
De forma concomitante à distribuição, inicia-se a etapa de eliminação dos agentes tóxicos, que consiste nos
processos de excreção e biotransformação ou metabolização. Essa etapa tem por objetivo inativar o agente
(destoxificar) e facilitar sua excreção por alguma via, de preferência, a renal. Dois parâmetros
toxicocinéticos são importantes na eliminação:
Tempo de meia vida (t1/2)
Tempo necessário para que a concentração plasmática de um agente tóxico seja reduzida em 50%.
Depuração (Dp) ou Clearance (Cl)
É a capacidade do organismo de eliminar uma substância.
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Armazenamento e redistribuição
Os agentes tóxicos acumulados são liberados novamente na corrente sanguínea, a partir dos sítios de
armazenamento, conforme diminui sua concentração no sangue. Esse processo é conhecido como
redistribuição.
A seguir, são apresentados os principais sítios de armazenamento de agentes tóxicos.
Tecido adiposo
Os agentes tóxicos altamente lipossolúveis acumulam-se no tecido adiposo devido à alta afinidade por
ele. O acúmulo de substâncias nesse tecido ocorre de forma lenta, uma vez que é pouco irrigado, e o
processo de redistribuição também é lento. Com isso, um agente altamente lipossolúvel pode permanecer
por um longo período acumulado em um organismo com grande quantidade de tecido adiposo.
Um exemplo de agente tóxico que se acumula nas gorduras são os inseticidas organoclorados, que foram
banidos na maioria dos países devido a seus efeitos cumulativos nos organismos vivos e no meio
ambiente, sendo considerados contaminantes persistentes.
Ossos
Os ossos são um local de depósito de agentes tóxicos, em especial os metais que podem ocupar o lugar
e a função do cálcio, causando efeitos tóxicos e doenças como a osteomalácia. O chumbo é um exemplo
clássico de metal tóxico que se acumula nos ossos. Após 30 dias de uma exposição, 90% do chumbo
absorvido estarão ligados aos ossos e podem permanecer acumulados por mais de 30 anos.
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Fígado e rins
O fígado e os rins são órgãos altamente irrigados e que acumulam boa parte dos agentes tóxicos
absorvidos. Nesses órgãos, há uma alta concentração de metalotioneínas, proteínas de baixo molecular
que têm grande afinidade por metais. O cádmio é um exemplo de metal que se acumula nos rins e pode
causar efeitos tóxicos como necrose tubular e falência renal.
Osteomalácia
A osteomalácia é uma doença óssea, caracterizada por ossos frágeis e quebradiços, causada por uma
deficiência na síntese da vitamina D e/ou por interferências no processo de retenção do cálcio
(mineralização óssea).
Eliminação
Os agentes tóxicos, após serem absorvidos, são excretados em sua forma química inalterada ou
modificados por uma ou mais reações que são chamadas de biotransformação.
Ao contrário da absorção, um agente para ser bem excretado pela urina (principal
via de excreção do organismo) precisa ser polar e hidrossolúvel. Para tornar os
agentes lipossolúveis mais hidrossolúveis, nosso organismo recorre a um
mecanismo bioquímico chamado de biotransformação ou metabolização.
Quando um agente tóxico é biotransformado e perde seu efeito tóxico, consideramos que ele foi eliminado.
Em seguida, ele será expulso do organismo por algumavia de excreção, completando o processo de
eliminação.
Comentário
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A biotransformação pode formar metabólitos ativos (bioativação) e até mais tóxicos que a substância de
origem. Nesses casos, a biotransformação não configura uma etapa do processo de eliminação.
Reações de biotransformação
A biotransformação compreende todas as alterações químicas que ocorrem nos xenobióticos e são
catalisadas por enzimas endógenas, as mesmas envolvidas em processos fisiológicos. As enzimas de
biotransformação são distribuídas por todo o organismo, mas o órgão de maior concentração é o fígado.
As reações de biotransformação são classificadas como de fase I ou pré-sintética e de fase II ou sintética.
Reações de fase I
As reações de fase I compreendem os processos químicos de oxidação, redução e hidrólise. Geralmente,
resultam em aumento da hidrossolubilidade, tornam os compostos mais reativos para reações de inativação
de fase I e fase II, ou ainda, em espécies reativas mais tóxicas do que a substância de origem.
Xenobióticos
Substâncias químicas estranhas a nosso organismo.
Saiba mais
As principais enzimas responsáveis pelas reações de oxidação e redução de xenobióticos são as que
compõem o sistema citocromo P-450 (CYP), também conhecido como sistema oxidativo microssomal.
Trata-se de uma superfamília de isoenzimas (mais de duzentas famílias identificadas) localizadas na fração
microssomal da membrana do retículo endoplasmático de nossas células.
A biotransformação do etanol em nosso organismo, ilustrada a seguir, é um exemplo de formação de um
agente mais tóxico (acetaldeído) por ação de enzimas de fase I (álcool desidrogenase) e posterior formação
de um composto menos tóxico (ácido acético), também por reação de fase I (aldeído desidrogenase).
Biotransformação do etanol
Reações de fase II
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As reações de fase II consistem na conjugação do agente tóxico com moléculas endógenas e que resultam
no aumento da hidrossolubilidade, facilitando a excreção pela via renal. As reações são catalisadas por
enzimas transferases e denominadas de acordo com a molécula a ser conjugada: glicuronidação,
sulfonação, metilação, acetilação, conjugação com aminoácidos e conjugação com a glutationa ou
mercaptúrica.
Saiba mais
Alguns agentes tóxicos podem ser excretados em sua forma inalterada ou, então, serem diretamente
conjugados em reações de fase II, sem passar pelas reações de fase I. Como exemplo, temos a morfina e a
heroína, que podem ser diretamente conjugadas ao ácido glicurônico.
A codeína, por exemplo, é um fármaco analgésico utilizado no tratamento da dor aguda, mas que pode ser
potencialmente tóxico devido a seus efeitos depressores no sistema nervoso central. Ela pode ser excretada
inalterada ou biotransformada por diferentes vias, conforme listadas a seguir, e indicadas na imagem:
Glicuronidação
Pode ser diretamente conjugado em uma reação de fase II, catalisada pela enzima UDP
glicuroniltransferase-2B7 (UGT2B7), originando codeína-6-glucuronídeo (C6G).
O-desmetilação
É biotransformada em morfina, em reação de fase I catalisada pelo CYP2D6, uma isoenzima do citocromo
P450.
N-desmetilação
Pode também ser biotransformada pelo CYP3A4, uma outra isoenzima do citocromo P450, formando o
metabólito inativo norcodeína.
Biotransformação da codeína.
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Fatores que interferem na biotransformação
Os fatores que influenciam na biotransformação são divididos em: fatores internos – genéticos, de espécie,
raça, gênero, idade, estado nutricional e estado patológico e fatores externos - indução e inibição
enzimática. Veja a seguir:
Fatores internos
As diferenças entre espécies, raça e fatores genéticos podem determinar variações qualitativas e
quantitativas na biotransformação. Com relação às diferenças de gênero, podem ocorrer variações na
intensidade de biotransformação.
As mulheres apresentam efeitos mais intensos ao consumir bebidas alcóolicas em comparação aos
homens, sendo mais suscetíveis aos efeitos indesejáveis de uma embriaguez. Isso se deve a uma menor
atividade da enzima álcool desidrogenase gástrica em mulheres. Outros fatores são:
A idade
Interfere na biotransformação de xenobióticos, especialmente em recém-nascidos, que são praticamente
desprovidos da capacidade de biotransformação, sendo mais suscetíveis aos efeitos tóxicos dos
xenobióticos.
O estado nutricional
Interfere diretamente na biotransformação, reduzindo a quantidade de enzimas e, consequentemente,
aumentando as concentrações dos agentes tóxicos e seus efeitos.
O estado patológico
Interferem, em especial, nas doenças hepáticas, que podem reduzir a capacidade de biotransformação e
potencializar os efeitos tóxicos dos agentes.
Fatores externos
Os fatores externos que interferem na biotransformação são os indutores e os inibidores enzimáticos. Veja
a seguir:
Indutores
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São substâncias que podem aumentar a produção de enzimas, o que pode reduzir os efeitos tóxicos de
um agente que é inativado ou aumentar os efeitos tóxicos dos que formam metabólitos mais tóxicos.
Inibidores
São substâncias que quando administradas de forma concomitante a um agente tóxico, podem inibir
as enzimas de biotransformação e aumentar as concentrações do agente no organismo,
consequentemente, elevando a intensidade de seus efeitos.
O etanol é um indutor enzimático, e a ingestão frequente de bebidas alcóolicas leva ao aumento das
enzimas de biotransformação do próprio etanol. Isso explica a redução de seus efeitos em decorrência do
uso prolongado. Este fenômeno é conhecido como tolerância farmacológica.
Os processos de inibição e indução enzimática podem causar interações toxicológicas e levar à
potencialização da ação tóxica dos agentes, o que discutiremos mais à frente.
A importância do processo de biotransformação dos
agentes tóxicos
Neste vídeo, o especialista apresenta os pontos importantes sobre as reações bioquímicas de
biotransformação dos agentes tóxicos e como elas podem contribuir ou retardar os efeitos tóxicos de um
agente.
Excreção
A excreção é o processo pelo qual uma substância é expulsa do organismo e com a biotransformação
compreendem a etapa de eliminação. As vias de excreção mais importantes, no que diz respeito aos


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agentes tóxicos, são a urinária (renal), a fecal e a pulmonar. Como outras vias, tem-se o suor, a lágrima, a
saliva e o leite materno.
A excreção renal é a principal via de saída de substância polares e hidrossolúveis
organismo humano. Agentes tóxicos com caráter ácido ou básico sofrem grande
influência do pH da urina, uma vez que substâncias na forma não ionizada são mais
bem reabsorvidas pelos túbulos renais, e substâncias mais ionizadas são menos
reabsorvidas e rapidamente excretadas.
Em casos de intoxicações agudas, a manipulação do pH da urina pode ser uma das medidas de tratamento
com o objetivo de acelerar a excreção do agente tóxico e reduzir o tempo e a intensidade dos efeitos
tóxicos.
Exemplo
Os casos de intoxicação aguda por anfetaminas, substâncias estimulantes utilizadas, como drogas de
abuso e na terapêutica, como inibidores do apetite, podem ser letais em doses elevadas. Possuem caráter
básico, e a acidificação do pH da urina com a administração de ácido ascórbico acelera sua excreção.
Excreção fecal
Tem relação direta com a excreção biliar, em especial para os agentes tóxicos que são incorporados à bile e
retornam ao intestino. Os xenobióticose seus metabólitos podem ser excretados com a fezes ou
reabsorvidos em um processo conhecido como ciclo êntero-hepático.
Excreção pulmonar
É uma via importante no que diz respeito aos agentes tóxicos voláteis e gasosos. A excreção de gases tem
relação com sua solubilidade no sangue: quanto mais solúvel no sangue menos será excretado por essa via.
Para as substâncias voláteis, a relação é com a pressão de vapor de uma substância líquida volátil.
O teste do bafômetro, muito utilizado por órgãos de segurança para identificar e punir motoristas
embriagados, é uma análise toxicológica realizada no ar exalado. O teste permite determinar a concentração
de etanol no plasma a partir da relação da quantidade de etanol excretado no ar exalado e sua pressão de
vapor.
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Outras vias
Os agentes tóxicos podem ser excretados pelo leite materno, a saliva, as lágrimas, o suor, as unhas, os
cabelos e pelos. São vias menos significativas visto que a quantidade excretada é muito pequena. A
excreção de agentes tóxicos pelo leite materno pode levar à intoxicação do bebê que está sendo
amamentado.
Substâncias que são excretadas pelos cabelos e pelos podem permanecer por meses nesses tecidos, e
estes podem ser utilizados como amostras em análises toxicológicas para avaliar uma exposição passada a
drogas de abuso, por exemplo.
Pressão de vapor
A pressão de vapor é uma medida da tendência de evaporação de um líquido, quanto mais ele se evapora
maior será a pressão exercida por seu vapor. Em termos práticos, uma substância muito volátil tem alta
pressão de vapor.
Vem que eu te explico!
Os vídeos a seguir abordam os assuntos mais relevantes do conteúdo que você acabou de estudar.
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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
Os agentes tóxicos, após serem absorvidos, podem se distribuir para os tecidos e ficar armazenados por
algum tempo. Posteriormente, esses agentes acumulados retornam à corrente a sanguínea, deixando os
sítios de armazenamento. Assinale a alternativa que corresponde ao processo de liberação dos agentes
tóxicos a partir dos sítios de armazenamento:
A Distribuição
B Depuração
C Redistribuição
D Excreção
E Perfusão sanguínea
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Parabéns! A alternativa C está correta.
Uma vez absorvidos, os agentes tóxicos são distribuídos até os tecidos e podem ficar
armazenados por mais tempo nos sítios pelos quais têm maior afinidade. O processo de
liberação dos agentes tóxicos a partir dos sítios de armazenamento de volta para a corrente
sanguínea é chamado de redistribuição e ocorre de forma proporcional a diminuição da
concentração do agente tóxico no sangue.
Questão 2
Os processos de biotransformação e excreção compreendem a etapa toxicocinética da eliminação. Os
agentes tóxicos sofrem transformações químicas, gerando metabólitos com características que irão facilitar
sua excreção. Acerca desse assunto, avalie as asserções a seguir e a relação proposta entre elas:
I – A biotransformação tem como umas de suas consequências tornar os agentes tóxicos mais
hidrossolúveis e polares.
Porque:
II – Os agentes tóxicos mais hidrossolúveis e polares são excretados lentamente pela urina.
A
As duas asserções são proposições verdadeiras, mas a segunda não é uma justificativa
correta da primeira.
B
As duas asserções são proposições verdadeiras, e a segunda é uma justificativa correta
da primeira.
C Tanto a primeira quanto a segunda asserções são proposições falsas.
D A primeira asserção é uma proposição falsa, e a segunda, uma proposição verdadeira.
E A primeira asserção é uma proposição verdadeira, e a segunda, uma proposição falsa.
Parabéns! A alternativa E está correta.
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3 - Agentes tóxicos com seus efeitos
Ao �nal deste módulo, você será capaz de relacionar os mecanismos de ação dos agentes
tóxicos com seus efeitos.
Como vimos, nas etapas da toxicocinética, os agentes tóxicos passam por alguns processos até chegar aos
tecidos do organismo humano, e é essencial que alcancem e permaneçam no sítio de ação para que os
efeitos ocorram.
Ao chegar no sítio de ação, o agente tóxico interage com as estruturas teciduais,
causando os efeitos deletérios que caracterizam um quadro de intoxicação.
O estudo dos mecanismos bioquímicos e moleculares de ação tóxica é conhecido como Toxicodinâmica.
Os dados obtidos nesses estudos são importantes para:
A urina é composta majoritariamente por água, substâncias hidrossolúveis serão bem
solubilizadas nesse líquido corporal e rapidamente excretadas. Portanto, os agentes tóxicos mais
hidrossolúveis e polares são rapidamente excretados pela urina.

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O esquema abaixo apresenta os estágios no desenvolvimento de um efeito tóxico.
Estágios de desenvolvimento de um efeito tóxico.
A intensidade e a severidade dos efeitos causados estão relacionadas às características químicas do
agente tóxico, a via e a duração da exposição, a seletividade de ação e o mecanismo de ação específico.
Agentes tóxicos
Os agentes tóxicos possuem estruturas químicas diversas e podem ser classificados de diferentes formas.
A partir das características químicas, eles podem ser classificados de acordo com os grupos funcionais
presentes e o caráter ácido-base – aminas aromáticas, álcoois, hidrocarbonetos halogenados, ácidos fortes,
bases fortes. Também são classificados de acordo com as características físicas – sólido, líquido, gás,
volátil.
Com relação ao modo de ação, são classificados como:
Especí�cos
1
Avaliar o risco de um agente
tóxico causar efeitos
prejudiciais a determinada
população, bem como a
gravidade e a intensidade
desses efeitos.
2
Desenvolver antídotos
específicos, estabelecer
tratamentos e medidas
preventivas para possíveis
casos de intoxicação.
3
Desenvolver produtos com
ação mais seletiva e que não
causem efeitos tóxicos para
os seres humanos. Como no
caso de defensores agrícolas
e produtos de limpeza, por
exemplo.
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Efeito seletivo sobre uma “estrutura tecidual alvo” (enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos
ligantes-dependentes, receptores de membrana, ácidos nucleicos).
Inespecí�cos
Atuam de forma igual em todos os tecidos e estruturas, a exemplo dos ácidos e bases fortes que causam
efeitos irritantes e corrosivos no tecido de contato.
Os agentes tóxicos podem ainda ser classificados de acordo com seu potencial tóxico (toxicidade), como:
Extremamente tóxico
Altamente tóxico
Medianamente tóxico
Pouco tóxico
A toxicidade leva em conta o grau e o tempo da exposição ao agente tóxico. Por exemplo, uma substância
extremamente tóxica tem a capacidade de causar um dano severo, ou até a morte, mesmo em baixas
concentrações e em uma única exposição.
Saiba mais
A toxicidade de uma substância pode ser representada na forma de um parâmetro conhecido como dose
letal 50 (DL50). A DL50 corresponde à dose de um agente tóxico capaz de matar 50% de uma população de
animais em um estudo controlado. Em termos práticos, quanto menor a DL50, mais tóxico será um agente.
Seletividade de ação
A seletividade de ação das substâncias químicas no nosso organismo é um parâmetro importante tanto na
medicina, na qual se buscam medicamentos com ação seletiva para tratar doenças com efeitos colaterais
mínimos, quanto na toxicologia, na qual oconhecimento dos alvos preferenciais de ação tóxica auxilia no
tratamento das intoxicações.
O principal fator que interfere na seletividade de ação é a distribuição seletiva dos agentes para
determinados tecidos. Nesse aspecto, levamos em conta:
A porosidade da parede do endotélio capilar
A porosidade da parede dos vasos sanguíneos capilares (endotélio capilar) aos agentes tóxicos, que
favorece a toxicidade em órgãos mais irrigados como o fígado e os rins.
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Propriedades físico-químicas dos agentes tóxicos
Elas podem conferir maior afinidade a determinados tecidos. Por exemplo, o flúor, um agente tóxico de
natureza mineral, quando é absorvido em altas concentrações, é acumulado nos ossos, causando
fragilidade no tecido (fluorose).
Mecanismos de transporte de membrana especializado
Alguns agentes são transportados de forma seletiva para os tecidos. Como exemplo, temos o Paraquat,
um defensor agrícola com toxicidade seletiva pelo pulmão, pois entra nos pneumócitos por meio de uma
proteína carreadora com a qual tem alta afinidade.
A ligação a compostos intracelulares
Agentes tóxicos que podem se ligar ao DNA, como os metabólitos da aflatoxina, uma micotoxina presente
em alimentos, pode determinar uma ação tóxica seletiva sobre a expressão gênica, conhecida como
efeito mutagênico.
Mecanismos de ação especí�cos
Como vimos, o conhecimento a respeito dos mecanismos moleculares e bioquímicos de ação tóxica é
fundamental para que medidas de tratamento e prevenção das intoxicações sejam estabelecidas.
Mas como, de fato, ocorre a ação tóxica?
A seguir, veremos com mais detalhes como ocorrem as ações tóxicas sobre a função celular.
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Interação de agentes tóxicos com receptores
Os receptores são macromoléculas localizadas nas membranas celulares, no citoplasma e no núcleo de
nossas células, e são responsáveis pelo sistema de comunicação química que regula todo o funcionamento
de nosso organismo. Os principais tipos de receptores são:
Funcionam como um poro para a passagem de íons pela membrana, como cloreto, sódio e potássio.
A ação do ligante promove a abertura ou o fechamento desses poros, levando a uma alteração no
potencial elétrico da membrana, importante no processo de propagação do impulso nervoso.
Exemplo: receptor nicotínico da acetilcolina, ao qual também se liga à nicotina presente no cigarro.
A ação do ligante desencadeia uma resposta intracelular mediada por um segundo mensageiro, que
pode ser a abertura de um canal iônico ou a síntese de uma proteína. Exemplo: receptores beta-
adrenérgicos presentes no coração.
Desencadeiam uma resposta intracelular caraterizada por uma cascata de fosforilação que resulta
na alteração da expressão gênica. Exemplo: receptor da insulina.
Os ligantes desses receptores são moléculas lipossolúveis que atravessam a membrana para ativá-
los. Alteram a transcrição e a expressão gênica, regulando a síntese de proteínas. Exemplo:
receptores dos hormônios esteroidais (testosterona e estradiol).
Fisiologicamente, os receptores são estimulados por ligantes endógenos, chamados de agonistas e que
Canais iônicos ligante-dependentes 
Receptores metabotrópicos ou acoplados a proteína G 
Receptores ligados à tirosina-quinase 
Receptores intracelulares 
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promovem efeitos biológicos característicos de acordo com o tipo de receptor.
O processo de neurotransmissão é um exemplo de ação dos agonistas. No sistema nervoso autônomo
simpático, a ação da noradrenalina sobre os receptores beta adrenérgicos, localizados no coração, é
responsável por efeitos como o aumento da frequência cardíaca.Outro exemplo é o receptor do GABA (ácido
gama-aminobutírico), presente no sistema nervoso central (SNC), que, ao ser estimulado, causa efeitos
depressores, como sonolência e letargia.
E qual a relação dos agentes tóxicos com os receptores?
Resposta
Alguns agentes tóxicos podem agir como agonistas ou antagonistas dos receptores de nosso organismo.
Ou seja, podem ligar-se ao receptor diretamente, desencadeando uma resposta celular (agonista) ou
impedindo a ligação do agonista endógeno (antagonista) e, consequentemente, a resposta celular.
A heroína, uma droga de abuso com alto poder de causar dependência e muito tóxica para quem a utiliza, é
um derivado semissintético da morfina e causa efeitos euforizantes e analgésicos por agir com agonista
dos receptores opioides em nosso organismo.
Alguns agentes tóxicos podem aumentar a quantidade de ligantes endógenos,
como é o caso da cocaína, uma droga de abuso, que age no SNC ao bloquear a
recaptação da dopamina no neurônio pré-sináptico. Esse mecanismo leva a uma
hiperestimulação dos receptores dopaminérgicos pós-sinápticos e a ocorrência dos
efeitos estimulantes.
Os antagonistas de receptores podem ser de dois tipos:
Antagonista competitivo
Ligam-se ao receptor no mesmo sítio do agonista, impedindo de forma reversível ou irreversível a sua
ligação.O bloqueio promovido pelos antagonistas competitivos pode ser revertido com o aumento da
concentração do agonista.
Antagonista não competitivo
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Ligam-se a um local diferente do agonista, chamado sítio alostérico. Sua ligação leva a uma alteração
na conformação do sítio do agonista, impedindo que ele se ligue.
Exemplo
Um exemplo é a atropina, uma substância de origem natural que é antagonista competitivo dos receptores
muscarínicos. A intoxicação pela atropina leva a sintomas, como palpitações, dilatação da pupila,
inquietação e excitação, alucinações, delírio e coma.
A imagem a seguir ilustra como ocorre a interação dos antagonistas competitivo e não competitivo com os
respectivos receptores.
Interação antagonista-receptor competitiva e não competitiva.
Curiosidade
O curare é uma classe de venenos paralisantes conhecidos como “venenos de flechas”. Isso porque são
utilizados por indígenas nas pontas das flechas, que, ao acertarem a presa, causam paralisia da
musculatura esquelética, facilitando a captura. Esses compostos, como a d-tubocurarina e a estricnina, são
encontrados em espécies vegetais dos gêneros Chondrodendron e Strychnos e agem como antagonistas
competitivos dos receptores nicotínicos presentes na placa motora, causando paralisia muscular.
Inibição da fosforilação oxidativa (respiração celular)
Há agentes tóxicos que agem interferindo no processo de obtenção de energia realizado pelas nossas
células.
A fosforilação oxidativa é a etapa final da respiração celular, processo bioquímico essencial ao
funcionamento do organismo humano. Nele produz-se energia na forma de ATP pelo transporte de elétrons
ao longo da membrana das mitocôndrias até que esses elétrons cheguem a seu aceptor final, o oxigênio
obtido na respiração celular.
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Membrana mitocondrial durante a respiração celular.
O cianeto é um exemplo de substância extremamente tóxica que age ao inibir a enzima citocromo C oxidase
na mitocôndria, impedindo a produção de energia na forma de ATP (trifosfato de adenosina). Se não for
tratada de maneira adequada, a intoxicação pelo cianeto pode levar à morte em poucas horas.
O fluoracetato de sódio é outro exemplo de substância que impede a produção de energia pelas células.
Trata-se de um raticida que, nos seres humanos, causa efeitos tóxicos ao inibir a enzima aconitase
mitocondrial, também essencial à etapa de fosforilação oxidativa.
O monóxido de carbono (CO), um gás tóxico produzido na queimade combustíveis fósseis, impede o
transporte de oxigênio até as células, pois, ligado à hemoglobina, forma um complexo muito estável
(carboxiemoglobina). A ausência de oxigênio nas células impede a produção de energia na etapa de
fosforilação oxidativa. A intoxicação aguda por CO é muito frequente, principalmente em locais de incêndio
e ambientes confinados.
Os agentes tóxicos que agem como inibidores enzimáticos podem causar efeitos tóxicos, como já visto,
para o cianeto, que inibe uma enzima envolvida no processo de respiração celular.
Na toxicologia, outro exemplo muito clássico de agentes tóxicos como inibidores enzimáticos são os
inseticidas organofosforados e carbamatos. Esses compostos inibem as enzimas colinesterases e causam
uma hiperestimulação da neurotransmissão colinérgica pelo aumento da acetilcolina endógena.
Comentário
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O aldicarbe é um inseticida da classe dos carbamatos vendido ilegalmente, no Brasil, como raticida. O
veneno é conhecido popularmente como chumbinho, pois apresenta-se na forma de grânulos enegrecidos,
muito semelhante ao metal chumbo. Na verdade, trata-se de um veneno poderoso que age ao inibir a enzima
acetilcolinesterase, podendo levar a um quadro tóxico caracterizado por confusão mental, dores
abdominais, diarreia, visão borrada, bradicardia e colapso, chegando até a morte. O aldicarbe é
frequentemente utilizado como agente suicida devido a sua alta toxicidade.
Alguns agentes tóxicos podem gerar metabólitos mais reativos e tóxicos, como já visto. Esses subprodutos
reativos podem reagir com componentes celulares, como as proteínas e os ácidos nucleicos.
O paracetamol, um fármaco utilizado para tratar a dor e a febre em altas doses pode causar necrose
hepática por excesso na formação do metabólito tóxico N-acetil-p-benzoquinona. O metabólito se complexa
à glutationa, que é a principal defesa do fígado contra a ação oxidante dos radicais livres.
Os lipídios também podem funcionar como alvo da ação dos agentes tóxicos. O paraquat, um herbicida
altamente tóxico para nosso organismo, reage com o tecido adiposo em um processo de peroxidação
lipídica, levando à formação de radicais livres que causam fibrose pulmonar irreversível.
A interação de agentes tóxicos com os ácidos nucleicos, estruturas que compõem o nosso DNA, altera a
expressão de produtos gênicos, podendo causar a morte ou levar ao desenvolvimento de desordens
celulares, como o câncer.
Os hidrocarbonetos poliaromáticos (HPAs), poluentes ambientais produtos da queima de combustíveis
fósseis, são agentes tóxicos que interagem com o DNA podendo também levar ao desenvolvimento de
câncer.
Perturbação na homeostase do cálcio
O cálcio é um elemento que se envolve em diversos processos em nosso organismo, incluindo a
neurotransmissão, a contratilidade do músculo cardíaco, a mineralização dos ossos e o metabolismo dos
lipídeos.
Alguns agentes tóxicos, como as dioxinas, nitrofenois, quinolonas, metais tóxicos, podem agir:
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O aumento da concentração de cálcio nas células do músculo cardíaco, causado por agentes tóxicos, pode
levar a um quadro de arritmias cardíacas e infarto agudo do miocárdio.
Interferência nas funções de membranas celulares
Agentes tóxicos podem interferir no fluxo de íons pelas membranas celulares, em especial das células
nervosas que dependem do potencial elétrico gerado pela passagem de íons para a propagação do impulso
nervoso.
A tetrodotoxina, presente nas vísceras do peixe Baiacu, é um agente tóxico que, se ingerido pelos humanos,
causa fraqueza muscular, que evolui para uma fraqueza completa e a morte. Para os apreciadores dessa
iguaria, é preciso ter muito cuidado no preparo do peixe antes de ser consumido.
Peixe Baiacu.
Os mecanismos de ação dos agentes tóxicos
Neste vídeo, o especialista apresenta as principais diferenças ente os mecanismos de ação tóxica e os
efeitos resultantes de cada ação.
1
Aumentando o influxo de
cálcio para dentro das
células.
2
Estimulando a liberação
intracelular de cálcio.
3
Inibindo a saída de cálcio pela
membrana plasmática.

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Vem que eu te explico!
Os vídeos a seguir abordam os assuntos mais relevantes do conteúdo que você acabou de estudar.
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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
(CESPE – Polícia Federal – Cargo: Perito Criminal Federal – Área Farmácia – 2018 – Modificado) Com
referência aos receptores farmacológicos e à sua classificação, julgue os itens seguintes:
I - Os receptores acoplados à proteína G representam a classe mais abundante de receptores no corpo
humano e são considerados receptores metabotrópicos.
II - Canais iônicos ligante-dependentes são considerados receptores para agentes tóxicos.
III - Os receptores dos hormônios esteroidais são classificados como receptores ligados a tirosina quinase.
Assinale a alternativa correta:
A As afirmativas I e II estão corretas.
B As afirmativas II e III.
C As afirmativas I e III estão corretas.
D Somente a afirmativa I está correta.
E Somente a afirmativa III está correta.
Parabéns! A alternativa A está correta.
Os receptores celulares podem ser classificados como: acoplados à proteína G ou
metabotrópicos (os mais abundantes em nosso organismo); canais iônicos ligante dependentes,
que ficam inseridos no espaço transmembrana pois funcionam como um poro para passagem de
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íons, ligados a tirosina quinase e receptores intracelulares. Os hormônios esteroidais se ligam a
receptores intracelulares.
Questão 2
A Toxicodinâmica descreve os mecanismos pelos quais os agentes tóxicos afetam as funções do
organismo de um indivíduo. A interação com estruturas celulares no local de ação comumente produz os
efeitos tóxicos. A esse respeito, assinale a alternativa correta:
A
A atividade de um agente tóxico depende, exclusivamente de características moleculares,
tais como sua geometria e a disposição relativa dos átomos na estrutura molecular. Esses
aspectos podem determinar a especificidade e a afinidade da droga com o receptor.
B
O agente tóxico é considerado como agonista quando apresenta afinidade pelo receptor
na superfície da célula e bloqueia as atividades intrínsecas dessa célula.
C
A ação dos agentes tóxicos depende, exclusivamente, da sua interação direta com
receptores na superfície das células.
D
Um agente tóxico é considerado um antagonista competitivo quando ele se liga no
mesmo local do receptor onde se liga o agonista e impede sua ligação.
E
Os inseticidas organofosforados são exemplos de agentes tóxicos que agem ao se
ligarem aos receptores muscarínicos.
Parabéns! A alternativa D está correta.
O agente tóxico é um antagonista quando impede a ligação de uma substância agonista a seu
receptor. O antagonismo pode ser classificado como competitivo (quando o agente tóxico
compete com o agonista pelo mesmo sítio no receptor) ou como não competitivo (o antagonista
se liga a um sítio diferente daquele no qual o agonista se liga, porém modifica a estrutura deste
sítio e, consequentemente, impede que o agonista se ligue a ele). Quanto à atividade dos agentes
tóxicos, ela depende de vários fatores além da geometria molecular, como lipossolubilidade, por
exemplo. Quanto às características de um agonista, podemos afirmar que são substâncias com
afinidade por um determinado receptor e que, quando ligado a ele, desenvolve uma reposta
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4 - Interações toxicológicas
Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer os mecanismos responsáveis pelas
interações toxicológicas.
Nos módulos anteriores, vimos todos os aspectos relacionados à maneira como os agentes tóxicos entram
em nosso organismo e chegam até o local de ação; e os mecanismos pelos quais causam efeitos
prejudiciais.
Ao longo do conteúdo, foram abordados alguns exemplos de agentes tóxicos, e a pergunta que fica é a
seguinte: todas essas substâncias agem de forma independente umas das outras? A resposta é não!
celular. Os agentes tóxicos podem agir por outros mecanismos como a inibição de enzimas, por
exemplo. Os inseticidas organofosforados são exemplos de agentes que agem por inibição de
enzimas.

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Em muitos casos, um agente tóxico interage com outro, interferindo na toxicidade, sendo o efeito resultante
da interação maior ou menor do que o efeito de um isolado. Ou ainda, pode interagir com uma substância
química qualquer, um medicamento, por exemplo, e isso resultar em alterações nos efeitos do agente tóxico
ou tornar o medicamento tóxico.
Exposições concomitantes podem alterar as velocidades de absorção e modi�car o grau
de ligação a receptores de um ou de ambas as substâncias em interação.
Diante do exposto, a existência de várias substâncias químicas que são utilizadas de forma terapêutica ou
como droga de abuso, requer uma atenção especial ao estudo das possíveis interações tóxicas potenciais.
O mecanismo das interações tóxicas pode ser:
Quando o resultado da interação resulta na alteração na absorção, biotransformação, distribuição e
excreção de um dos agentes tóxicos ou de ambos. Exemplos: inibição e indução enzimática, uso de
substâncias que alteram o pH no local da absorção e o pH da urina.
A interação decorre de uma interferência nos mecanismos de ação tóxica entre dois agentes
administrados de forma concomitante.
A interação acontece a partir da complexação ou reação entre dois ou mais agentes.
Toxicocinético 
Toxicodinâmico 
Químico 
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O esquema abaixo resume os tipos de interações toxicológicas entras as substâncias.
Interações toxicológicas.
Interações que resultam no aumento dos efeitos tóxicos
Veja, a seguir, um pouco sobre o sinergismo, a adição e a potenciação, que são três tipos de interação que
resultam no aumento dos efeitos tóxicos.
Sinergismo
A exposição a um agente tóxico aumenta em muito o efeito tóxico resultante de outro agente, ou seja, o
efeito final da interação é maior que a soma dos dois compostos em separado.
Um exemplo de efeito tóxico sinérgico é o uso concomitante de bebidas alcóolicas (etanol) com
substâncias depressoras do SNC, como os fármacos da classe dos benzodiazepínicos (Diazepam,
Clonazepam, Flunitrazepam). Nesses casos, ambos agem sobre o sistema gabaérgico, tendo efeito
depressor sinérgico no SNC que pode evoluir para coma, depressão respiratória e morte.
Adição
Nesta interação o efeito tóxico final é a soma da combinação dos efeitos esperados para os dois agentes
tóxicos em separado.
A interação dos nitratos com a anilina é um exemplo de interação toxicológica por adição. Ambas as
substâncias são agentes metemoglobinizantes e tem efeitos aditivos na formação da metemoglobina,
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levando a um quadro de asfixia química por interferir no transporte de oxigênio.
Potenciação
A exposição à uma substância química inicialmente desprovida de toxicidade aumenta a toxicidade de um
agente tóxico.
Como já visto, a indução enzimática é um exemplo de interação por potenciação. O uso frequente de
bebidas alcoólicas leva à indução enzimática. A exposição posterior a solventes orgânicos, como o
tetracloreto de carbono, pode aumentar sua toxicidade hepática pela formação em excesso do seu
metabólito que é mais tóxico do que o composto inalterado.
Agentes metemoglobinizantes
São substâncias capazes de induzir a oxidação de um dos átomos de ferro do grupamento heme presente
na hemoglobina, o que resulta em um pigmento chamado metemoglobina (MHb). A MHb não consegue se
ligar ao oxigênio e impede seu transporte até as células, interferindo no processo de respiração celular
(OGA, et al, 2014. p. 265).
Interações que resultam na diminuição dos efeitos
tóxicos
Os diferentes tipos de interação por antagonismo entre as substâncias caracterizam interações
toxicológicas que levam à diminuição dos efeitos tóxicos e podem ser utilizados como medidas de
tratamento para as intoxicações.
A indução enzimática também pode resultar em interações que diminuem os
efeitos tóxicos das substâncias, mas somente nos casos em que os agentes
tóxicos são inativados durante a etapa de biotransformação.
Antagonismo farmacológico
Como já visto anteriormente, os antagonistas são substâncias que impedem a ligação do agonista com o
receptor de forma competitiva ou não competitiva.
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O tratamento da intoxicação aguda por morfina, um potente analgésico que em doses elevadas pode levar à
morte por depressão respiratória, é feito com a administração da naloxona, um fármaco antagonista dos
receptores opioides.
Antagonismo funcional ou �siológico
Os agentes tóxicos atuam em diferentes alvos moleculares, produzindo efeitos opostos que se
contrabalançam. Antagonistas fisiológicos são utilizados quando não está disponível um antagonista
farmacológico.
Os efeitos da intoxicação por inseticidas organoclorados (DDT, Aldrin, Lindano) podem ser tratados com a
administração de benzodiazepínicos. Os organoclorados são agentes tóxicos que causam efeitos
excitatórios no SNC por aumento da despolarização da membrana neuronal. Os benzodiazepínicos causam
um efeito depressor antagônico pela ação no sistema GABA, ou seja, não interferem diretamente no
mecanismo dos organoclorados.
Antagonismo químico
No antagonismo químico, ocorre a interação direta de uma substância com o agente tóxico, resultando na
sua inativação ou na diminuição da absorção.
Um caso particular de antagonismo químico é o uso de agentes quelantes para tratar os casos de
intoxicação por metais tóxicos. O EDTA (ácido etilenodiamino tetra-acético) é um agente quelante muito
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utilizado nesses casos, pois forma complexos muito estáveis com íons metálicos, diminuindo seus efeitos
tóxicos.
Saiba mais
O uso do carvão ativado no tratamento das intoxicações por agentes tóxicos ingeridos pela via oral é um
exemplo de antagonismo químico. Trata-se de um composto que se complexa com boa parte das
substâncias orgânicas, aumentando a excreção pelas fezes e, consequentemente, reduzindo a absorção e
os efeitos tóxicos.
A intoxicação pela ingestão excessiva de bebidas alcóolicas não pode ser tratada com a administração de
carvão ativado, pois não tem capacidade de se complexar à molécula de etanol.
O quadro abaixo ilustra os diferentes tipos de interações e sua relação na intensidade dos efeitos tóxicos
resultantes.
Interação
Toxicidade do
agente A
Toxicidade do
agente B
Toxicidade resultante
da interação
Adição 20% 30% 50%
Sinergismo 20% 30% 100%
Potenciação 0% 30% 50%
Antagonismo 20% 30% 5%
Quadro: Tipos de interações e sua relação com a intensidade dos efeitos tóxicos. 
Extraído de: Dorta, et al. 2018. p. 94.
Os riscos das interações entre agentes tóxicos
Neste vídeo, o especialista apresenta os principais mecanismos de interaçõestoxicológicas e os riscos para
a saúde humana.
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Vem que eu te explico!
Os vídeos a seguir, abordam os assuntos mais relevantes do conteúdo que você acabou de estudar.
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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
A exposição concomitante a mais de uma substância química pode resultar em interações toxicológicas.
Como resultado da interação, os efeitos tóxicos podem aumentar ou diminuir. A esse respeito, assinale a
alternativa que apresenta um tipo de interação que pode resultar na diminuição dos efeitos tóxicos.
A Potenciação
B Indução enzimática
C Adição
D Sinergismo
E Aumento da absorção
Parabéns! A alternativa B está correta.
Nas interações toxicológicas, os processos que resultam na diminuição dos efeitos são os
diferentes tipos de antagonismo e, em alguns casos, a indução enzimática (quando o agente
tóxico é inativado pela biotransformação). Potenciação, adição, sinergismo e o uso de
substâncias que podem aumentar a absorção de agentes tóxicos são interações que resultam no
aumento dos efeitos.
Questão 2
A associação de substâncias químicas, como drogas de abuso e medicamentos, pode resultar em efeitos
mais tóxicos do que em cada condição de uso em separado. Assinale a alternativa que indica o tipo de
interação e os efeitos decorrentes do uso concomitante de bebidas alcoólicas com medicamentos da
classe dos benzodiazepínicos.
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Considerações �nais
Como vimos, os conhecimentos a respeito de Toxicocinética e Toxicodinâmica compreendem diversos
aspectos relacionados não só aos agentes tóxicos, mas também às condições de exposição e às
características do organismo que sofre a ação tóxica. O entendimento das etapas da Toxicocinética e a
identificação dos fatores de interferência é de grande importância para entendermos como um agente
A
Antagonismo farmacológico que resulta na inativação dos efeitos depressores dos
benzodiazepínicos.
B
Potenciação que resulta em aumento dos efeitos depressores dos benzodiazepínicos na
presença do etanol, visto que o etanol por si só não causa efeitos depressores no SNC.
C
Sinergismo que resulta em efeitos depressores mais acentuados dos que os observados
quando o etanol ou os benzodiazepínicos são utilizados em separado.
D
Antagonismo fisiológico que resulta na diminuição dos efeitos depressores dos
benzodiazepínicos por conta dos efeitos estimulantes do etanol.
E
Antagonismo químico que resulta na diminuição dos efeitos depressores do SNC, pois o
etanol se complexa aos benzodiazepínicos e ambos são inativados.
Parabéns! A alternativa C está correta.
O etanol e os benzodiazepínicos agem pelo mesmo mecanismo de ação, são agonistas dos
receptores do GABA no SNC, causando efeitos depressores. O uso concomitante dessas
substâncias resulta em um efeito maior do que cada condição em separada, em favor do
sinergismo entre ambas as substâncias.

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tóxico irá se comportar dentro do nosso organismo, como podemos impedir sua absorção e acelerar sua
excreção e onde poderemos detectá-lo mais facilmente.
O conhecimento dos mecanismos gerais pelos quais os agentes tóxicos podem agir, facilita a compreensão
quando estudamos cada substância, veneno ou droga de abuso em particular. Isso porque seus
mecanismos específicos passam pelos conhecimentos básicos de Toxicodinâmica aqui abordados.
Por fim, as interações toxicológicas mostram-se como uma condição de risco à saúde humana no que diz
respeito ao uso concomitante de substâncias. Os conhecimentos abordados e o entendimento dos
mecanismos pelos quais essas interações ocorrem permitem estabelecer medidas para a prevenção de
intoxicações resultantes da associação entre substâncias químicas, seja um agente tóxico ou um
medicamento.
Podcast
Neste podcast, o especialista irá demonstrar como os conhecimentos das etapas toxicocinéticas e dos
mecanismos de ação dos agentes tóxicos podem contribuir na prevenção e no tratamento das intoxicações.
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Referências
DORTA, D. J. et al. Toxicologia Forense. São Paulo, SP: Blucher, 2018.
KLAASSEN, C. D.; WATKINS, J. B. Fundamentos em toxicologia de Casarett e Doull. 2. ed. Porto Alegre:
AMGH, 2012.
MOREAU, R. L. M.; SIQUEIRA, M. E. P. B. Toxicologia Analítica. 2. ed. Rio de Janeiro, RJ: Guanabara Koogan,
2016.
OGA, S. et al. Fundamentos de Toxicologia. 4. ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2014.
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OLSON, K. R. Manual de Toxicologia Clínica. 6. ed. Tradução: Denise Costa Rodrigues, Maria Elisabete Costa
Moreira. Porto Alegre: Mc Graw Hill Interamericana do Brasil, 2014.
PASSAGLI, M. Toxicologia Forense: Teoria e Prática. 5. ed. São Paulo, SP: Millenium, 2018.
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Para saber mais sobre os assuntos explorados neste conteúdo:
Pesquise o artigo Interação medicamentosa: parte II, e veja como termos abordados no módulo Interações
toxicológicas assemelham-se aos utilizados na Farmacologia.
Pesquise e assista ao vídeo de animação: Toxicocinética e Toxicodinâmica, publicado na Escola de Verão
de Toxicologia, promovida anualmente pela Sociedade Brasileira de Toxicologia e a Universidade de São
Paulo (USP).
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