Fase de exposição_toxicocinetica_2021

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FASE DE EXPOSIÇÃO
Prof. Dr. Samuel Botião Nerilo
Intoxicação
• FASES DA INTOXICAÇÃO:
I – Exposição
II – Toxicocinética
III – Toxicodinâmica
IV – Clínica
FONTE – Moraes et al., 1991
FASE 1 - EXPOSIÇÃO
• É o contato do toxicante com as superfícies
externas ou internas do organismo.
Representa a disponibilidade química das
substâncias, ou seja, a concentração da
substância em condições de ser introduzida
no organismo.
FASE 1 - EXPOSIÇÃO
•Magnitude;
•Duração;
•Frequência;
•Vias de introdução;
•Suscetibilidade individual.
Aspectos relacionados ao agente químico
propriedades físicas e químicas:
–Solubilidade;
–Pressão de vapor;
–Constante de ionização;
–Reatividade química;
–Estabilidade;
–Tamanho da partícula;
–Coeficiente de partição;
–Estado físico...
Aspectos relacionados na interação do agente 
químico com o organismo 
Dose ou concentração
Determina o tipo e a magnitude da resposta biológica.
• Dose → indivíduo
▫ (mg de agente tóxico / kg de peso corpóreo)
• Concentração → compartimento (água, solo, ar)
▫ (mg de agente tóxico / m3 de ar; mg de agente tóxico / litro de
água, mg de agente tóxico / m3 de solo) ppm (partes por milhão) ou
ppb (partes por bilhão).
Dose efetiva 50 (DE50)
Quantidade de substância (em mg, g
ou mL por Kg de peso corporal) que,
em condições bem determinadas,
produz um determinado efeito na
metade de um grupo de animais de
certa espécie.
Dose letal média (DL50)
Concentração efetiva 50 (CE50) e 
concentração letal 50 (CL50) 
Quando se estuda a toxicidade de uma
substância introduzida no organismo
por inalação, considera-se sua
concentração no ar e, portanto, fala-se
em CE50 e CL50, devendo ser
mencionada a duração da exposição do
animal ao agente tóxico.
Vias ou locais de exposição
• Principais:
▫ trato gastrintestinal (ingestão);
▫ pulmões (inalação);
▫ pele (cutânea).
Ordem decrescente de eficiência: endovenosa, respiratória,
intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intradérmica, oral e
cutânea.
DURAÇÃO E FREQUÊNCIA DA 
EXPOSIÇÃO
•O tempo e a frequência com que o
organismo permanece em contato com o
toxicante são importantes na determinação e
intensidade do efeito tóxico. Entretanto, em
seres humanos, essas condições de
exposição não são claramente definidas
como nos estudos conduzidos em animais.
Porém, os mesmos termos são usados para
descrevê-las.
EXPOSIÇÃO A CURTO PRAZO
▪Exposição Aguda: até 24 horas
▪ Exposição de curta duração;
▪Uma ou várias exposições;
▪Agente químico é rapidamente absorvido e produz
efeito agudo → INTOXICAÇÃO.
- Quanto ao n° e persistência de
contato entre o AT e o organismo:
Fatores relacionados com a exposição
EXPOSIÇÃO A MÉDIO PRAZO
• Exposição Sobreaguda: após 24 horas a 1 mês
• Exposição Subcrônica: 1 a 3 meses
- Quanto ao n° e persistência de
contato entre o AT e o organismo:
Fatores relacionados com a exposição
EXPOSIÇÃO A LONGO PRAZO
▪Exposição Crônica: após 3 meses
▪ Exposição a quantidades pequenas
▪ Durante períodos longos
▪ Efeitos podem aparecer de imediato, depois de cada exposição 
ou produzir efeitos crônicos
❖Efeitos tóxicos das exposições Agudas podem ser ≠ dos efeitos 
em exposições Repetidas
Ex.: Benzeno Exposição Aguda → depressão do SNC
Exposição Longo prazo → leucemia
- Quanto ao n° e persistência de
contato entre o AT e o organismo:
Fatores relacionados com a exposição
FREQUÊNCIA DA EXPOSIÇÃO
•Com relação à frequência, observa-se que,
uma simples exposição a um agente tóxico
que produz um efeito drástico, pode
determinar manifestações de menor
intensidade ou não produzir efeitos se a
mesma dose ou concentração total for
fracionada e o tempo de exposição não for
aumentado.
FREQUÊNCIA DA EXPOSIÇÃO
A redução do efeito provocado pelo aumento da
frequência (fracionamento da dose) somente
acontecerá se:
• a velocidade de eliminação for maior do que a de
absorção, de forma que os processos de
biotransformação e/ou eliminação ocorram no
intervalo entre duas exposições;
• o efeito tóxico causado pela substância for
parcial ou totalmente revertido antes da
exposição seguinte.
Exemplos de toxicidade classificada de acordo 
com a duração da exposição e local de ação:
EXPOSIÇÃO LOCAL EFEITO SUBSTÂNCIA
Aguda
Local
Corrosão de pele Metilamina
Injúria pulmonar Cloreto de hidrogênio
Sistêmico Hemólise Arsina
Misto
Injúria pulmonar e 
metemoglobinemia
Óxidos de nitrogênio
Sobreaguda
Local
Sensibilização dérmica Etilenodiamina
Ulceração do septo nasal Cromatos
Sistêmico
Neurotoxicidade Acrilamida
Injúria hepática Arsênio
Misto
Irritação respiratória e 
neurocomportamental
Piridina
Crônica
Local Bronquite Dióxido sulfúrico
Sistêmico Leucemia Benzeno
Misto
Enfisema e injúria renal Cádmio
Pneumonite e 
neurotoxicidade
Manganês
FONTE – Ballantyne et al., 1999, modificado
Exemplos de classificação de toxicidade de acordo 
com o tempo de desenvolvimento ou duração do efeito. 
DURAÇÃO DO EFEITO EFEITO SUBSTÂNCIA
Persistente
Injúria testicular Dibromocloropropano
Mesotelioma pleural Asbesto
Transitória
Narcose Solventes orgânicos
Irritação sensorial Acetaldeído
Cumulativa Fibrose hepática Etanol
Latente
Edema pulmonar Fosgênio
Neuropatia periférica Organofosforados
Fibrose pulmonar Paraquat
FONTE – Ballantyne et al., 1999, modificado
Suscetibilidade individual
EXPOSIÇÕES IGUAIS
RESPOSTAS 
IGUAIS
RESPOSTAS 
DIFERENTES
FONTE – Moraes et al., 1991
TOXICOCINÉTICA
• Estudo da relação entre a quantidade de 
um agente tóxico que atua sobre o 
organismo e a concentração dele no 
plasma, relacionando os processos de 
absorção, distribuição e eliminação do 
agente, em função do tempo.
Xenobiótico livre
Xenobiótico ligado
Sangue
Absorção Excreção
Biotransformação
Local de ação
ligado↔ livre
Tecidos de depósito
ligado↔ livre
Esquema relacionando as fases da toxicocinética. (Fonte: Oga, 2008)
Produto de 
biotransformação
A passagem de xenobióticos pelas 
membranas é dependente de:
➢Fatores relacionados à membrana biológica
➢Estrutura da membrana
➢Espessura da membrana
➢Área da membrana
➢Mecanismos de Transporte
Fatores relacionados com a ABSORÇÃO
➢Fatores relacionados ao toxicante
➢Dimensão/forma;
➢Solubilidade;
➢Semelhança estrutural com moléculas endógenas;
➢Carga e polaridade;
➢Grau de ionização.
A passagem de xenobióticos pelas 
membranas é dependente de:
Fatores relacionados com a ABSORÇÃO
MEMBRANA CELULAR
•Espessura variável (7 a 9 nm);
•Dupla camada de fosfolipídios;
•Proteínas inseridas.
Mecanismos de transporte através 
das membranas biológicas
• Transporte passivo: dependente de gradiente de
concentração e características físico-químicas do agente.
–Difusão lipídica
• Moléculas hidrofóbicas, geralmente maiores que 600
daltons
– Filtração (difusão paracelular)
• Moléculas polares, hidrossolúveis (poros)
Mecanismos de transporte através 
das membranas biológicas
• Transporte ativo: consumo de energia, contra gradiente
de concentração e presença de proteínas carregadoras de
moléculas, as quais apresentam seletividade, podendo ser
saturáveis.
MDR – Multidrug Resistant Proteins ou glicoproteína P
PROTEÇÃO versus TOXICIDADE
Mecanismos de transporte através 
das membranas biológicas
• Pinocitose: passagem de partículas líquidas
através de células, por mecanismo semelhante à
fagocitose, que é a ingestão de partículas sólidas
por células especiais.
Fagocitose por macrófagos → remoção de
material particulado dos alvéolos.
Mecanismos de transporte através 
das membranas biológicas
• Difusão facilitada: substância transportada
por carregador, sem contudo haver consumo de
energia. A favor do gradiente de concentração.
–Ex.: transporte de glicose
Absorção
•Via respiratória, pulmonar ou inalatória;
•Via cutânea;
•Via oral, digestiva ou trato gastrintestinal.
VIA CUTÂNEA
Pele Tec.cutâneo 1,70m2 e 10% peso corpóreo
5 regiões
1ª camada: epiderme estrato córneo
queratina
tec. conjuntivo2ª camada: derme vasos sanguíneos
folículos pilosos
glândulas sudor.
3ª camada: hipoderme (lipídeos)
Tecido subcutâneo
❖ Absorção transfolicular
- lipo e hidrossolúveis
- ionizadas ou não
- gases, vapores
- ácida ou básica
- metais
EPIDERME - Stratum corneum
▪ Bases, ácidos e agentes corrosivos aumentam a permeabilidade
▪ Xenobióticos movem-se por difusão passiva
▪ compostos polares ( difundem-se através da camada hidratada de queratina)
▪ compostos apolares (difundem-se através dos lipídios)
- DIFUSÃO PASSIVA
- viscosidade, PM
- volatilidade
- estrato córneo
❖ Absorção transepidérmica
VIA CUTÂNEA:
Após contato da SQ com o Tecido Cutâneo pode ocorrer:
▪ epiderme → barreira efetiva;
▪ irritação local;
▪ penetração (reação com proteínas) → reação alérgica;
▪ difusão → corrente sanguínea → efeito sistêmico
Fatores que influem na absorção cutânea:
❖ligados ao organismo
- idade, peso
- superfície corpórea, espessura
- volume de água corpóreo
- integridade
- fluxo sanguíneo
- pilosidade
- sudorese
❖Ligados ao Agente tóxico:
- volatilidade
- viscosidade
- grau de ionização
- tamanho molecular
- coeficiente de partição óleo/água
- capacidade de ligação aos constituintes da pele
❖Ligados a presença de outras substâncias na pele:
- vasoconstritores
- veículos
- agentes tensoativos
- solventes orgânicos
❖ tempo e temperatura
VIA RESPIRATÓRIA: 90% das Intoxicações Ocupacionais
❖ facilidade de introdução 5-6 litros/min (repouso)
30 litros/min (atividade)
❖ extensão da área pulmonar (90m2 e 400 milhões 
de alvéolos);
❖ permeabilidade e vascularização.
TOXICANTE
INALADO
RETENÇÃO NAS VIAS 
AÉREAS SUPERIORES ABSORÇÃO
CIRCULAÇÃO SISTÊMICA
VIA RESPIRATÓRIA:
Entrada de agentes tóxicos depende:
forma
➢ Características físicas das partículas tamanho
densidade 
➢Morfologia do Trato respiratório
volume
➢ Características ventilatórias fluxo
velocidade 
➢ Temperatura ambiente
http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.expancel.com/All_languages/product/picts/gula.jpg&imgrefurl=http://www.expancel.com/spanish/product/main.htm&h=254&w=200&sz=27&hl=pt-BR&start=6&tbnid=Tn-bSJuzhbzIOM:&tbnh=111&tbnw=87&prev=/images?q=part%C3%ADculas&svnum=10&hl=pt-BR&sa=G
Morfologia do Trato respiratório:
Retenção e/ou remoção de material particulado
➢ Impacto (nasofaringe)
➢ Sedimentação (região traqueobrônquica)
➢ Difusão (alvéolos)
➢ Coeficiente de partição ar alveolar/sangue
> 5µm - poeiras, névoas-
remoção por assopro, espirro, 
limpeza.
2 a 5 µm- poeiras, névoas-
remoção com secreções e
fagocitose por macrófagos.
< 1 µm- fumos, fumaça- absorção sistêmica,
pelo sistema linfático, fagocitose por macrófagos
remoção com o muco, por movimentos ciliares
Gases (CO, NO2, SO2) e substâncias
voláteis:
•hidrossolúveis ou reativos- retidos
na mucosa nasal- formaldeído;
•lipossolúveis absorvidos pelos
alvéolos.
Gases e Vapores
Absorção: depende do coeficiente de
partição entre o sangue e o gás
❖Coeficiente baixo (ex.: etileno - 0,14): pequena porcentagem de
gás dos pulmões será transferida para o sangue
• Velocidade de transferência depende do fluxo sanguíneo
❖Coeficiente alto (ex.: clorofórmio - 15): a maior parte do gás é
transferido para o sangue durante cada ciclo respiratório e pouco
permanece nos alvéolos antes da próxima respiração
• Velocidade de transferência depende da respiração (frequência
respiratória)
VIA RESPIRATÓRIA:
Fonte: http://ltc.nutes.ufrj.br/toxicologia/mII.digs.htm (modificado)
SANGUE
RINS
URINA
PULMÕES
AR EXALADO
GLÂNDULAS
SALIVA
LEITE
SUOR
VIA ORAL: Trato gastrointestinal
INGESTÃODIFUSÃO/FILTRAÇÃO
http://ltc.nutes.ufrj.br/toxicologia/mII.digs.htm
Fatores que influenciam a absorção GI:
• grau de dissociação da substância:
predomínio de formas não-ionizadas ou
ionizadas;
• grau de lipossolubilidade;
• solubilidade do toxicante no pH do TGI;
• capacidade de produzir vômito e irritação;
• estabilidade em enzimas digestivas e na
flora intestinal;
Fatores que influenciam a absorção GI:
• plenitude, vacuidade, mobilidade e
secreções do TGI;
• propriedades físicas (peso molecular);
• veículo e tipo de formulação do
composto;
• presença de outras substâncias químicas
que possam interagir com o agente tóxico;
• ciclo entero-hepático ou efeito de 1ª
passagem.
•Solubilidade
Grupamentos funcionais que conferem
hidro ou lipossolubilidade às substâncias
químicas:
Hidrossolubilidade Lipossolubilidade
OH alquílicos (CH3  CH3CH2 etc.)
COOH fenílicos
NH2 naftílicos
SH halogênios (Cl, F, Br, I etc.)
C = 0 acetil (CH3COO-)
Grau de ionização
IONIZADAS NÃO IONIZADAS
LIPOSSOLÚVEL
DIFUSÃO PELAS
MEMBRANAS
INCAPACIDADE
pH do meio
pKa toxicante
Equação de Henderson-Hasselbach
• Para ácidos:
pKa – pH = log [moléculas]
[íons]
• Para bases:
pH - pKa = log [moléculas]
[íons]
CALCULE
Porção não ionizada (%)
pH Ác. Benzóico (pKa=4) Anilina (pKa=5)
2
3
5
7
CALCULE
Porção não ionizada (%)
pH Ác. Benzóico (pKa=4) Anilina (pKa=5)
2 99,0 0,1
3 90,0 1,0
5 10,0 50,0
7 0,1 99,0
TOXICOCINÉTICA
1.Fatores relacionados com a substância química
2.Absorção e transporte através de membranas 
biológicas
3.Vias de introdução de substâncias químicas
4.Distribuição/Acumulação de agentes tóxicos
5.Processos de Biotransformação
6.Vias de Eliminação de toxicantes
ABSORÇÃO Plasma (gases, vapores e íons 
(livres ou ligados)
DISTRIBUIÇÃO
Eritrócitos (Pb) e (COHb)
❖ órgãos mais irrigados (cérebro, vísceras);
❖ órgãos menos irrigados (ossos, dentes, unhas e cabelos);
❖ equilíbrio entre fração armazenada (inativa) e fração
livre (ativa)
DISTRIBUIÇÃO E SÍTIOS DE 
ARMAZENAMENTO
Distribuição
• Fatores que afetam a distribuição
– Fatores ligados à substância:
(lipossolubilidade e grau de ionização).
– Fatores ligados ao organismo:
(fluxo sanguíneo, conteúdo de água ou lipídio de órgãos e 
tecidos, biotransformação do agente tóxico, integridade 
do órgão).
Principais locais de armazenamento:
❖ Proteínas plasmáticas (função de transporte)
❖ albumina (caráter ácido)
❖ lipoproteínas (caráter básico)
❖ α-glicoproteína (hormônios e metais)
✓ AT livre AT ligado
- fração livre => ativa e distribuída aos tecidos
- fração ligada => reservatório (inerte)
❖ Grau de ligação protéica depende de:
❖ afinidade entre AT e proteínas plasmáticas;
❖ concentração sanguínea do AT;
❖ concentração das proteínas sanguíneas.
Principais locais de armazenamento:
❖ Depósitos celulares de substâncias
❖ Proteínas
❖ Fosfolipídeos
❖ Nucleoproteínas
❖ Tecido adiposo => dissolução física na gordura neutra
❖ Baixa vascularização e baixa taxa de biotransformação 
Ex: DDT
❖ Outros sítios
❖ Ossos (reação de troca de íons cálcio por íons toxicantes Ex:
tetraciclinas e Pb).
❖ Cabelos e unhas (conteúdo em queratina => quelação de cátions 
metálicos (Pb e Hg)
❖ Leite => substâncias lipossolúveis 
❖ Materno (intoxicação do bebê)
❖ de vaca (contaminação humana)
➢ CÉREBRO afinidade por células do SNC
lipossolubilidade do AT
difusão passiva, facilitada, filtração
➢ PLACENTA lipossolubilidade do AT
peso molecular
circulação
metabolismo placentário
Barreiras Hematoencefálica e Placentária
Presença de trasportes ativos de absorção e efluxo que protegem seletivamente, por
exemplo, protegendo o feto da ação de alguns quimioterápicos e praguicidas.
➢ OGA, S. Fundamentos de toxicologia. Atheneu
Editora Ltda, São Paulo, 4ª edição, 2014.
➢ LARINI, L. Toxicologia. Editora Manole Ltda, São
Paulo, 2ª edição, 1987.
➢ KLAASSEN, C. D. Fundamentos em toxicologia de
Casarett & Doull. 2ª ed. Porto Alegre: AMGH, 2012
BIBLIOGRAFIA