AULA 3- Células do sistema imune e órgãos linfoides

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AULA 3-IMUNOLOGIA 
Células do sistema imune
Leucócitos:
· Granulócitos / Polimorfos nucleares:
· Neutrófilos;
· Basófilos;
· Eosinófilos.
· Agranulócitos / Mononucleares: possuem grânulos, mas seus grânulos são mais discretos
· Monócitos;
· Linfócitos.
· onde estão as células do sistema imune:
-SANGUE
-LINFA-CIRCULAÇÃO LINFATICA
· ESSAS CÉLULAS FICAM RECIRCULANDO PELA CIRLAÇÃO LINFATICA E SAGUINEA
-ÓRGÃOS LINFOIDES
-OUTROS TECIDOS- QUANDO O TECIDO SOFRE UMA INFECÇÃO ESSAS CELULAS DO SISTEMA IMUNE PODEM SER DIRECIONADAS DE ACORDO COM AS QUIMIOCINAS
-APRESENTAM FUNÇÕES ESPECIALIZADAS NAS RESPOSTAS IMUNES INATAS E ADQUIRIDAS VISANDO A ELIMINAÇÃO DO ANTIGENO
· Fagócitos
· São células que realizam a fagocitose, então evidentemente essas células atuam contra antígenos extracelulares. Os principais microrganismos extracelulares são as bactérias. Esses fagócitos podem atuar também contra substâncias inertes-caco de vidro, espinho -, contra parasitos, contra fungos.
Fagócitos (realizam fagocitose):
· Neutrófilos:
 
 Figura 6 - Corte histológico de um neutrófilo
· Os fagócitos são as células que irão atuar contra microrganismos extracelulares e antígenos inertes.
· O primeiro conjunto de fagócitos são os neutrófilos principais leucócitos (que é um tipo de leucócito-célula branca do sangue - são polimorfonucleares)
· Polimorfonucleares: porque seu núcleo apresenta diferentes formas. Podem ser bilobados, trilobados,pentalobados , multilobados, etc.
· A principal função dos neutrófilos é a fagocitose, apesar de serem um dos mais abundante no sangue eles possuem um ciclo de vida muito curto. Normalmente os neutrófilos que entram em apoptose em média por volta de 6 horas, ou morrem em combate aos microrganismos, o pus é a junção de neutrófilos e bactérias mortas. Quando um neutrófilo fagocita uma bactéria ela irá fusionar o fagossomo com o lisossomo, e esse lisossomo tem muitas enzimas ácidas que consegue destruir o que foi fagocitado. Assim quando esses neutrófilos destroem esses microrganismos eles entram em apoptose, ou muitas vezes as bactérias se sobressaem sobre esses neutrófilos e consegue se multiplicar e o neutrófilo também entra em apoptose. O pus nada mais é do que os neutrófilos mortos 
· Quando um paciente possui leucocituria (presença de leucócitos na urina) e normalmente esses leucócitos são os neutrófilos que estão na urina. Puiria: faz referência a pus (neutrófilos mortos em combate geralmente nas infecções bacterianas)
· São os principais leucócitos do sangue periférico.
· A produção de neutrófilos pode ser estimulado pelas granuloquinas que pode ser natural (medula óssea e G-CSF (Fator Estimulante de Colônia de Granulócitos); GM-CSF (Fator Estimulante de Colônia de Granulócitos e Monócitos). Citocinas hematopoiéticas, são produzidas pela própria medula óssea: G-CSF (FATOR ESTIMULADOR DE COLONIA GRANULOCÍTICA GM-CSF - FATOR ESTIMULADOR DE COLÔNIA.
· Neutropenia: Aumento do número de neutrófilos 
· Neutrofilia: Diminuição do número de neutrófilos
· São os leucócitos mais numerosos no sangue;
· Possuem um tempo médio de vida de 6h no sangue;
· Fazem parte da primeira linha de defesa;
· Geralmente, agem contra patógenos extracelulares;
· Citoplasma: grânulos específicos e grânulos azúrofilos- os grânulos desses neutrófilos possuem muitas enzimas (peroxidases,) são enzimas importantes para a destruição do que é endocitado.
· Produzidos na medula óssea (G-CSF, GM-CSF, IL-8/ CXCL-8). Essas duas são citocinas que são produzidas na medula óssea
· Sua produção pode ser estimulada por granuloquinas (citocinas que estimulam a produção de granulócitos). Exemplos de granuloquinas:
· G-CSF (Fator Estimulante de Colônia de Granulócitico); é um fator produzido pelas próprias células medulares e que induzem a sua medula, induzem as células tronco a se diferenciar no progenitor granulocitico, ou seja a célula que irá originar os granulócitos-neutrófilo, basófilo e eosinófilo
· GM-CSF (Fator Estimulante de Colônia de Granulócitos e Monócitos). Esse fator além de estimular a produção de granulócitos ele também estimula produção dos monócitos
· Essas duas citocinas hematopoiéticas são vendidas comercialmente como granuloquinas.Existem pacientes oncológicos que sofrem uma grande leucopenia devido ao fato de serem submetidos a radioterapia e a quimioterapia que acabam destruindo muitas células hematopoieticas. Diante desse cenário é muito comum a prescrição das granuloquinas. Essas granuloquinas vão estimular os progenitores mieloides, da medula óssea a se diferenciarem em células granulociticas ou agranulociticas.
· IL-8/ CXCL-8: São quimosinas que induz neutrófilo, que atraem neutrófilos. Então em alguns tecidos que estão infectados /inflamados quando a liberação de IL-8 ela atrai / recruta neutrófilos para aquele sítio infeccioso 
· Alta concentração dessas células é chamada de neutrofilia, enquanto baixa concentração é chamada de neutropenia;
· Geralmente, observa-se neutrofilia em infecções bacterianas.
· Monócitos (no sangue) / Macrófagos (no tecido)
 
 Figura 7 - Corte histológico de um monócito
· São Fagócitos mononucleados;
· Além de realizarem a fagocitose de microrganismos ou de substâncias inertes esses fagócitos também são células apresentadoras de antígenos (apcs) lembrando que esses APCS expressam em sua membrana o MHC de classe 2.
· Lembrando que essa fagocitose que os monócitos fazem ela pode ser contra microrganismos e também contra células mortas daí a sua importância. Por exemplo quando o neutrófilo endocitou uma bactéria, ele morreu naquela infecção bacteriana, formando pus /piocito quem irá fagocitar essa sujeira será os macrófagos. 
· Monócito: fagocito mononucleado no sangue 
· Macrófago: fagocito mononucleado no tecido
· Os macrófagos variam de nome conforme o tecido. Ex.: célula de Kupffer (fígado), micróglia (SNC), célula mesangial (rim), etc.; 
· Os macrófagos podem ser de dois tipos:
· M1/Clássico: realiza fagocitose, é uma APC e é pró-inflamatório; faz apresentação de antígeno; -limpam o tecido. São os macrófagos que fazem a fagocitose das células mortas. Em suma esse macrófago é fagocítico, inflamatório, é o que faz a apresentação de antígenos
· M2/Alternativo: participa dos processos de reparo, remodelação e cicatrização teciduais. Tem atividade anti-inflamatória. Esses macrófagos m2 não realiza fagocitose. ele produz citocinas anti-inflamatórias ou ditas supressoras, estimula a produção de colágenos produz muitos tecidos a base de prolina, é o macrófago da regeneração dos tecidos.  É o macrófago do reparo tecidual, da cicatrização.
· Qual a diferença entre esses dois macrófagos? O macrófago M1 produz várias enzimas em seu lisossomo, produz espécies reativas ao oxigênio (ROS) ou reativas ao NO2. Dentro do lisossomo desse macrófago M1 há essas enzimas ácidas e essas espécies reativas ao O2 e ao NO2 que conseguem destruir o que o macrófago fagocitou. Diferentemente do macrófago M2 que produz citocinas anti-inflamatórias/supressoras. Assim eles produzem muitos tecidos a base de prolina e essa prolina ela forma o colágeno. Em suma o macrófago M2 faz o reparo tecidual ao estimular a produção de colágeno através da prolina.
· monocitose; AUMENTO DO NÚMERO DE MONOCITOS
· monopenia/monocitopenia: DIMINUIÇÃO DO NÚMERO DE MONOCITOS
Basófilos:
Figura 8 – Corte histológico de um basófilo
· Leucócitos mais raros do sangue periférico; ;0,2% apenas dos leucócitos
· Receptores para EC de IgE e IgG
· Possuem em seu citoplasma estruturas muito ácidas;
· Seus grânulos são ricos em histamina;
· Aumentam em processos alérgicos e neoplasias do sangue (ex.: leucemia mieloide crônica).
· Estão envolvidos nas reações alérgicas e neoplasias
· caracteriza-se pela presença de grandes grânulos metacromáticos, que são ricos em mediadores inflamatórios -. Um dos principais mediadores inflamatórios é a histamina. Esses basófilos são células que são ricas em grânulos com histamina, a histamina é uma proteína que participa da reação de hipersensibilidade, nas reações alérgicas 
· principaisações da histamina: VASODILATAÇÃO, BRONCOCONSTRIÇÃO (contrai o musculo liso) E SECREÇÃO DE MUCO.
· Basófilia: aumento do número de basófilos. Nos casos de reações alérgicas e nos casos de neoplasia sanguíneas haveria a basófila, a presença de basófilos já que a quantidade igual a zero é normal. Os basófilos só são encontrados quando acontece esses processos no sangue. 
· neoplasia sanguíneas: distúrbios mieloides crônicos 
· Basopenia: diminuição do número de basófilos. Na prática não existe pois o número de basófilos igual a zero é normal 
Mastócitos
Figura 9 - Corte histológico de um mastócito
· Não são leucócitos, mas sim células de tecido conjuntivo e mucosas; não são células sanguíneas; apesar de não serem leucócitos são células que participam da resposta imunológica
· Possuem grânulos citoplasmáticos abundantes contendo mediadores inflamatórios, como a histamina 
· Esses mastócitos quando ativados liberam a histamina
· Seus grânulos são ricos em histamina; participam das alergias a nível de mucosa e tecido conjuntivo;
· Quando a mucosa está rica em mastócitos, diz-se que é um infiltrado mastocitário ou uma mastocitose nesse tecido /mucosa
· Participam dos processos alérgicos.
· Expressam receptores para EC de IgE e IgG, complemento.
Eosinófilos
Figura 10 – Corte histológico de um eosinófilo
· São um tipo de leucócito
· Possui grânulos citoplasmáticos, esses grânulos são ricos em duas proteínas importantes: a Proteína básica e a Proteína principal do Eosinófilo. 
· Além disso, esses eosinófilos possuem em seus grânulos um pouco de histamina
· Possui em seu citoplasma estruturas básicas;
· Atuam contra helmintos e estão presentes em processos alérgicos e nas neoplasias do sangue;
· Seus grânulos possuem, dentre outras proteínas: a proteína básica principal e a proteína catiônica eosinofilia, essas proteínas conseguem promover a ruptura do tegumento dos helmintos.
· As Proteína básicas e as proteínas principal do eosinófilo são responsáveis pela ruptura do tegumento dos helmintos.
· eosinofilia= aumento do número de eosinófilos. 
· os eosinófilos possuem o seu número aumentado durante as infecções helmínticas justamente por causa das proteínas básica e principal e também há esse aumento do número de eosinófilos durante os processos alérgicos.
· Envolvidos também em alguns processos neoplásicos sanguíneos 
· citocinas que estimulam a maturação e diferenciação dos eosinófilos :IL-3(ESTIMULA TODAS AS CÉLULAS), IL-5(SÓ ESTIMULA EOSINÓFILO-principal citocina eosinofilica), GM-CSF
· Aneosinofilia: AUSÊNCIA DE EOSINÓFILO em termos absolutos, tem zero eosinófilo :fator que leva a essa situação: durante um processo infeccioso grave ou no início de uma infecção leucêmica a medula deixa de produzir os eosinófilos porque a medula está bastante voltada para produção de neutrófilos. Essa situação significa dizer que a infecção bacteriana ou outra infecção é muito grave. A utilização do hemograma é importante para acompanhar a evolução dessa infecção mostrando se o tratamento está funcionando ou não. 
· EOSINOFILIA:AUMENTO DE EOSINÓFILO-infecção por helminto e processos alérgicos.
· EOSINOPENIA: DIMINUIÇÃO DO EOSINÓFILO
· Lembrando que tanto os basófilos, mastócitos, os eosinófilos são três células que participam dos processos alérgicos. A principal célula do processo alérgico é o mastócito.
· Assim como os basófilos os eosinófilos também participam de processos neoplásicos do sangue como as leucemias mieloides crônicas. Então tem-se basófilia e eosinofilia.
Células dendríticas
Figura 15 – Corte histológico de uma célula dendrítica
· Apresentam morfologia estrelada;
· Projeções membranosas, capacidade fagocitária, TLR(Células de Langherans), APC (células apresentadoras de antígenos ) nos órgãos linfoides, residem na pele , mucosa , parênquima dos órgãos 
· Podem ser de três tipos:
· Células dendríticas Convencionais: Capturam o antígeno na porta de entrada e levam aos linfonodos. capturam o antígeno e o direcionam para o linfonodo mais próximo, onde o apresentam aos linfócitos T. Na pele, são chamadas de células de Langherans; A célula dendrítica convencional vai capturar o antígeno que está na pele e carrega-lo para o linfonodo mais próximo principal /sentinela. Durante esse trajeto para o linfonodo essa célula dendrítica convencional vai processando esse antígeno e pega um pedaço dele e o mostra na sua membrana para o MHC de classe 2 e quem vai reconhecer esses antígenos é o linfócito T CD4+ 
· Células dendríticas Foliculares (FDC):São células que residem nos folículos linfoides .Capturam os antígenos em suas projeções citoplasmáticas ligados ao anticorpo e /ou complemento apresentando aos linfócitos B .residem nos folículos linfoides dos órgãos linfoides secundários e aprisionam o antígeno nas suas projeções citoplasmáticas permitindo que esse antígeno interaja com o recptor da célula B ; elas atuam ajudam na ativação das células B ao aprisionar o antígeno na projeção do seu citoplasma. 
· Células dendríticas Plasmocitoides:TLRs endossomicos em alta quantidade. Reconhecem ácidos nucleicos virais induzindo a produção de IFN tipo 
· 1. residem na derme e reconhecem os ácidos nucleicos virais. Após esse reconhecimento, secretam as citocinas antivirais (IFN tipo 1 – α e β); - As células dendríticas plasmocitóides residem na pele, normalmente na derme. São importantes para reconhecer ácidos nucleicos virais através dos receptores inatos a essa célula, e em resposta a célula dendrítica irá produzir citocinas antivirais. Essa citocina antiviral é o Interferon tipo 1. Esse interferon do tipo 1 age na célula que está adjacente a célula infectada, não age na infectada, essa célula parácrina será induzida a entrar no estado antiviral onde a síntese de proteína nessa célula será bloqueada e, dessa forma o vírus não conseguirá se multiplicar nessa célula, ou seja o interferon do tipo 1 protege as células vizinhas . Esse mecanismo a longo prazo é péssimo para a célula porque ela deixa de produzir suas próprias proteínas.
· Há 3 rotas de ação do interferon do tipo 1:
· 1°ROTA: Nessa primeira rota o interferon do tipo 1 vai induzir uma proteína quinase (PKR). Essa proteína , como toda quinase fosforila , e ela fosforila um fator de transcrição chamado de EIF2-α.Esse fator de transcrição ele é sempre um fator que inicia as sínteses proteicas das células, então é fundamental para dar início a essa síntese em todas as células .Só que se esse fator de transcrição estiver fosforilado este fator será inibido .Assim, a célula para de fazer a sua síntese proteica .Com isso a célula vizinha é protegida de ser infectada pelo vírus já que dentro dessa célula ele não conseguirá se replicar , uma vez que a síntese proteica dessa célula está bloqueada .Se essa situação perdurar por muito tempo será prejudicial para essa célula , fazendo com que a célula deixe de ser funcional.
· 2°ROTA: A segunda ação do interferon 1 vai estimular a enzima   2’,5’oligo A sintetase. Essa enzima faz a síntese de um oligômero cheio de adeninas(oligo-a). Essa grande quantidade de adeninas juntas ativa uma outra enzima chamada de RNAase e essas RNAase degradam o RNA dos vírus, degrada o RNA viral que por ventura venha infectar essa célula.  
· 3°ROTA: A terceira ação desse interferon do tipo 1: vai induzir a síntese das enzimas multiméricas GTPase.Essas enzimas multimericas sintetizam os multimeros (aglomerado). Esses multimeros quando formados impedem que o vírus consiga ser empacotados, impossibilita o empacotamento do gene viral, inibe a montagem do vírion, com RNA exposto o vírus não consegue sair da célula. Essas três vias ocorrem simultaneamente. O antigeno TCD8+ através do seu receptor TCR reconhece o seu antigeno e o MHC de classe 1.
· Após ser ativado, o linfócito T CD8+ sofre expansão clonal, dando origem a células TCD8+ efetoras e células T CD8+ de memória;
· 
· Funções do IFN tipo 1:
· Induz a síntese de proteínas quinases serina/treonina que fosforilam o fator de transcrição EIF2-α. Esse fator é necessário para o inícioda síntese proteica, no entanto, quando está fosforilado é inativo;
· Induz a síntese da enzima 2’-5’ oligosintetase que sintetiza oligômeros ricos em adenina. Esses oligômeros induzem a síntese de RNase, enzima que degrada o RNA;
· Induz a síntese de proteínas multiméricas que impedem a montagem do vírion.
 
Figura 16 – Mecanismos de ação das citocinas anti-virais
Linfócitos
Figura 11 – Corte histológico de um linfócito
· Linfócitos virgens ( ) pequeno linfócitos 8um-10um de diâmetro: esses pequenos linfócitos fazem parte da imunidade adaptativa, esses pequenos linfócitos da imunidade adaptativa são as células B e T;
· As funções dos linfócitos B: produzem anticorpos quando são ativadas e a célula B ativada é chamada de plasmócitos-são as células responsáveis pela imunidade humoral adaptativa.
· Os linfócitos T são divididos em 2 grandes grupos :1°linfocitos T citotóxicos que expressam marcador CD8+ e Reconhecem o antígeno apresentado via MHC de classe 1 e quando esse CD8+ é ativado ou ele desgranula liberando perforina e granzimas que ativam as enzimas da apoptose ou esse CD8+ passa a expressar o ligante DO FAS: o FAS-L que se liga ao FAS da célula infectada também ativando as rotas de apoptose. 2° Linfocitos T auxiliares que expressam marcador CD4+ ele reconhecer na outra célula o antígeno apresentado por MHC de classe 2 ele passa a produzir muitas citocinas e dependendo do tipo de citocina ele pode virar t helper 1 .T helper 2 , T helper 9 , T helper 17 , T helper 22 , T helper reg e T folicular. Então o linfócito T auxiliar quando ele é ativado dependendo do tipo de antígeno , dependendo do ambiente de citocinas ele pode se diferenciar em 7 subpopulações.
· Há também os linfócitos que fazem parte da imunidade inata que são os linfócitos NK
· Linfócitos ativados pela estimulação antigênica :grandes linfocitos 10-12um-podem ser efetores ou de memória.
· O aumento de sua concentração é chamado de linfocitose e a redução de linfopenia/linfocitopenia; 
· os linfócitos B tem a função de produzir anticorpos e é também apresentadora de antígenos.
· CÉLULAS linfoides inatas se assemelham às células T auxiliares.
· Classes ou populações de linfocitos: Podem ser dos tipos: linfócitos B, linfócitos T citotóxicos, células TH1, TH2, TH9, TH17, TH22, Treg, TFH, linfócitos NK; 
· Os linfócitos Treg possuem os marcadores FOXP3+(FATOR DE TRANSCRIÇÃO), CD4+, CD25+. CD3+. Lembrando que todo Linfócito T regular é um CD4+. O T reg é um supressor/inibidor da resposta imune. Sua função é inibir qualquer coisa que esteja ativado. Por exemplo se estiver ativado um neutrófilo ele inibe esse neutrófilo e assim por diante.
· 
· Em 2015, foi descoberto as células linfoides inatas. Essas células inatas se assemelham com algumas células T auxiliares da imunidade adaptativa, se assemelham no sentido. Descobriram que havia células linfoides inatas que se assemelhavam ao TH-1 TH-2 E TH-17 da imunidade adaptativa. Essa descoberta foi feita com base na produção das citocinas. Por mais que produzam citocinas parecidas as células da imunidade adaptativa, essas células da imunidade inata essa célula não tem o TCR especifico para cada antígeno como a célula CD4+.
· Esses linfócitos inatos eles não possuem receptores específicos para cada antígeno por isso não são considerados as mesmas células. Porém funcionalmente são iguais as suas respectivas células do sistema imune adaptativo
· Célula linfoide inatas:
· ILC-1:ela produz a mesma citocina do TH-1 da imunidade adaptativa. Porém não são iguais pois nessa célula TH-1 há receptores para cada antígeno e no ILC-1 não tem. Ela é a célula NK
· ILC-2: produz citocinas que são idênticas as da célula TH-2
· ILC3- produz o mesmo padrão de citocinas da célula TH-17
Linfócitos NK
· Corresponde de 5% -15% dos linfócitos
· São componentes da resposta imune inata;
·  ILC1(É A CÉLULA NATURAL KILLER)
· São grandes linfócitos granulares, é uma célula que tem muito citoplasma com muitas granulações e apresentam uma cromatina condensada no seu núcleo.
· Apresentam muito mais citoplasma, com muitas granulações esses grânulos são ricos em granzimas e perforinas
· Agem contra antígenos endógenos, independentemente, da apresentação via MHC de classe I e aumentam o potencial microbicida dos fagócitos;
· Possuem os marcadores: CD16+, CD56+, CD57+; CD3-
· Todas as células NK elas expressam dois tipos de receptores: KAR-receptor ativador e o receptor KIR -receptor inibidor.
· Possuem os receptores KIR (receptor inibidor killer) que se ligam ao MHC de classe I de outras células e os receptores KAR (receptor ativador killer) que se ligam às moléculas ubíquas presentes em outras células;
· Esses receptores procuram nas células vizinhas os seus ligantes.
· KAR- o seu ligante é a ubíqua (todas as células nucleadas expressam a molécula ubíqua)
· KIR- o seu ligante é MHC 1(lembrando que toda célula nucleada também expressa o MHC de classe 1)
· Quando a célula NK for se ligar a outra célula e essa célula possuir os ligantes ubíqua e MHC1 A CÉLULA NK não faz nada. Muitos vírus, muitos tumores induzem a célula a não expressar o MHC1
· Quando as ligações KAR-moléculas ubíquas predominam em relação as KIR-MHC de classe I, a célula NK é ativada. E desgranula liberando perforinas e granzimas
· Possuem 4 formas de serem ativados:
· Ausência ou diminuição das moléculas de MHC de classe I na célula alvo. Nesse estado, há um maior número de receptores KAR interagindo com o seu ligante, em comparação aos KIR, o que faz com que a célula NK seja ativada;
· Nesse caso, a célula NK libera perforinas e granzimas, induzindo a apoptose da célula alvo.
Obs.: viroses e tumores suprimem a expressão de MHC de classe I.
· Excesso de moléculas ubíquas na célula alvo. Nesse estado, também há um maior número de receptores KAR interagindo com o seu ligante, em comparação aos KIR, o que faz com que a célula NK seja ativada.
· Nesse contexto, a célula NK também libera perforinas e granzimas, induzindo a apoptose da célula alvo.
Obs.: é comum tumores elevarem o número de moléculas ubíquas nas células.
· Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpo (ADCC): acontece quando as células NK se ligam, por meio do CD16+, a fração cristalizável dos anticorpos que estão aderidos em uma superfície celular. Isso leva a ativação da célula NK.citotoxicidade celular dependente da presença de um anticorpo.O anticopor faz uma ponte entra a célula infectada e o CD16+ da célula NK
· O CD16+ da célula NK é um receptor para a cauda de um anticorpo que está previamente ligado a uma célula infectada:
· Nessa situação, a célula NK libera perforinas e granzimas, induzindo a apoptose da célula alvo. Além de desgranular libera a citocina interferon gama 
· Quando os macrófagos realizam fagocitoce, liberam IL-12, IL-15 e IL-18 que agem na célula NK, ativando-a.todas as vezes que as células Nk desgranula ela ela consegue ativar os fagócitos.
· Nesse panorama, a célula NK passa a secretar IFN-γ que age nos macrófagos, aumentando o potencial microbicida dessas células (induz maior expressão de co-estimuladores e de MHC de classe I e II, síntese de EROS, de enzimas lisossomais, de NO).
Obs.: recentemente, foram descobertas Células Linfoides Inatas (ILC) que apresentam funções análogas aos linfócitos TCD4+, por conta da similaridade entre as citocinas secretadas. Porém, essas células não apresentam TCR. A célula NK corresponde a ILC-1, por secretar um roll de citocinas similiar ao da célula TH1.
Figura 12 – Ativação de NK por ausência de expressão de MHC I na célula alvo
(ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2013, pág. 35)
 Figura 13 – Ativação de NK por ação da citocina IL-12
 (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2013, pág. 34 )
 Figura 14 – Ativação de NK por ADCC
 (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2013, pág.157)
Células NKT
· São componentes da resposta inata e adaptativa;
· Apresentam os marcadores: CD3+, CD16+;
· Reconhecem lipídios e glicolipídios por meio de apresentação via CD1d, que é uma molécula semelhante ao MHC de classe I;
· Quando ativada,secreta citocinas inflamatórias.
Órgãos linfoides
· São classificados em:
· Primários/Centrais:Locais de geração (linfopoese) ou amadurecimento de linfócitos. Também ocorre a seleção de linfocitose, distinguindo o próprio e o não próprio. são os locais onde os linfócitos são gerados e/ou amadurecidos. Ex.: medula óssea e timo;
· Secundários/Periféricos:locais de início e desenvolvimento das respostas imunes adaptativas. são os locais onde é iniciada a resposta imune adaptativas. Ex.: linfonodos, baço, tecido linfoide associado a mucosa (MALT), tecido linfoide cutâneo.
Medula óssea
· Apresenta duas funções:
· Hematopoiese;(quer dizer origem de todas as células sanguíneas, sua função primaria é gerar todas as células do sangue)
· Células tronco;
· Apresentam o marcador CD34+;
· Realizam divisão assincrônica (divisão na qual é gerada uma célula filha idêntica à célula mãe e uma célula filha mais diferenciada do que a célula mãe);
· Podem ser chamadas de células tronco embrionárias (as totipotentes-origina todas as células do nosso organismo incluindo os anexos embrionários e as pluripotentes-geram todas as células do organismo mas não geram os anexos embrionários-) ou células tronco adultas (as multipotentes-podem originar várias células de um tecido limitado , ou alguns tecidos correlatos, tem uma plasticidade limitada - e as unipotentes- são células que determinam uma únicalinhagem , ou progenitores específicos ex: mieloblastos – originam os granulócitos( neutrófilo, eosinófilo , basófilo); outra célula monoblastos que originam os monócitos ; outra célula unipotente é o linfoblasto que origina os linfocitos , outra célula unipotente é a célula megacarioblasto que origina o megacariócitos que origina as plaqueta , outra célula unipotente é o proeritroblastos que origina os eritroblastos);
· As diferentes linhagens hematopoiéticas são estimuladas por fatores de crescimento ou citocinas hematopoiéticas produzidas, geralmente, pelo estroma medular. Assim temos:
· CITOCINAS HEMATOPOEITICAS:
· Scf:fator estimulador de células tronco. serve para manter e diferenciar/mitose das células tronco hematopoiéticas. Diferenciação em dois grandes grupos:progenitor linfoide e progenitor mieloide. O próprio estroma medular produz essa citocina
· IL-3 – Principal citocina hematopoiética que estimula a produção de todas as linhagens mieloides;
· IL-5 – Citocina que estimula a produção de eosinófilos;
· IL-7 – Citocina que estimula a produção de linfócitos;
· IL-8 – Citocina que estimula a produção de neutrófilos;
· IL-9 – Citocina que estimula a produção de mastócitos;
· GM-CSF (Fator Estimulante de Colônia Granulocítica e Monocítica) – Estimula produção de granulócitos e monócitos;
· G-CSF (Fator Estimulante de Colônia Granulocítica) – Estimula produção de granulócitos;
· M-CSF (Fator Estimulante de Colônia Monocítica) – Estimula a produção de monócitos;
· IL-11 – Estimula a produção de megacariócitos e, consequentemente, de plaquetas;
· Trombopoietina – Estimula a produção de megacariócitos e, consequentemente, de plaquetas; 
Obs.: a trombopoietina é 90% produzida no fígado e 10% produzida no rim. E por mais que seja uma citocina hematopoiética é produzida fora da medula
· Eritropoietina – Estimula a diferenciação de eritrócitos/hemácias.
Obs.: a eritropoietina é 90% produzida no rim e 10% produzida no fígado. E por mais que seja uma citocina hematopoiética é produzida fora da medula. Ambas por mais que atuem na medula óssea são os únicos fatores hematopoiéticos que não são produzidos pelo estroma medular.
· Outra função da medula óssea: Amadurecimento dos linfócitos B (amadurecer é reconhecer o que é próprio, ser apresentado ao que é próprio para que seja induzida a tolerância imunológica)
· Os linfócitos B são apresentados aos antígenos próprios com o objetivo de induzir tolerância imunológica. As células B autorreativas sofrem apoptose, enquanto que as células B tolerantes deixam a medula e completam seu amadurecimento nos órgãos linfoides secundários.
Timo
· Localiza-se no mediastino anterior;
· É um órgão bilobado; cada lobo tem vários lóbulos 
· Apresenta como função o amadurecimento dos linfócitos T; O Timo tem regiões bem delimitadas: córtex tímico e medula tímica (região mais no meio do timo)
· As células epiteliais corticais tímicas produzem a citocina IL-7(é uma citocina hematopoiética que estimula a proliferação dos linfócitos T) que estimula a proliferação dos linfócitos T;
· As células epiteliais medulares tímicas funcionam como APCs próprios (células apresentadoras de antígenos); são essas células que vão apresentar as células próprias aos linfócitos T no timo. Lembrando que em órgãos primários só são apresentados antígenos próprios.
· Quando os linfoblastos T (timócitos) chegam ao timo, são apresentados aos antígenos próprios e ao MHC próprio, com o intuito de induzir tolerância. Os timócitos autorreativos (aos antígenos próprios e/ou ao MHC próprio) sofrem apoptose. Contudo, alguns linfócitos T CD4+ autorreativos podem se diferenciar em linfócitos nTreg, que realizam imunossupressão por contato via CTLA-4 (os subtipos de linfócitos Treg serão abordados no capítulo “Subpopulações de linfócitos T auxiliares”). As células T tolerantes deixam o timo e completam seu amadurecimento nos órgãos linfoides secundários.
· O timo involui com a idade, mas há um tecido residual que permanece, não atrofiando 100% tendo ainda uma parte funcional que amadurece as células T. Porque involui: porque a maioria dos linfócitos T já amadureceram e foram para órgãos secundários.
 Figura 17 – Geração e amadurecimento de linfócitos B e T
 (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2013, pág. 11)