ATIVIDADE AVALIATIVA - Farmacocinética

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ATIVIDADE AVALIATIVA – FARMACOCINÉTICA 
Ronaldo Ribas
1. Explique com suas palavras o que é janela terapêutica e o que deve ser levado em conta para tomada de medicamentos. A sua resposta também deve explicar o que é concentração tóxica, terapêutica e subterapêutica. 
Como mostrado na imagem e pelo que pude entender, a janela terapêutica é como se fosse uma régua entre o nível tóxico e o nível efetivo para a dosagem correta do fármaco, visando o acerto correto da dose para que não ocorra efeitos indesejáveis ou colaterais ao paciente.
A régua ou gráfico da janela terapêutica consiste em três concentrações, sendo elas tóxica, terapêutica e subterapêutica. A tóxica é aquela que deve-se ter mais atenção, pois quando a dosagem chega a nível tóxico o fármaco pode provocar alguma toxicidade ou não surtir o efeito desejado, a terapêutica é o ponto chave que visa-se atingir durante a dosagem do fármaco, pois é ponto médio entre o tóxico e o subterapêutico, mediando os dois pontos para que ocorra sem muitas preocupações os efeitos desejáveis no paciente, já a subterapêutica é o nível mais baixo onde o fármaco não vai surtir efeito no paciente, sendo praticamente nulo, ou só um ponto de comparação para que a concentração terapêutica seja atingida. 
2. Os gráficos representam perfis farmacocinéticos do Fenobarbital e Anfetamina. Descreva, o mecanismo de excreção desses dois fármacos em urinas ácidas e básicas, e como o pH pode afetar a excreção de fármacos.
O fenobarbital é um fármaco administrado usualmente por via oral, apresentando uma absorção completa e lenta, tendo uma meia vida de 6-12 horas, o mesmo utiliza o mecanismo de secreção tubular, que faz o transporte de ácidos e sua difusão ocorrer nos túbulos. Por ser um fármaco lipossolúvel, o fenobarbital tem uma excreção lenta, sendo assim o pH da urina influi na excreção deste fármaco. O pH urinário, que varia de 4,5 a 8,0, pode afetar a reabsorção e a excreção do fármaco porque o pH urinário determina o estado de ionização de um ácido ou base fraco. Sobre o gráfico, vemos que o pH do fármaco é ácido, A acidificação da urina aumenta a reabsorção e diminui a excreção de ácidos fracos e, por outro lado, diminui a reabsorção de bases fracas. A alcalinização da urina tem efeito oposto. Em alguns casos de dose excessiva, esses princípios são utilizados para aumentar a excreção de bases ou ácidos fracos. Reciprocamente, uma droga ácida vai ser excretada mais rapidamente se a urina se tornar alcalina. Já a Anfetamina é um fármaco em que seu mecanismo é a secreção tubular que transporta também fármacos hidrossolúveis que na difusão tubular são rapidamente excretados, o pH da urina também influencia no seu processo de eliminação. Através do gráfico percebe-se que como pH da Anfetamina é básico, o tempo de excreção na urina de pH básico é menor em relação a urina de pH ácido, isso acontece porque fármacos básicos são melhores absorvidos em meio básico. Cerca de 30% da dose terapêutica da anfetamina é excretada inalterada pela urina após 24 horas, percentual que depende do pH da urina. Sua meia-vida de eliminação é de sete a oito horas em urina ácida e de 18 a 33 horas em urina alcalina.
3. Como fármaco será administrado na forma de infusão intravenosa. Assim, qual será a dose a ser administrada por essa via. 
Dose de administração = Cl x CA
 = 2,8 x 10
 = 28mg/h/70Kg
4. Descreva as principais diferenças entre os neurônios pré-sinápticos e pós sinápticos dos sistemas nervosos autônomos simpático e parassimpático. Você deverá no processo descrever as diferenças anatômicas, neurotransmissores e diferentes receptores. 
O SNA divide-se em sistema nervoso simpático e sistema nervoso parassimpático, que são constituídos basicamente por uma via motora com dois neurônios, sendo um pré-ganglionar (cujo corpo se encontra no sistema nervoso central) e outro pós-ganglionar (cujo corpo se encontra em gânglios autônomos).
No sistema simpático, logo depois que o nervo espinhal deixa o canal espinal, as fibras pré-ganglionares abandonam o nervo e passam para um dos gânglios da cadeia simpática, onde farão sinapse com um neurônio pós-ganglionar.
No sistema parassimpático, as fibras pré-ganglionares normalmente seguem, sem interrupção, até o órgão que será controlado, fazendo então sinapse com os neurônios pós-ganglionares. Dessa maneira percebe-se que os neurônios pré-ganglionares do simpático são curtos e os pós-ganglionares são longos. Normalmente as fibras nervosas dos sistemas simpáticos e parassimpáticos secretam dois neurotransmissores principais: Noradrenalina e adrenalina; Acetilcolina.
Para as diferenças anatômicas podemos destacar quanto a posição dos neurônios pré e pós ganglionares e tamanho das fibras pré e pós ganglionares. No SN Simpático, os neurônios pré ganglionares localizam-se na medula torácica e lombar (entre 1º torácica e 2º lombar) denominado, tóraco lombar. Suas fibras são curtas. Já os neurônios pós ganglionares estão longe das vísceras e próximo da coluna vertebral. Suas fibras são longas. No SN parassimpático os neurônios pré ganglionares localizam-se no tronco encefálico e medula sacral (S2 a S4), denominado, crânio sacral. Suas fibras são longas. Já os neurônios pós ganglionares estão próximos ou dentro das vísceras e suas fibra são curtas. 
Tanto nos gânglios do SNPA simpático como nos do SNPA parassimpático ocorrem sinapses químicas entre os neurônios pré-gânglionares e pós-gânglionares. Nos dois casos, a substância neurotransmissora da sinapse é a acetilcolina. Nas terminações dos neurônios pós-gânglionares, que fazem sinapse com os órgãos efetuadores, porém, a substância neurotransmissora não é a mesma para os dois ramos do SNPA. No SNPA parassimpático o neurotransmissor é a acetilcolina, como nas sinapses ganglionares. Já no SNPA simpático o neurotransmissor é, com poucas exceções, a noradrenalina. Uma dessas exceções é a fibra parassimpática pós-gânglionar que inerva as glândulas sudoríparas, cujo neurotransmissor é a acetilcolina.
5. A figura abaixo mostra o processo de liberação e receptação da noradrenalina. Qual o fator de estimulação de liberação de neurotransmissor? Quais as ações da noradrenalina quando ligada a receptores alfa e beta? Como é feita a interrupção da ação da noradrenalina? 
A noradrenalina é um neurotransmissor que desempenha um papel importante no estado de alerta que está envolvido na resposta de luta ou fuga do corpo. Seu papel é ajudar a mobilizar o corpo e o cérebro para agir em momentos de perigo ou estresse. Níveis deste neurotransmissor são tipicamente mais baixos durante o sono e mais altos durante períodos de estresse. A noradrenalina é liberada na fenda sináptica pelos neurônios noradrenérgicos e atua em receptores, promovendo assim uma estimulação simpática direta. Apesar da produção ser principalmente nos neurônios noradrenérgicos, há também a produção de noradrenalina na medula da glândula adrenal. 
A noradrenalina excita o sistema nervoso autônomo, mas excita principalmente os receptores α, com menor intensidade os β, enquanto a adrenalina excita ambos com a mesma intensidade. Observe-se que determinadas funções β são excitatórias, enquanto outras são inibitórias. O mesmo é válido para os receptores α. 
Quando pensamos na noradrenalina liberada pelos neurônios noradrenérgicos, e que atua, ali, nos receptores pós-sinápticos, essa captura acontece principalmente pelo transportador de norepinefrina (NET) presente na membrana neuronal, seletivo para a noradrenalina, e que realiza, rapidamente, essa captura. Após ser capturada, a noradrenalina é metabolizada, principalmente, pela enzima MAO (monoamino-oxidase), uma enzima que realiza metabolismo de catecolaminas e que está presente, principalmente, nas terminações nervosas noradrenérgicas. O produto final da degradação é o 3-metoxi-4-hidroxifenilglico e esse, após ser conjugado, é liberado pela urina sob a forma de ácido vanilmandélico (VMA).
Já quando pensamos na noradrenalinacirculante, aquela liberada pela medula da glândula adrenal, o principal responsável pela captura é o transportador extraneuronal de monoaminas (EMT), presente em membranas celulares não neuronais, e a metabolização se dá pela MAO, e também pela enzima COMT (catecol-O-metil transferase), e o produto final é o mesmo.
6. Liberação e receptação da acetilcolina. Descreva esse processo, respondendo as seguintes questões: Qual o fator de estimulação de liberação de neurotransmissor? Quais as ações da acetilcolina quando ligada a receptores muscarínicos e nicotínicos? Como é feita a interrupção da ação da acetilcolina na fenda sináptica? 
A acetilcolina (ACh) é um neurotransmissor do sistema colinérgico amplamente distribuído no sistema nervoso autônomo, bem como em certas regiões cerebrais.
Este neurotransmissor é liberado por:
· Todas as fibras pré-granglionares no sistema nervoso autônomo e aquelas da medula da adrenal;
· Fibras pós-ganglionares parassimpáticas que se dirigem para o órgão efetor;
· Algumas fibras simpáticas de vasos em músculos esqueléticos.
O efeito vasodilatador da acetilcolina em vasos sanguíneos isolados necessita de um endotélio intacto. Antigamente, acreditava-se que a ativação dos receptores muscarínicos resultava na liberação de uma substância vasodilatadora, denominada fator relaxante de endotélio (FRED).
Acredita-se que a ACh seja liberada nas placas motoras terminais das junções neuromusculares, em quantidades constantes, ou vesículas. Quando o potencial de ação alcança a terminação nervosa motora, há liberação sincrônica de 100 ou mais vesículas de ACh.
A despolarização de uma terminação nervosa possibilita o influxo de cálcio através de canais voltagem-sensíveis. Este influxo de cálcio facilita a fusão da membrana vesicular com a membrana plasmática da terminação nervosa, resultando na extrusão do conteúdo das vesículas. 
Os receptores neuronais de ACh encontram-se espalhados no sistema nervoso central e sistema nervoso periférico, onde atuam como receptores inotrópicos (que de acordo com a tradução da terminologia inglesa significa canais iônicos de abertura ligante-dependente), uma das duas grandes classes de receptores transmembrana.
Os receptores de ACh são divididos em duas classes:
· Receptores nicotínicos: são canais iônicos controlados por ligantes pelo mecanismo de portões e sua ativação leva a um rápido aumento na permeabilidade celular ao Na+ e K+, despolarização e excitação (abertura rápida do canal iônico). Os receptores nicotínicos são proteínas pentaméricas compostas por, no mínimo, duas subunidades distintas (α e β). Nos humanos, oito variantes de subunidade α foram observadas e três subunidades β. Cada subunidade contém múltiplos domínios transmembrana e as subunidades individuais circundam um canal interno. Estes receptores são encontrados na periferia e na junção neuromuscular e na sinapse ganglionar, e também no cérebro, local onde a ACh é um neurotransmissor. Cada subunidade contém quatro regiões que abrangem a membrana e são constituídos por cerca de 20 aminoácidos. A região II que se situa próximo ao lúmen do poro, forma o revestimento do poro iônico. A ligação da acetilcolina aos terminais amina de cada uma das subunidades alfa resulta numa rotação de 15° em todas as hélices da subnidade M2. A porção citoplamática do receptor nicotínico de acetilcolina tem sítios carregados negativamente para determinar o cátion específico do receptor em questão e efetivamente pode remover a cobertura de hidratação formada por íons em soluções aquosas. Na região intermediária do receptor, ou seja, na porção do lúmen do poro, os resíduos de valina e leucina (Val 255 e Leu 251) definem uma região hidrofóbica por onde o íon desidratado pode passar.
· Receptores muscarínicos: estes são metabotrópicos e encontram-se associados a uma proteína G. Cinco subtipos de receptores muscarínicos foram detectados por clonagem molecular. Todavia, os receptores definidos farmacologicamente através da ação de antagonistas são três apenas (M1, M2 e M3). Os receptores M1 são encontrados nos gânglios autônomos, em neurônios do sistema nervoso central e nas células parietais gástricas e aparentemente medeiam os efeitos excitatórios da ACh. Esta excitação é gerada por redução na condutância ao K+ e pela inibição dos canais de cálcio. Os receptores M2 e M3 localizam-se nas glândulas secretoras, músculo liso e no sistema nervoso central. Relacionam-se com os efeitos excitatórios da ACh. Os receptores muscarínicos de acetilcolina fazem parte da superfamília de receptores acoplados à proteína G e ativam os canais iônicos por meio de uma cascata de reações químicas, mediadas por um segundo mensageiro. 
Dentro do grupo dos receptores muscarínicos, pelos menos dois grupos podem ser formados: M1 e M2, sendo que alguns autores ainda citam um possível M3. Como já era de se esperar algumas drogas atuam quase que exclusivamente em apenas um dos dois receptores. A pirenzepina por exemplo, ativa quase que exclusivamente os receptores M1, não apresentando efeitos sobre M2.
A ACh é inativada pela acetilcolinesterase, uma enzima que desdobra a acetilcolina em metabólitos inativos de colina (reabsorvidos) e ácido acético. Assim, esta enzima, abundante na fenda ou fissura sináptica, tem a função de rapidamente eliminar da fenda sináptica a acetilcolina liberada na sinapse - o que é essencial para o adequado desempenho da função muscular.
7. Descreva o mecanismo de funcionamento do receptor M1 ou M2 ou M3 na figura abaixo: 
Os receptores muscarínicos M1, M3 e M5, quando ativados por agonistas colinérgicos, acoplam-se preferencialmente com a proteína Gq/11, induzem a ativação da fosfolipase C, que promove a hidrólise de fosfoinositídeos presentes na membrana e a produção de diacilglicerol e inositol trifosfato (segundos mensageiros). De forma diferenciada, os receptores muscarínicos M2 e M4, quando ativados, acoplam-se preferencialmente à proteína G inibitória, Gi/o, que inibe a atividade da adenilciclase e reduz os níveis intracelulares de AMP cíclico.
Fontes: https://www.infoescola.com/neurologia/acetilcolina/, https://pt.wikipedia.org/wiki/Receptores_colin%C3%A9rgicos, https://pt.wikipedia.org/wiki/Acetilcolina, https://www.scielo.br/j/rpc/a/TZmvQnDBxM9nDw39QCJhpsf/?format=pdf&lang=pt, https://www.portaleducacao.com.br/conteudo/artigos/cotidiano/receptores-adrenergicos/45136, https://blog.jaleko.com.br/noradrenalina-tudo-o-que-voce-precisa-saber/, https://pt.wikipedia.org/wiki/Sistema_nervoso_aut%C3%B4nomo, https://www.vittude.com/blog/neurotransmissores/, https://blog.jaleko.com.br/noradrenalina-tudo-o-que-voce-precisa-saber/, https://docplayer.com.br/34566119-Farmacocinetica-clinica.html, https://portal.unisepe.com.br/unifia/wp-content/uploads/sites/10001/2018/11/0104_CARACTERIZA%C3%87%C3%95ES_DO_FENOBARBITAL_UMA_BREVE_REVIS%C3%83O_DE_LITERATURA_SOBRE_SEUS_EFEITOS.pdf, https://www.smartlabis.com.br/guia-de-exames-1/anfetamina, https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/farmacologia-cl%C3%ADnica/farmacocin%C3%A9tica/excre%C3%A7%C3%A3o. 
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