Continue navegando
Prévia do material em texto
Farmacologia do Sistema Nervoso Periférico Colinérgico Farmacologia Neuroendócrina Sistema Nervoso Periférico > Sistema Nervoso Periférico (SNP): liga o Sistema Nervoso Central aos outros órgãos do corpo para que se realize o transporte de informações. Esse sistema é formado por nervos e gânglios nervosos. → Nervos: São feixes de fibras nervosas envolvidas por tecido conjuntivo. Cada uma dessas fibras é formada por um axônio e bainhas que o envolvem. São responsáveis por fazer a união do SNC com os órgãos periféricos e pela transmissão dos impulsos nervosos. Os nervos podem ser: Nervos Espinhais: fazem conexão entre a medula espinhal e órgãos periféricos. Inervam o tronco, os membros e algumas regiões específicas da cabeça. Nervos Cranianos: fazem conexão com entre o encéfalo e órgãos periféricos. Inervam as estruturas da cabeça e do pescoço. → Gânglios nervosos: São aglomerados de corpos celulares de neurônios situados fora do SNC, espalhados pelo corpo. Neurônios: apresentam três partes básicas: dendritos, axônio e corpo celular. > O SNP é dividido em sistema nervoso somático e sistema nervoso autônomo, de acordo com sua atuação. Sistema Nervoso Somático > responsável pelo controle das ações voluntárias. Atua sob a musculatura esquelética de contração voluntária. > é composto por uma fibra nervosa única, que libera o neurotransmissor acetilcolina em receptores nicotínicos. Sistema Nervoso Autônomo > responsável pelo controle das funções vegetativas/ automáticas/involuntárias, como as atividades realizadas pelos órgãos internos. Regula as atividades orgânicas, garantindo a homeostase do organismo. Atua de forma integrada com o SNC, sob a musculatura lisa e cardíaca. > o SNA é composto por neurônios eferentes que são responsáveis por transportar impulsos nervosos do SNC ao órgão efetor (músculo liso, cardíaco e glândulas). Os corpos desses neurônios estão localizados em gânglios. Há dois neurônios na porção periférica do SNA: o Neurônio pré-ganglionar: localizado no interior do sistema nervoso central. o Neurônio pós-ganglionar: localizado no interior de gânglios periféricos, fora do SNC e que alcançam, de fato, o alvo de inervação. > O SNA apresenta duas subdivisões anatômicas: SN Simpático e SN Parassimpático. Sistema Nervoso Simpático > Estimula o funcionamento dos órgãos; é formado pelos nervos espinhais da região torácica e lombar da medula. > sistema de luta e fuga, em resposta às situações de emergência. > as fibras pré-ganglionares alcançam as fibras pós- ganglionares por meio dos nervos. > fibra pré-ganglionar é curta e a pós-ganglionar longa. > Neurônio pré-ganglionar é colinérgico, já que libera Acetilcolina. Algumas fibras dos neurônios pré-ganglionares atuam sobre a glândula adrenal, e não sobre o neurônio pós-ganglionar, liberando ACh em receptores nicotínicos. Isso vai estimular a liberação de adrenalina (80%) e noradrenalina (20%). A adrenalina não é um neurotransmissor devido à quantidade liberada pelas glândulas e por não ser liberado pelos gânglios (neurônios). Já a noradrenalina pode ser um neurotransmissor – por ser liberada pelos gânglios, e um hormônio – por ser liberada pela glândula adrenal. > Neurônio pós-ganglionar é adrenérgico já que libera Noradrenalina. Algumas fibras dos neurônios pós-ganglionares atuam sobre as glândulas sudoríferas e liberam Acetilcolina – atuando sobre receptores muscarínicos. > os neurônios pré-ganglionares simpáticos estão localizados na coluna intermediária lateral da medula, entre os segmentos T1 e L3, emergindo da medula pela raiz ventral. Essas fibras pré-ganglionares deixam os nervos espinhais pelos ramos comunicantes brancos e fazem sinapses com os neurônios pós-ganglionares. Os axônios pós-ganglionares retornam aos nervos espinhais (medula espinhal) pelos ramos comunicantes cinzentos, e depois se incorporam aos nervos periféricos para inervar as glândulas, músculos e vasos. Sistema Nervoso Parassimpático > Inibe o funcionamento dos órgãos; é formado pelos nervos cranianos e espinhais das extremidades da medula. > sistema de “repousar e digerir”, funções relacionadas à contínua homeostasia do dia a dia. > fibra pré-ganglionar é longa e a pós-ganglionar curta, estando próximo aos órgãos efetores. > Neurônio pré-ganglionar é colinérgico, já que libera Acetilcolina. > Neurônio pós-ganglionar é colinérgico, já que libera Acetilcolina – nos receptores colinérgicos. > os neurônios pré-ganglionares parassimpáticos estão localizados no tronco cerebral ou na coluna intermediária da medula sacra (entre os segmentos S2 a S4). Os neurônios pós-ganglionares parassimpáticos são inervados pelo nervo vago, e ficam localizados em gânglios ou plexos situados próximos ou dentro da parede das vísceras torácicas e abdominais. Comparando... > Simpático: esse sistema tem um gânglio autonômico, e, por isso, a fibra é dividida em pré-ganglionar e pós- ganglionar. Devido à fibra pré-ganglionar ser mais curta, o gânglio está mais próximo da medula. Neurotransmissor intermediário: acetilcolina. Neurotransmissor na sinapse final: noradrenalina, com o receptor do tipo adrenérgico (α1, α2, β1 ou β2). > Parassimpático: o gânglio pós-ganglionar está mais próximo do órgão efetor, e, por isso, este é mais curto. Neurotransmissor intermediário: acetilcolina. Neurotransmissor na sinapse final: acetilcolina, com o receptor muscarínico e nicotínicos. Síntese e Degradação de Acetilcolina e Sinapse Colinérgica A Colina-O-Acetil-Transferase (ChAT) é a enzima responsável pela síntese da acetilcolina (ACh) a partir de acetil-coenzima A e colina (proveniente da dieta), no meio intracelular do terminal axônico do neurônio pré- ganglionar ou pós-ganglionar. Os neurônios colinérgicos têm em sua membrana transportadores de colina, que transportam este substrato para o SNC através da circulação sanguínea. Assim, as fontes de colina para a síntese de Ach provêm da circulação, além da sua recaptação após a liberação e degradação da acetilcolina. Uma vez sintetizada, parte da ACh é transportada e armazenada em vesículas sinápticas. Esse processo é realizado por um transportador vesicular de Ach (VAChT). Quando um potencial de ação alcança o neurônio ocorre uma despolarização da sua membrana que provoca a abertura dos canais de cálcio. O influxo de cálcio no neurônio catalisa uma fusão da vesícula de ACh com a membrana pós-sináptica, levando a liberação de ACh na fenda sináptica ou no órgão efetor. A acetilcolina atua sobre receptores colinérgicos muscarínicos ou nicotínicos, abrindo-os ou atravessando- os, respectivamente. Degradação de Acetilcolina Após interagir com os receptores colinérgicos, a acetilcolina é degradada. A enzima Acetilcolinesterase (AChE) é uma proteína globular formada por monômeros, dímeros ou tetrâmeros que catalisa a hidrólise da acetilcolina na fenda sináptica, levando à formação de acetato e colina. Essa colina poderá ser redirecionada ao meio intracelular do terminal axônico e ser utilizada para uma nova síntese. A degradação impede uma estimulação exagerada dos receptores colinérgicos, principalmente os nicotínicos que são de resposta rápida por serem ionotrópico, e impedem estímulos ininterruptos de impulsos nervosos, o que pode provocar uma difusão lateral. > Localização da Acetilcolinesterase: membrana pós- sináptica, citoplasma, plasma. > A sinapse é uma região onde há a comunicação entre os neurônios, entre neurônios e músculos e entre neurônios e glândulas. Receptores de Colinérgicos > Receptores Colinérgicos = Receptores de Acetilcolina > os receptores colinérgicos podem ser de dois subtipos: nicotínicos e muscarínicos, os quais respondem à ativação colinérgica com alta afinidade. Receptores Nicotínicos São receptores inotrópicos, ou seja, são canais iônicos dependentesde ligantes. Promovem uma resposta rápida, de curta duração e pequena amplitude. A acetilcolina liga-se a este canal e promove uma mudança de conformação tridimensional que levará a abertura do canal e, consequentemente, provocar a passagem de íons através da membrana. Os receptores nicotínicos são receptores do tipo excitatórios, por isso o influxo predominante é de cátions – sódio, potássio, cálcio, e não de ânions. O influxo de Na+ provoca uma despolarização da membrana pós-sináptica. Isso aproxima a membrana do neurônio pós-sináptico do limiar de disparo de potenciais de ação no órgão efetor (músculo). O potencial sináptico correspondente é chamado de potencial pós-sináptico excitatório (PPSE). Na junção neuromuscular há presença desses receptores colinérgicos. > Família de Receptores Nicotínicos: Nm: expressos em músculos esqueléticos. Tem subunidades proteínas (α1)2β1Ꜫ Nn: expressos em gânglios e medula da glândula adrenal. Tem subunidades proteínas (α3)2(β4)3 NSNC: expressos no SNC. Tem subunidades proteínas (α4)2(β2)3, (α7). Receptores Muscarínicos São receptores metabotrópicos, ou seja, são receptores acoplados à proteína G. O receptor é uma estrutura separada do sistema efetor (que é um canal iônico), diferente do ionotrópico, que o canal iônico é o receptor. Além disso, promove uma resposta lenta, de longa duração e amplificada. Proteína G: é uma molécula intermediária ancorada ao receptor pela face interna da membrana pós-sináptica. O tipo de proteína G indica qual via de sinalização será ativada na célula. Na situação de repouso, a proteína G tem três subunidades (alfa, beta e gama), com uma molécula de GDP (difosfato de guanosina) ligada à subunidade alfa. Quando o neurotransmissor (acetilcolina) se liga ao receptor e muda a sua conformação alostérica, a subunidade alfa da proteína G libera o seu GDP e o substitui por um GTP retirado do citosol. A incorporação do GTP separa a subunidade alfa do complexo alfa-beta- gama. Assim, a subunidade alfa unida ao GTP “desliza" internamente na membrana até encontrar, nas proximidades, outras proteínas integrais da membrana que realizam diferentes funções (representada em rosa). Estas últimas são chamadas proteínas efetoras – que pode ser um canal iônico. A ativação da proteína efetora, uma enzima, pode desencadear uma série de reações bioquímicas, tanto estimuladoras quanto inibitórias. > Família de Receptores Muscarínicos: M1-M3-M5: receptores acoplados à proteína Gαq1. Esses receptores ímpares são ativados quando o agonista, Acetilcolina, liga-se a ele. Isso produz uma mudança conformacional na proteína Gq, que vai transformar GDP em GTP na subunidade alfa, levando à dissociação dessa subunidade. A subunidade alfaq interage com a Fosfolipase C (PLC) – enzima acoplada à membrana celular. Essa enzima será responsável por degradar fosfolipideos de membrana, dando origem a dois mediadores (segundo mensageiros) intracelulares: 1. IP3 (inositol trifosfato) se liga a receptores do retículo endoplasmático e abre o canal de Ca2+, aumentando o nível intracelular deste cátion. 2. DAG (diacilglicerol), interage com a proteína quinase PKC (aumento da sua atividade), que vai fosforilar alvos dentro da célula, o que depende dos seus subtipos. M2-M4: receptores acoplados à proteína Gαi/0. A proteína Gi/0 é uma proteína inibitória que inibe a enzima adenilato ciclase. A Adenilato Ciclase é uma enzima ancorada à membrana celular responsável por converter ATP em cAMP dentro da célula. O cAMP é um mediador que interage com proteínas quinases, como a PKA. O agonista, acetilcolina, interage com o receptor muscarínico e provoca uma mudança conformacional na subunidade alfa, que vai converter GTP em GDP. Essa subunidade alfa se dissocia das outras, e interage com a adenilato ciclase, inibindo sua atividade. Assim, não há cAMP e a PKA não é ativada, ou seja, as proteínas celulares não são fosforiladas. A subunidade β/γ da proteína Gi/0 (Gβ-γi/0) interage com canais de K+ da membrana, levando sua abertura. Isso aumenta a condutância (saída) de K+ na célula, o que torna o meio intracelular mais negativo, ou seja, provoca uma hiperpolarização da membrana (potencial de membrana mais negativo). A abertura desses canais é importante nas células excitáveis, como células neuronais, musculares, células de marcapasso, para a manutenção do estado de repouso. Localização dos Receptores Muscarínicos M1 (neurais) SNC, gânglios antonômicos (SNS) M2 (cardíacos) Coração, músculo liso, SNC, autorreceptores colinérgicos* M3 (glandulares) Glândulas exócrinas e músculo liso M4 SNC M5 SNC * Autorrecepotres colinérgicos são aqueles cujos neurônios liberam um neurotransmissor para provocar uma resposta gerada por eles mesmos. O neurônio que liberou acetilcolina utiliza esse neurotransmissor para gerar um feedback negativo, ou seja, uma resposta indicando que é necessario reduzir a liberação de acetilcolina. Essa ACh interage com o receptor acoplado à proteina Gi/0, e ativa as vias inibitorias, diminuindo os niveis de cAMP e atividade de PKA e consequentemtne a fosforilação de canais de cálcio dependentes de voltagem, entrando menos cálcio na célula, o que vai diminuir a liberação de ACh. Funções do Sistema Nervoso Parassimpático → Sistema de reserva de energia. Assim, diminui a atividade de funções vitais. → Prepara o organismo para a sobrevivência futura. Reduz a frequência cardíaca Reduz a força de contração do músculo cardíaco Reduz a pressão arterial Reduz a frequência respiratória (brônquio- constrição) Aumenta o peristaltismo (para fazer a digestão e obter nutrientes/mais energia) Aumenta a secreção (pancreática, salivar...) Contrai a pupila (miose) Aumenta a micção/tônus da musculatura lisa Efeitos da Ativação Parassimpática > os efeitos da ativação parassimpática ou efeitos colinérgicos são mediados, principalmente, por receptores muscarínicos. Acetilcolina – Músculo Liso o Receptores M3 A acetilcolina interage com os receptores M3, que são acoplados à proteína Gq, mudando a sua conformação. A subunidade αq dessa proteína dissocia-se das outras e interage com a Fosfolipase C, que vai degradar fosfolipideos e dar origem aos mediadores DAG e IP3. DAG: ativa a proteína quinase PKC, que vai inibir a atividade da fosfatase da cadeia leve da miosina (MLPC). Essa inibição permite com que a cadeia leve da miosina seja fosforilada e leve ao aumento do tônus muscular. IP3: ativa a liberação de Ca2+ no meio intracelular pela abertura de canais de cálcio, o que vai levar a formação do complexo Ca2+/calmodulina. Esse complexo ativa a enzima fosforilase MLCK, responsável pela fosforilação da cadeia leve de miosina, o que leva ao aumento do tônus muscular. o Receptores M2 A acetilcolina interage com os receptores M2, que são acoplados à proteína inibitória Gi/0, mudando sua conformação. A subunidade αi dessa proteína dissocia-se das outras e inibe a atividade da Adenilato ciclase, o que reduz os níveis de cAMP, e, consequentemente, reduz os níveis de PKA, a qual inibiria a MLCK (fosforilase). Com a enzima fosforilase ativa, ocorre a fosforilação da cadeia leve de miosina, que vai permitir o aumento do tônus muscular. Acetilcolina – Células Secretórias o Receptores M3 A acetilcolina interage com os receptores M3, que são acoplados à proteína Gq, mudando a sua conformação. A subunidade αq dessa proteína dissocia-se das outras e interage com a Fosfolipase C, que vai degradar fosfolipideos e dar origem aos mediadores DAG e IP3. O IP3 (inositol trifosfato) se liga a receptores do retículo endoplasmático e abre o canal de Ca2+, aumentando o nível intracelular de Ca2+. Isso vai aumentar os níveis de secreções, como salivar e ácidos biliares. > Nos olhos, o aumento de cálcio estimula a contraçãodos músculos ciliares e circulares da íris, o que abre o canal que permite a drenagem do local. > Como os receptores M3 NÃO estão presentes na glândula suprarrenal, e sim os receptores NICOTÍNICOS, não há estimulo de liberação de adrenalina pela ação da acetilcolina liberada nos receptores M3. Acetilcolina – Olhos o Receptores M3 A acetilcolina interage com os receptores M3 presente no músculo circular da íris e provoca contração (miose), provocando redução da pupila. A acetilcolina também interage com os receptores M3 presente no músculo ciliares e provoca contração do cristalino, provocando redução do campo de visão, acomodando a visão para perto, porque não há necessidade de um grande campo de visão se você está em repouso – efeito cicloplégico. Esses efeitos permitem que haja um aumento da drenagem de humor aquoso no canal de Schlemm. Esse efeito é importante em pacientes com glaucoma, que têm um aumento da pressão intra-ocular; ou seja, a contração muscular vai liberar o canal e permitir a drenagem do humor aquoso, diminuindo a pressão intraocular. Acetilcolina – Coração o Receptores M2 Os receptores colinérgicos M2 estão presentes, principalmente no coração e nas terminações pré- sinápticas de neurônios centrais e periféricos. A maioria dos nervos que inervam o músculo cardíaco pertencem ao sistema nervoso simpático, principalmente na área dos ventrículos. A inervação parassimpática ocorre, principalmente, nos átrios e nos nodos auto- excitáveis (sinoatrial e atrioventricular/células de marca-passo). Assim, os efeitos predominantes da Acetilcolina pela ativação dos receptores muscarínicos no coração são de nível atrial e células marca-passo, com menor influência desse neurotransmissor nos ventrículos. Assim, o efeito da Ach no coração é sobre as células de marcapasso e não sobre as células musculares e do miocárdio. > Células Marca-passo: são células especializadas na condução de estímulo nervoso pelo músculo cardíaco, estimulando sua contração – batimento cardíaco. Isto ocorre pela alteração do potencial elétrico da membrana nas células cardíacas, isto é, mudança de voltagem positiva para negativa (polarização) e vice-versa (despolarização). Este processo está relacionado às mudanças na concentração dos íons cálcio, sódio e potássio no interior destas células, as quais estão associadas à abertura e fechamento de canais na membrana plasmática. A permeabilidade das células marca-passo aos íons irá, por sua vez, determinar a voltagem das células cardíacas, desencadeando o potencial de ação. Essas células são auto-excitáveis porque não têm potencial de repouso, mas o potencial de marca-passo. A polarização e despolarização ocorre de forma espontânea nas células marca-passo, sem a necessidade de estímulo do sistema nervoso, ao contrário de outros tipos celulares presentes no corpo humano. > Tipos de células marca-passo: Três tipos de células marca-passo compõem o sistema de condução elétrica do coração. Em geral, o potencial de ação (polarização) é similar entre os tipos de célula marca-passo, porém o tempo de transmissão do impulso elétrico varia em relação à permeabilidade de cada tipo de célula ao sódio; quanto mais permeável ao sódio, mais rápido é o processo de despolarização celular. Nodo sinoatrial (SA): grupo mais comum de células marca-passo que apresentam alta permeabilidade ao sódio, realizando o processo de despolarização mais rapidamente em comparação aos outros tipos de células marca-passo. Em geral, estas células mantém a frequência cardíaca entre 60 e 90 batimentos por minuto. Nodo atrioventricular (AV): tempo de despolarização intermediário em relação ao nodo sinoatrial e ao feixe de His, em função de sua permeabilidade ao sódio. Em geral, mantém a frequência cardíaca entre 40 e 60 batimentos por minuto. Feixe de His ou Fibras de Purkinje: processo de despolarização é mais lento, já que é o tipo de célula marca-passo menos permeável ao sódio. Mantém a frequência cardíaca entre 20-30 batimentos por minuto. > Funcionamento dos batimentos cardíacos nas células marcapasso: suponha uma célula com voltagem inicial de -60 milivolts. Para desencadear o potencial de ação, o sinal de sua membrana deve passar de negativo à positivo. Para que isso ocorra, é necessário aumentar a concentração intracelular de íons positivos como o cálcio (+123 mv) e o sódio (+67 mv), através da abertura de canais na membrana plasmática (processo de despolarização celular). Na voltagem inicial mencionada (-60 mv), os canais de sódio se abrem, o que permite seu influxo e aumento da voltagem da célula. Esses canais de sódio que se abrem quando a célula ainda está hiperpolarizada (negativa) são chamados de canais de sódio If (Funny), que lentamente levam a despolarização da membrana. Quando esta atinge -40 milivolts, os canais de cálcio se abrem, permitindo o influxo desse cátion, provocando uma despolarização rápida, levando a voltagem da célula cardíaca rapidamente até +10 mv, disparando o potencial de ação, que é quando ocorrerá a contração muscular. Ao atingir este novo limiar, os canais de cálcio se fecham, e os canais de potássio dependente de voltagem (-97mv) se abrem para a repolarização da célula, tornando a voltagem da célula negativa novamente (-60 mv). Ao atingir -60 mv, os canais de potássio se fecham e a célula torna-se mais permeável ao sódio, recomeçando o ciclo pelo potencial de marca- passo. Todo este processo de despolarização e polarização da célula cardíaca (cada ciclo) corresponde a um batimento cardíaco. Não se observa potencial de repouso nas células marca- passo porque estas estão sempre se despolarizando devido à entrada lenta de Na+ através de canais catiônicos (“pré-potencial”), o que vai elevar o potencial de membrana lentamente até ao limiar de excitabilidade que acarreta na abertura de canais de Ca2+, responsáveis pela fase despolarizante do potencial marcapasso. > Efeito cronotrópico negativo: a ativação dos receptores M2 retarda o potencial de ação na célula marca-passo (nodo sinoatrial), o que diminui a frequência cardíaca (Bradicardia). A efeito da acetilcolina nos receptores muscarínicos M2 das células marca-passo ativa a proteína Gi, onde suas subunidades β/γ vão interagir com os canais de K+ de vazamento na membrana da célula cardíaca, facilitando a saída de K+. Isso vai provocar uma hiperpolarização da membrana (pico negativo). Assim, o limiar do potencial marca-passo passará de -70mv para -80mv. Contudo, o limiar de excitabilidade para a abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem permanece sendo - 40mv. Assim, é necessário entrar uma maior quantidade de sódio na célula para que o potencial de -80 a -40 mv seja atingido, e não mais de -70 a -40 mv. Apesar de haver um aumento de 10 mv, não há aumento na quantidade de canais de sódio para agilizar essa passagem, assim, https://www.infoescola.com/fisica/potencial-eletrico/ https://www.infoescola.com/citologia/membrana-plasmatica/ https://www.infoescola.com/biologia/sistema-nervoso/ https://www.infoescola.com/corpo-humano/ https://www.infoescola.com/biologia/permeabilidade/ demora mais tempo para atingir o limiar do potencial de ação, ou seja, a frequência entre um potencial de ação e outro diminui. Nas células marca-passo (nodo sinoatrial), esse potencial de ação é fundamental para a determinação da frequência cardíaca, a qual será reduzida. Quando o potencial de ação é disparado no nodo sinoatrial, o impulso nervoso elétrico é propagado para o nodo atrioventricular que vai transmitir o impulso para as paredes dos ventrículos. Isso ocorre para que primeiro ocorra a contração do átrio e depois a dos ventrículos. > Efeito dromotropismo negativo: a ativação dos receptores M2 reduz a velocidade de condução do impulso elétrico na célula marca-passo (nodo atrioventricular). Os receptores M2 também estão presentesno nodo atrioventricular. Para que os batimentos cardíacos ocorram de forma coordenada, é necessário que também haja um retardamento da frequência cardíaca nos ventrículos para que não ocorra uma arritmia cardíaca. Assim, o impulso elétrico precisa ser retardado primeiro no átrio e depois no ventrículo. Para que isso ocorra, deve haver uma redução da velocidade de condução do impulso elétrico através do coração. A condutibilidade é realizada por células cardíacas que conduzem o potencial de ação gerado nas células marcapasso, nodo sinoatrial, até o nodo atrioventricular em direção ao ápice do coração; e para todas a fibras do miocárdio, estimulando a contração. > Efeito inotrópico negativo: a ativação dos receptores M2 a força de contração da musculatura atrial no miocárdio. A efeito da acetilcolina nos receptores muscarínicos M2 do miocárdio atrial ativa a proteína Gi, onde sua subunidade α vai inibir a adenilato cliclase, o que vai diminuir a síntese de cAMP e consequentemente da atividade da PKA. Assim, a PKA vai deixar de fosforilar os canais de cálcio presentes nas células cardíacas, tanto na membrana (receptores do tipo L) como no retículo sarcoplasmático (receptor de rianodina – RyR2). Quando esses canais estão menos fosforilados, eles permitem uma MENOR passagem de cálcio, reduzindo a condutância desse cátion. Assim, quando chegar o potencial de ação, uma menor quantidade de cálcio será liberada no citosol. Com isso, a força de contração da célula muscular será reduzida. Isso afeta a quantidade de sangue bombeada por tempo, ou seja, o débito cardíaco reduz. o Receptores M3 Os receptores colinérgicos M3 estão presentes no endotélio vascular e não na musculatura lisa, onde ela provoca aumento do tônus muscular. Por isso, seu efeito será a redução do tônus muscular. A acetilcolina interage com os receptores muscarínicos M3 do endotélio, e ativa a proteína Gq. A subunidade alfaq interage com a Fosfolipase C, que vai degradar fosfolipídeos de membrana e dar origem aos mediadores IP3 e DAG. Dentro das células endoteliais, os receptores de IP3 no retículo (sarcoplasmático ou endoplasmático), que são canais de Ca2+, vão abrir, aumentando a quantidade de cálcio intracelular. O cálcio vai se ligar à calmodulina (proteína ligante de cálcio), formando o complexo Ca2+/calmodulina, que vai estimular a síntese da enzima NOS (óxido nitrico-sintetase), que catalisa a síntese de óxido nítrico. Esse óxido nítrico será difundido ao músculo liso vascular, estimulando a enzima monilato-ciclase, que sintetiza cGMP, que vai aumentar a atividade da PKG. Nessa musculatura lisa, a PKG vai fosforilar e ativar a fosfatase da cadeia leve da miosina (MLP fosfatase) e inibir a quinase da cadeia leve da miosina (MLCK), levando a desfosforilação da cadeia leve da miosina (MLC), provocando uma vasodilatação, ou seja, redução do tônus muscular. Acetilcolina – Pressão Arterialadm intravenosa Ações muscarínicas e nicotínicas da acetilcolina na pressão arterial pela administração intravenosa de doses pequenas e médias. A) Administração de 2 microgramas de acetilcolina. A pressão arterial diminui devido à vasodilatação provocada na musculatura lisa endotelial por ação indireta da acetilcolina no endotélio vascular pelo receptor M3. Essa vasodilatação reduz a resistência vascular periférica (já que há facilidade na passagem de sangue com a dilatação do vaso). B) No primeiro momento a acetilcolina é degradada pela grande quantidade de acetilcolinesterase na corrente sanguínea e a pressão arterial se mantem normal. Com a administração de 50 microgramas de acetilcolina, a pressão arterial diminui muito mais. Isso porque, nessa concentração, além de atuar na vasodilatação de forma indireta na musculatura lisa do vaso pelo endotélio vascular, a acetilcolina alcançou o nodo sinoatrial, onde vai contribuir para a redução da pressão arterial. Isso ocorre pela redução do débito cardíaco, já que a frequência cardíaca será reduzida (bradicardia). PA = RVP x DC DC = Força de Contração x Frequência Cardíaca C) Administração de atropina: antagonista competitivo muscarínico, que bloqueia esses receptores, impedindo com que a acetilcolina se ligue a ele. Com sua administração, ocorre aumento da pressão arterial que havia sido reduzida. A adição subsequente de 50 microgramas de acetilcolina não altera a pressão arterial. Isso porque, os receptores muscarínicos estão ocupados pela atropina. Assim, nessa concentração, a acetilcolina não consegue ganhar a competição, e não induz o efeito de redução da pressão arterial. D) Administração de 5 miligramas de acetilcolina – Efeitos Nicotínicos. A pressão arterial aumenta. Isso ocorre porque nessa concentração a acetilcolina ainda não consegue vencer a competição pelos receptores muscarínicos ocupados com a atropina. Assim, esse neurotransmissor vai se ligar a receptores NICOTÍNICOS localizados nos gânglios do sistema nervoso simpático e parassimpático. Na ativação simpática, o neurônio ganglionar pós-sináptico libera noradrenalina no órgão efetor, a qual vai provocar o aumento da pressão arterial. Além disso, na glândula suprarrenal, os receptores nicotínicos vão estimular a liberação do hormônio adrenalina que vai para a corrente sanguínea, ativando seus receptores e levando ao aumento da pressão arterial. Assim, conclui-se que para ativar os receptores nicotínicos é necessária uma quantidade muito maior de acetilcolina. Acetilcolina – Placa Motora o Receptores Nicotínicos Na junção neuromuscular, há uma quantidade elevada de receptores nicotínicos musculares. > Junção neuromuscular: é a junção entre a parte terminal de um axônio motor com uma placa motora. > Placa motora: é a região da membrana plasmática de uma fibra muscular (o sarcolema) onde se dá o encontro entre o nervo e o músculo, permitindo desencadear a contração muscular. Este é o local em que um estímulo elétrico tem de ser transformado em movimento, através de alguns mediadores químicos, como a acetilcolina, que são liberados na placa motora e entram por receptores colinérgicos nicotínicos. 1. Terminal pré-sináptico 2. Sarcolema 3. Vesícula sináptica 4. Receptor de acetilcolina nicotínico 5. Mitocôndria Os receptores nicotínicos são ionotrópico, sendo mais permeáveis ao sódio. Assim, a liberação de acetilcolina na junção neuromuscular ativa os receptores nicotínicos, levando a elevada entrada de sódio na célula, o que vao provocar a despolarização de placa motora (potencial de placa motora). https://pt.wikipedia.org/wiki/Acetilcolina https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Pr%C3%A9-sin%C3%A1ptico&action=edit&redlink=1 https://pt.wikipedia.org/wiki/Sarcolema https://pt.wikipedia.org/wiki/Ves%C3%ADcula_sin%C3%A1ptica https://pt.wikipedia.org/wiki/Mitoc%C3%B4ndria A entrada dessa quantidade de sódio vai provocar a abertura de canais de cálcio dependentes de voltagem, provocando uma pequena quantidade de influxo desse cátion. Esse cálcio vai se ligar a receptores de rianodina no reticulo sarcoplasmático, desencadeando uma cascata de liberação de cálcio mediada por cálcio. Por haver muito cálcio no reticulo sarcoplasmático da célula muscula esquelética, sua liberação para o citosol provoca uma contração RÁPIDA da musculatura esquelética. A rápida dessensibilização dos receptores nicotínicos e a degradação rápida da acetilcolina liberada pelo neurônio evita que ocorra uma despolarização excessiva das células musculares e uma lesão muscular por excesso do extravasamento de cálcio. → A junção neuromuscular é o local onde há maior quantidade de acetilcolinesterase. Isso indica que há muitos receptores nicotínicos. Agentes Colinérgicos Diretos São agentes (fármacos) que mimetizam os efeitos da acetilcolina pela ativação do Sistema Nervoso Parassimpático. Estes se ligam diretamente aos receptores muscarínicos, sendo agonistas.Ligação da Acetilcolina aos Receptores Muscarínicos > o sítio ativo dos receptores muscarínicos interage apenas com moléculas pequenas, como a acetilcolina. > Acetilcolina: molécula pequena com apenas um grupamento éster e um nitrogênio quaternário, os quais são importantes para ligações de hidrogênio e ligação iônica, respectivamente, ao receptor muscarínico. > Agonistas muscarínicos não são seletivos: os sítios de ligação dos receptores muscarínicos são muito similares devido à conservação da sequência de aminoácidos entre eles. Assim, a maioria dos fármacos, como a acetilcolina, não diferencia entre os diferentes tipos receptores muscarínicos. Contudo, esses agonistas não tem afinidade significativa para receptores nicotínicos. > Acetilcolina não tem potencial terapêutico: fármaco ruim A grande maioria dos fármacos são análogos estruturais da acetilcolina. Contudo, a sua estrutura inicial não é utilizada como fármaco, devido: 1. Tem afinidade tanto por receptores muscarínicos como nicotínicos, o que provoca reações adversas; 2. Tem baixo tempo de meia-vida, sendo rapidamente degradada por acetilcolinesterase plasmática; 3. Não pode ser administrada por via oral (baixa biodisponibilidade), devido ao seu nitrogênio quaternário, já que moléculas carregadas não são absorvidas por difusão passiva, e há colinesterase nas células de borda em escova do intestino, sendo degradada antes de ser absorvida. > Alterações na estrutura da Acetilcolina para melhorar o fármaco: análogo da acetilcolina - Betanecol 1. Metacolina: adição de uma metila no carbono beta da acetilcolina diminui sua afinidade por receptores nicotínicos – maior seletividade muscarínica. Assim, tem menos reações adversas. 2. Carbacol: substituição do grupamento éster por um carbamato. O átomo de nitrogênio tem um par de elétrons livres que entra em ressonância com o oxigênio da carbonila, blindando o átomo de carbono e aumentando sua densidade eletrônica. Isso torna a molécula mais resistente ao ataque nucleofílico, que pode ocorrer no estômago, pelo HCl (catalisa a hidrolise da Ach); e a protege da ação da acetilcolinesterase, que interage com o grupamento éster. Assim, o tempo de meia-vida é mais adequado para a utilização terapêutica, atingindo concentrações farmacologicamente ativas na corrente sanguínea. Contudo, ainda tem baixa biodisponibilidade devido à presença do nitrogênio quaternário. 3. Betanecol: metila no carbono beta – menor afinidade pelos receptores nicotínicos; e grupamento carbamato – diminui a hidrólise ácida e a velocidade de hidrólise pela acetilcolinesterase, mas ainda ocorre pela presença do nitrogênio quaternário. 4. Pilocarpina: alcaloide de origem natural. Agonista muscarínico não seletivo, não hidrolisada pela acetilcolinesterase pela ausência do grupamento éster, mas a presença da lactona. Maior biodisponibilidade por via oral pela ausência do nitrogênio quaternário. A ligação com o sítio ativo do receptor muscarínico se dá pela ligação do seu anel imidazólico, que é uma base fraca que, em pH fisiológico, ioniza-se. Usos Clínicos dos Agonistas Muscarínicos → Tratamento da hipotonia do trato gastrointestinal ou urinário, que é uma redução do tônus da musculatura lisa – Betanecol: liga-se receptores M3 e aumenta o tônus muscular – contração. → Xerostomia (Síndrome de Sjögren – destruição autoimune das glândulas salivares), que é a boca seca, ou seja, redução brusca da produção de saliva – Pilocarpina e Cevimelina: a cevimelina tem seletividade por receptores M3, que estão presentes nas glândulas salivares. Estimulam a produção de saliva. → Glaucoma de ângulo aberto, que é um aumento da pressão intraocular, mas o canal de Schlemm está desobstruído – Pilocarpina e Carbacol: facilitam a drenagem do humor aquoso através do canal de Schlemm. Uso hospitalar. → Glaucoma de ângulo fechado, obstrução do canal de Schlemm, sendo uma emergência médica – Pilocarpina: usado na preparação pré-cirúrgica de desobstrução do canal de Schlemm. Assim, quando desobstruído, já haverá facilitação para drenagem do humor aquoso. Uso ambulatorial. Reações Adversas dos Agonistas Muscarínicos → Ativação de úlcera péptica: receptores muscarínicos em células glandulares aumentam a produção de secreções, incluindo ácido gástrico, provocando ulceras. → Cólica abdominal: devido ao aumento do tônus da musculatura lisa, que inclui o aumento do peristaltismo. → Hipotensão: a queda da pressão arterial ocorre pela vasodilatação, a partir da ativação dos receptores M3 do endotélio vascular. → Broncoespasmo: aumento do tônus da musculatura lisa brônquica. Contraindicações dos Agonistas Muscarínicos → Obstrução do trato intestinal ou urinário → Úlcera péptica, bradicardia → Arritmia cardíaca, asma. Agentes Colinérgicos Indiretos São agentes (fármacos) que mimetizam os efeitos da acetilcolina pela ativação do Sistema Nervoso Parassimpático. Estes NÃO se ligam diretamente aos receptores colinérgicos, agindo de forma indireta, aumentando a concentração de acetilcolina, pela inibição da sua degradação. São inibidores da acetilcolinesterase. Sítio Catalítico da Acetilcolinesterase > Acetilcolinesterase: proteína globular. > o sítio catalítico da acetilcolinesterase interage apenas com moléculas pequenas, como a acetilcolina. Isso porque, para que a acetilcolina chegue ao sítio catalítico dessa enzima, é necessário que ela primeiro passe por uma “garganta” estreita dela. No sitio catalítico, ocorre a hidrólise da acetilcolina, gerando colina e acetato. Essa hidrolise é catalisada pela tríade catalítica, formada por um conjunto de aminoácidos da enzima – serina, histidina e glutamato. A serina tem em sua cadeia lateral, uma hidroxila alcoólica que atua como nucleófilo para catalisar a hidrolise da acetilcolina. > Inibidores competitivos: se ligam à tríade catalítica. > Inibidores com mecanismo de inibição mista: se ligam à garganta inicial da enzima, sem interagir com o sítio catalítico. Hidrólise da Acetilcolina no Sítio Catalítico da Acetilcolinesterase → Atuação normal da Acetilcolinesterase: A hidroxila alcoólica da serina, presente na tríade catalítica, vai atuar como nucleófilo, onde seu par de elétrons livres vai atacar o carbono da carbonila, provocando uma hidrólise e consequente saída do grupo abandonador, a colina. Assim, a enzima fica acetilada – apenas por alguns segundos. O acetato está ligado covalentemente à enzima. Para sua saída, uma molécula de água vai atuar como nucleófilo. Esta vai atacar o carbono eletrofílico, provocando uma hidrólise rápida (segundos) e liberação do acetato. Assim, ocorre a restauração da acetilcolinesterase. → Inibição Reversível da Acetilcolinesterase: Os inibidores reversíveis fazem parte do grupo dos Arilcarbamatos, já que são compostos por um grupamento carbamato e não por um éster. O potencial eletrofílico do carbamato é pior do que o grupamento éster. Isso porque, ressonância do par de elétrons do nitrogênio com o átomo de carbono blinda este átomo e o protege contra o ataque nucleofílico. Apesar disso, a serina é um ótimo nucleófilo, com alta densidade eletrônica, por isso é capaz de atacar o carbono do carbamato, provocando uma hidrólise. Parte do fármaco é liberado e a enzima fica carbamilada. A molécula de água não é capaz de retirar o carbamato com tanta rapidez como tirou o éster. Por isso, a hidrólise da acetilcolina é lenta (minutos), e seu tempo de meia-vida é aumentado, garantindo um efeito farmacológico. > Arilcarbamatos: formados por um grupamento carbamato (reversibilidade); um nitrogênio quaternário ou um nitrogênio básico, o que confere alta afinidade à acetilcolinesterase; e um grupamento arila, que facilita a entrada pela garganta da enzima, para que cheguem à tríade catalítica. Os carbamatos terciários têm maior impedimento estérico, o que dificultaa reação de hidrólise pela água e permite com que o inibidor fique mais tempo ligado ao sitio ativo da enzima. O nitrogênio quaternário confere menor biodisponibilidade por via oral, já que não ultrapassam a membrana celular por difusão passiva. A Rivastigmina tem a maior afinidade pela acetilcolinesterase; boa biodisponibilidade devido à presença da amina terciária e não nitrogênio quaternário; presença de um grupamento carbamato que confere maior impedimento estérico à molécula. Assim, este é o fármaco mais utilizado, podendo ser utilizado menos vezes ao dia do que os outros inibidores. > Galantamina e Donepezila: não são substratos da acetilcolinesterase, apenas se ligam a porção inicial da enzima, impedindo a ligação da acetilcolina. São fármacos de ação central, usados pro tratamento de Alzheimer. → Inibição Irreversível da Acetilcolinesterase: Os inibidores irreversíveis são ésteres do ácido fosfórico, cujo eletrófilo é o átomo de fósforo e não o carbono. Este faz ressonância com 3 átomos de oxigênio. O grupo abandonador é o átomo de flúor (halogênio). A serina interage com o fósforo e libera o halogênio, fincando a enzima fosforilada. A densidade eletrônica sobre o fosfato é muito grande, por isso, para que a água seja capaz de tirar esse fosfato, levará horas a dias, ou seja, ocorre uma hidrólise muito lenta. Isso caracteriza uma intoxicação colinérgica – substâncias TÓXICAS. Não tem atividade clínica. Os inibidores irreversíveis fazem parte do grupo dos Organofosforados. São utilizados como inseticidas e gases bélicos. Estes são ésteres ou tioésteres do ácido fosfórico, que são moléculas muito lipofílicas. Por isso, são facilmente absorvidos pela pele, podendo causar intoxicações. Os seus efeitos são devido à inibição irreversível da acetilcolinesterase nas sinapses nervosas. Intoxicação de Organofosforados > Efeitos muscarínicos: salivação, broncoconstrição, aumento das secreções e bradicardia. > Efeitos nicotínicos (concentrações moderadas do intoxicante): taquicardia e fasciculação muscular (contração muscular pequena, local, momentânea e involuntária). > Tratamento Farmacológico: → Antagonista muscarínico: atropina, vai controlar as ações muscarínicas. → Regenerador da Aceticolinesterase: pralidoxima. Este fármaco tem em sua estrutura um potente nucleófilo que pode entrar no sítio catalítico da acetilcolinesterase fazendo o papel da água, sendo capaz de retirar o organofosforado do sitio para regenerar a enzima. → Anticonvulsivante: diazepam Envelhecimento do Organofosforado O éster fosfórico sofre um envelhecimento no sítio catalítico da acetilcolinesterase. A molécula de água tenta hidrolisar o éster fosfórico para a regeneração da enzima. Contudo, nesse derivado do ácido fosfórico, há 3 grupamentos de éster. Isso indica que é possível que a enzima seja o grupo abandonador ou o éster presente na molécula. Assim, se o grupo éster for o grupo abandonador, o fosfato continua ligado covalentemente ao sítio ativo da enzima, mas agora carregado negativamente. Essa carga realiza ressonância na molécula, blindando ainda mais o átomo de fósforo e impedindo a hidrólise pela água. Se outro éster abandonar a molécula, haverá mais uma carga negativa, e assim suscetivelmente, até que seja impossível que a pralidoxima regenere a acetilcolinesterase. Usos Clínicos dos Inibidores da Acetilcolinesterase → Glaucoma de ângulo aberto – fisostigmina, neostigmina: aumenta a drenagem do humor aquoso. → Glaucoma de ângulo fechado - fisostigmina → Hipotonia do trato gastrointestinal ou genitourinário – neostigmina: uso pré-cirúrgico. → Tratamento e diagnóstico da Miastenia gravis (doença autoimune que ataca os músculos esqueléticos – receptores nicotínicos) – piridostigmina, neostigmina: inibem a degradação da acetilcolina na junção neuromuscular, onde há maior quantidade de acetilcolinesterase. Assim, vão aumentar o tempo de sobrevivência da acetilcolina nessa região, podendo ativar mais os receptores nicotínicos e reestabelecer a função motora no paciente. Tratamento paliativo – não cura, mas estabelece a função motora por um tempo. → Reversão do efeito de bloqueadores musculares não despolarizantes (são antagonistas dos receptores nicotínicos musculares, utilizados para a realização de procedimentos cirúrgicos – paralisante muscular) – neostigmina: promove o retorno da movimentação muscular voluntária, aumentando o tempo de acetilcolina no local. → Intoxicação por antimuscarínicos - fisostigmina → Doença de Alzheimer – rivastigmina, galantamina, donepezila Reações Adversas dos Inibidores da Acetilcolinesterase → Salivação excessiva, devido à estimulação dos receptores M3 nas glândulas salivares, já que a acetilcolina será pouco degradada. → Ativação de úlcera gástrica → Cólica abdominal → Bradicardia e hipotensão (doses baixas) – devido aos efeitos muscarínicos. → Bradicardia e hipertensão (doses moderadas) – devido aos efeitos nicotínicos. → Broncoespasmo → Não há vasodilatação, porque não há inervação vagal nos seios vasculares, então não há liberação de acetilcolina nessa região. Contraindicações dos Inibidores da Acetilcolinesterase → Obstrução do trato gastrointestinal ou urinário → Úlcera péptica → Bradicardia → Arritmia cardíaca → Asma → Arritmia cardíaca, asma. Antagonistas Muscarínicos > Os antagonistas bloqueiam os receptores muscarínicos, induzindo o efeito inverso da acetilcolina. Isso é devido, principalmente, ao tamanho grande dessas moléculas. > Exemplos de Antagonistas Naturais: → Atropina: alcaloide da Atropa beladona. Protótipo dos antagonistas muscarínicos. Mistura racêmica da hiosciamina. → Escopolamina: alcaloide da Datura stramonium. Estereoisômero puro da hioscina. > Antagonistas muscarínicos: são antagonistas competitivos, reversíveis, a maioria não seletivo para os receptores muscarínicos, mas não se ligam aos nicotínicos. Não há necessidade de restrição de tamanho dos fármacos, já que não precisam mudar a conformação e ativar o receptor. * Falta de seletividade: ocorre pela conservação do sítio de ligação da acetilcolina entre os diferentes receptores. Assim, as moléculas não são capazes de diferenciar esses sítios. > Semelhança da Atropina e Acetilcolina: Efeitos Antimuscarínicos → Diminuição das secreções (ex.: salivar, brônquica, sudorese, secreção gástrica – tratamento da úlcera gástrica) → Midríase: dilatação da pupila → Broncodilatação (especialmente em pacientes asmáticos) → Relaxamento musculatura intestinal, trato biliar, trato urinário → Taquicardia: aumento da frequência cardíaca. Bloqueio de receptores M2 no nodo sinoatrial. → SNC: sedação, amnésia Atropina: Relação Ocupação X Efeito Em doses muito baixas de atropina, esse antagonista não altera a frequência cardíaca. Com o aumento da sua concentração, em uma dose farmacologicamente ativa, mas ainda baixa, a atropina ainda não ganhou a competição com a acetilcolina e por isso observa-se o efeito inicial de bradicardia (baixa frequência cardíaca) – efeito paradoxal. No nodo sinoatrial, os receptores muscarínicos M2 estão presentes nas células de marcapasso e nos neurônios colinérgicos. Os receptores M2, por serem auto- receptores, medeiam um feedback negativo. Assim, quando há grande quantidade de acetilcolina sendo sintetizada e os receptores muscarínicos do órgão alvo estão começando a ser ocupados pela atropina, esse neurotransmissor se liga ao receptor colinérgico presente no neurônio pós-sináptico e sinaliza a parada da sua síntese. Em baixas concentrações, a atropina bloqueia receptores pré-sinápticos presentes no neurônio pré- sináptico. Assim, não há mais feedback negativo. Isso faz com que esse neurônio continue produzindo e liberando acetilcolina na fenda sináptica, aumentando a acetilcolina transitória que vai se ligar aos receptorespós-sinápticos, provocando a bradicardia. Apesar de ambos serem do tipo M2, esses receptores estão presentes em maior quantidade no neurônio pré- sináptico e, por isso, a atropina se liga primeiro neste – maior probabilidade. Além disso, uma menor ocupação dos receptores pré-sinápticos é mais suficiente para ativá-los do que dos receptores pós-sinápticos. Conforme ocorre aumento gradativo da dose de atropina, este antagonista consegue ganhar a competição com a acetilcolina e passa a interagir e inibir os receptores muscarínicos. Em altas doses de atropina, a ocupação é quase de 100%, e o efeito observado é o de taquicardia. O conhecimento dessa dose é importante para o seu uso em emergência médica, a fim de se obter o efeito desejado com a aplicação da atropina. Sensibilidade Tecidual Diferenciada ao Bloqueio Muscarínico Os efeitos de antagonistas muscarínicos é diferente em tecidos distintos, ou seja, alguns tecidos são mais sensíveis ao efeito do bloqueio muscarínico que outros. Isso é importante para a escolha da dose que será aplicada no paciente. Numa dose baixa de atropina já há grande inibição da salivação, enquanto que a velocidade de micção não é afetada por essa mesma dose de atropina. A acomodação visual e a frequência cardíaca precisam de uma dose muito maior para serem inibidas pelo antagonista. Isso é devido ao número de mecanismos compensatórios para cada um dos efeitos muscarínicos. Por exemplo, a produção de saliva é mediada por dois estímulos: acetilcolina e noradrenalina. Assim, quando há bloqueio de um desses, os efeitos serão significativos. Já para o controle da frequência cardíaca, há o SN Simpático, SN Parassimpático, Sistema Renina-Angiotensina- Aldosterona e Barorreflexo, ou seja, muitos sistemas podem controlar o efeito antagonista da atropina, fazendo com que a frequência cardíaca volte ao normal. Assim, é necessária uma dose muito maior para afetá-la. Contudo, quando se utiliza a atropina em altas doses para aumentar a frequência cardíaca, também ocorre a redução da salivação – que precisa de baixas doses para que isso ocorra. Esse, portanto, é um efeito adverso do uso da atropina. Uso Clínico de Antagonistas Muscarínicos → Atropina: Parada cárdio-respiratória: cardio-estimulante. Braquicardia sinusal Reversão do bloqueio AV (é quando o ventrículo para de bombear sangue, já que o impulso elétrico não passa mais do átrio para o ventrículo): o efeito da atropina é bloquear os receptores M2 no nodo atrioventricular, induzindo um efeito dromotrópico positivo. Pré-anestésico: - Bloqueio de reflexos vagais, durante a cirurgia - Prevenção do aumento de secreção brônquica causada por anestésicos inalatórios Intoxicação por organofosforados Colírio midriático → Escopolamina: Colírio midriático (dilatação da pupila) Cinetose (uso transdérmico em crianças) Antiespasmódico Comercializada na forma de N-butilbrometo (Buscopan). O grupamento butila ligado ao nitrogênio básico, faz com que o nitrogênio passe a ser quaternário, estando sempre com uma carga positiva. Isso diminui a passagem da escopolamina pela BHE e, consequentemente, os efeitos colaterais. Antagonistas Sintéticos > Exemplos de Antagonistas Sintéticos: → Ipratrópio: antagonista muscarínico broncodilatador em casos de asma e DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica). Uso inalatório: solução/aerossol – 3x dia A inflamação crônica leva ao aumento do tônus colinérgico, tendo mais Ach sendo liberada nas vias aéreas, o que provoca maior bronco- constrição. Assim, um antagonista muscarínico atua bloqueando o efeito da acetilcolina e provocando bronco-dilatação. → Tiotrópio: antagonista muscarínico broncodilatador em casos de asma e DPOC. Uso inalatório: pó – 1x dia. Este é mais lipofílico, por isso é difícil de formular como solução, mas tem efeito mais prolongado. Reação adversa: boca seca, pela atuação nas glândulas salivares. Ambos apresentam um nitrogênio quaternário na sua estrutura, fazendo com que a biodisponibilidade por via oral seja baixa. Por isso, ambos têm uso inalatório. Essa baixa disponibilidade faz com que pouco desse fármaco atinja a circulação sistêmica quando deglutido na inalação ou absorvido no alvéolo. Isso reduz reações adversas. Antimuscarínicos Usados no Tratamento da Bexiga Urinária Hiperativa → Trospium e Oxibutinina forma os primeiros a serem desenvolvidos, por isso tem menor seletividade. → Os outros tem mais seletividade pelos receptores M3 em detrimento do M2. Por isso são preferencialmente utilizados. A baixa seletividade por receptores M2 faz com que haja menor efeito cardíaco sobre os pacientes, principalmente os idosos, que geralmente tem hipertensão arterial. → Tolterodina: tem maior seletividade tecidual pela musculatura lisa da bexiga, que responde à tolterodina em concentrações mais baixas dela. Antimuscarínicos Usados em Oftalmologia > Emprego: indução de midríase e cicloplegia em exames oftálmicos - Preferir uso de fármacos de curta duração de ação Ciclopentolato e Tropicamida têm menor duração de efeito. Usados para exames oftalmológicos. Antagonistas Muscarínicos de Ação Central > Emprego: → Tratamento sintomático da doença de Parkinson (terapia de segunda linha) → Utilizados como monoterapia ou em associação → Moléculas mais lipofílicas → Importantes reações adversas (ações periféricas) Contraindicações dos Antagonistas Muscarínicos → Glaucoma – porque vão dificultar a drenagem do humor aquoso. → Retenção urinária/constipação intestinal – porque vão agravar o caso, dificultando a micção e peristaltismo. → Xerostomia → Gravidez, lactação → Atenção com idosos (memória recente) Intoxicação: “Dry as a bone, blind as a bat, red as a beet, mad as a hatter” Tratamento: medidas de suporte, resfriamento do corpo, fisostigmina (sn), benzodiazepínicos Caroline Menezes Aula Farmacologia Neuroendócrina – Profa Gilda Neves UFRJ – Farmácia
