FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO

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FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO 
Sistema nervoso central, composto por encéfalo e medula espinhal, recebe informações do sistema nervoso periférico através de gânglios e nervos. Os neurônios eferentes levam informação do SNC aos órgãos executores, sistema nervoso periférico, que é subdivido em sistema nervoso autônomo (SNA) compreendido pelas inervações simpáticas e parassimpáticas que vão controlar as funções viscerais: musculo liso, musculo cardíaco, glândulas e etc. e sistema nervoso somático (SNC) que compreendido por neurônios motores que controlam funções voluntarias: musculo esquelético.
Nos brônquios e no coração, a inervação simpática e inerente, ou seja, o efeito do simpático tem como dilatador de brônquios e acelerador de batimentos cardíacos é muito mais importante do que a ação da enervação parassimpática em contrair brônquios e retardar os batimentos.
Transmissão autonômica simpática : a partir do estimulo através do sistema nervoso central (potencial de ação) temos no simpático, um neurônio, muito curto, que vai fazer a transmissão inicial, chamada pré-ganglionar, com um gânglio muito próximo a medula espinhal. Ocorre a despolarização da célula, vai causar a liberação do primeiro neurotransmissor, acetil colina, uma liberação colinérgica. Quando a acetil colina é liberada na fenda sináptica, tem-se a ativação de receptores do tipo canais iônicos (nicotínicos), que tem locais de ativação para a molécula Ach causando influxo de sódio, causando a despolarização da fibra seguinte, e dando continuidade na mensagem através de um neurônio longe, pós-ganglionar, para no final liberar o neurotransmissor simpático que é a noradrelina. A noradrenalina em contato com o órgão alvo ativa receptores adrenérgicos, receptores acoplados a proteína G (adrenérgicos), que sinalizam para o interior do órgão efetor tento o efeito final. Os receptores adrenérgicos mais importantes são os subtipos alfa 1 e 2 e beta 1, 2 e 3. 
Transmissão parassimpática: tem-se uma fibra muito longa, inicialmente, que fara a transmissão pré-ganglionar longe da medula espinhal. Tem-se liberação da Ach causando influxo de sódio e despolarização das próximas fibras. A próxima fibra, geralmente, é mais curta, próxima ao órgão, porem, como sinalizador final tem-se a Ach. Sempre colinérgica, pré e pós-ganglionar. Receptores muscarínicos, acoplados a proteína G, maior interesse são os M1, M2 e M3.
Na transmissão simpática, a noradrenalina esta contida em vesículas do neurônio pós ganglionar. após o estimulo, a noradrenalina é excretada para a fenda sináptica e vai agir em receptores alfa e beta. A noradrenalina pode ser inibida pela enzima COMT (catecol ometil transferase) que contribui para reduzir a transmissão simpática. O mecanismo mais importante de inativação de noradrenalina é o mecanismo de recaptação, assim é transportada de volta para as vesículas. No entanto também pode, no interior do neurônio, ser metabolizada pela enzimas MAO (mono amino oxidase). Outro mecanismo importante é a interação com receptores adrenérgicos alfa 2, que se localizam na membrana do neurônio, que quando ativados, sinalizam para o interior da célula causando a diminuição da excreção de noradrenalina.
Síntese de noradrenalina: acontece na terminação nervosa a partir da captação do aminoácido de tirosina (após a conversão de fenilalanina para tirosina), e já no interior do neurônio, a conversão em DOPA (diidroxifenilalanina) e após em dopamina que se converte em noradrenalina nas vesículas do neurônio.
Liberação da Noradrenalina: a chegada de um potencial de ação (despolarização da membrana) promove abertura de canais de cálcio voltagem dependentes. Os íons cálcio interagem com as vesículas, causando a liberação de NA por Exocitose.
 - Fármacos adrenérgicos: 
Receptores adrenérgicos a1, musculatura lisa (vascular e visceral); a2 neurônio pré-sináptico; B1, coração (miocárdio e células marca-passo); B2, musculatura lisa (vascular e visceral) e B3 tecido adiposo.
 - Adrenérgicos de ação direta: agonistas de receptores
Os receptores a1 estão distribuídos em toda camada muscular dos vasos sanguíneos (vasos de resistência), que controlam a pressão arterial e exibem densidade desses receptores. Todos os vasos sanguíneos são extensamente enervados pelo sistema simpático. Isso informa que existe uma excreção de noradrenalina basal que controla o tônus vascular, controlando a pressão arterial. A noradrenalina modula a resistência periférica total. Portanto, todos os fármacos adrenérgicos que são agonistas diretos de receptores a1, induzem a vasoconstrição e podem causar o aumento da resistência periférica total. Exemplo: noradrenalina, adrenalina, fenilefrina e dopamina. 
Uso terapêutico de agonistas a1: em situação de choque, como por exemplo o choque hemorrágico, ele podem servir para causar vasoconstrição levando ao aumento da PA. 
Noradrenalina (Levarterenol) pode ser utilizada em casos de choque. Causa vasoconstrição leitos viscerais e renais, pode levar a colapso circulatório (alta densidade de receptores a1).
Adrenalina, esta relacionada a anestesiologia. A adrenalina promove vasoconstrição local fazendo com que o anestésico permaneça mais tempo em determinadas regiões, aumento da duração de anestésicos.
Fenilefrina, congestionante nasal. Causa vasoconstrição dos vasos da mucosa nasal, diminui o edema e descongestiona a respoiração. 
Dopamina, importante neurotransmissor central, mas também tem papel significativo nas transmissões periféricas. Receptores da família D1 e D2, quando ativados pela dopamina na circulação renal e visceral. Mimetiza os efeitos da noradrenalina interagindo com receptores adrenérgicos como agonista. Induz vaso constrição, aumento de força e frequência cardíaca. 
Agonistas A2, como alfa-metildopa, guanabenzo e clonidina, tem ação anti-adrenérgica, reduzem a liberação de noradrenalina. 
No coração existem células marca-passo no nodo sinoatrial, que geram um estimulo. Uma vez gerado o estimulo, é conduzido e transformado em contração muscular. Tem-se receptores B1 tanto nas células marca-passo quanto nas celular musculares. Logo a ativação desses receptores acarreta no aumento da força de contração (efeito cronotrópico positivo) e aumento da frequência cardíaca (efeito inotrópico positivo). O coração é extensamente inervado por fibras simpáticas. 
Exemplos de fármacos B1: noradrenalina, adrenalina, isoproterenol (é o modelo), dobutamina ( maior seletividade aos receptores B1)
Os receptores B2 tem a presença mais importante nos pulmões, quando a noradrenalina ou a adrenalina atingem os receptores B2, causam broncodilatação. Então um agonista B2 é um broncodilatador. Exemplo de agonistas: noradrenalina, adrenalina, isoproterenol, metaproterenol, terbutalina, salbutamol e salmeterol. O B2 também esta presente em vasos periféricos, em musculo esquelético principalmente. Agonistas B2, induzem vasodilatação e induz assim o aumento de aporte sanguíneo a musculatura esquelética. 
 - Adrenérgicos de ação indireta: Estimulantes de ação central 
Anfetamina: inibe enzima MAO, contribuindo com o processo de armazenamento através de vesículas da noradrenalina. Promove a liberação estocada em vesícula. Um potente agente adrenérgico. O seu uso terapêutico esta associando a inibidores de apetite, déficit de atenção e hiperatividade em crianças e narcolepsia (doença do sono). Exemplo de derivados anfetamínicos empregados clinicamente: dietilpropiona ou anfepramona, femproporex, mozindol, metanfetamina e metilfenidato (ritalina). 
Sibutramina e cocaína: os dois são capazes de inibir a recaptação de noradrenalina neuronal. A sibutramina tem efeito central importante e é usada como inibidor de apetite. A cocaína, modelo para todos os anestésicos locais, libera mais neurotransmissor NA na fenda sináptica.
 - Adrenérgicos de ação direta e indireta:
Eles agem nos receptores adrenérgicos (alfa e beta) quanto em induzem a liberação do neurotransmissor.
Efedrina: libera noradrenalina estocada em vesículas, e tem ação direta nos receptores adrenérgicos.Tem papel de descongestionante nasal. Tem um tempo de meia vida longo e é muito resistência as enzimas MAO e COMT. 
 - Fármacos anti-adrenérgico: 
Agem de forma direta como antagonistas d receptores Alfa e beta e ação indireta, bloqueando a ação de noradrenalina.
O bloqueio seletivo dos receptores alfa 1 na musculatura de vasos de resistência, acarreta na diminuição da resistência periférica total diminuindo a PA. Exemplo: Prasozin(a), com 1000x afinidade para a1 em comparação a a2. Bloqueia receptores de a1 em veias; outros: terazosina e dexazosina. Fármacos usados na redução de pressão arterial. 
Bloqueadores de receptores B1 causa diminuição da frequência e força cardíaca e diminuição do debito cardíaco, diminuindo pressão arterial. Exemplo: Propranolol, nadolol e timolol. Antagonista de receptores B1 e B2 adrenérgicos.
Atenolol: antagonista especifico de receptores B1 adrenérgicos. Principal uso terapêutico. Melhor para sua especificidade nos receptores B1, uma vez que não interagem com receptores B2, como os demais, causando broncoconstrição, problema para pacientes com asma, por exemplo. 
Labetalol e carvedilol: antagonistas de receptores A1, B1 e B2 adrenérgicos. Diminui debito cardíaco e resistência.
ATENÇÃO! Todos os B-bloqueadores induzem supersensibilização de receptores. A remoção abrupta do fármaco pode causar arritmia, elevação de PA e síncope cardíaca; a célula entende que precisa sinalizar mais para ativação adrenérgica, passa a sensibilizar as vias sinalizadoras relacionadas ao receptor.
- Antiadrenergicos de ação indireta: 
Bloqueio na liberação NA.
Reserpina: bloqueia o transporte de noradrenalina para o interior das vesículas. Sem sinalização simpática, quanto central como periférica. 
Guanetidina: ocupa as vesículas de estoque de noradrenalina, como um falso mediador. Primeiro causa um aumento da sinalização simpática, depois o individuo libera o falso mediador nas sinapses que não ativara os receptores adrenérgico alfa e beta. Possuem ação central e periférica, e o uso terapêutico em casos severos de hipertensão.
 - Epinefrina (adrenalina)/ transmissão adrenérgica
Hormônio secretado pela medula da suprarrenal. Agonista alfa e beta. 
Efeitos: vasopressores, broncodilatadores, descongestionante nasais 
síntese de Adrenalina: como acontece, aonde acontece e como se dá sua liberação: A adrenalina é sintetizada pela medula adrenal, localizada sobre o rim. 
A adrenalina é sintetizada a partir da noradrenalina em células que possuem a enzima feniletanolamina-N-metiltransferase. No sistema nervoso periférico, a adrenalina é produzida pelas células da região medular das supra-renais. A adrenalina é estocada em vesículas e sua liberação depende da chegada de um potencial de ação, aumento de cálcio intracelular e indução de exocitose
A liberação de adrenalina depende de estimulação colinérgica. Na verdade, a medula supra-renal é um gânglio simpático no qual os neurônios pós-ganglionares perderam os axônios e transformaram-se em células secretoras. A estimulação vinda do SNC (despolarização) induz a liberação de ACh e ativação de receptores nicotínicos nas supra-renais, induzindo a despolarização dessas células e liberação de adrenalina
Os alvos da adrenalina são exatamente os mesmos da noradrenalina: os receptores alfa e beta. Uma vez liberada, a adrenalina caminha pela circulação sanguínea e promove seus efeitos, como por exemplo: aumento de frequência cardíaca e força de contração (beta 1), aumento de RPT (alfa 1), broncodilatação (beta 2) e aumento do aporte sanguíneo para a musculatura esquelética (beta 2).
Em situação de luta ou fuga, um estimulo gerado ativa as inervações simpáticas do SNA, esse estimulo é enviado ao hipotálamo que libera o hormônio liberador de corticotrofina, que na hipófise estimula a produção do hormônio adrenocorticotrófico. transportado pela corrente sanguínea o hormônio ACTH na glândula adrenal promove a síntese e a secreção de hormônios adrenocorticais como a adrenalina.
- Sistema nervoso parassimpático 
Estimula glândulas, redução de força e frequência cardíaca, broncodilatação, ativação do sistema digestório, ativação do sistema urinário e mióse (dilatação de pupila).
A fibra pré ganglionar é longa enquanto a pós ganglionar é curta e muito próxima do órgão. Os gânglios são no próprio órgão ou muito próximo. O neurotransmissor liberado é a ACh, na fenda pos sináptica, e os receptores do neuronio pós sináptico são nicotínicos (canais iônicos), e no órgão alvo tem-se receptores muscarínicos (acoplados a proteína G) que interagem com a ACh liberada.
- Síntese da acetilcolina: é produzida a partir da junção do acetil-CoA e colina, reação catalisada pela enzima colina-acetil transferase, é armazenada em vesícula no neurônio pré sináptico, ate que chegue um estimulo, despolarização da membrana, que promove abertura de canais de cálcio sensíveis a voltagem, havendo influxo de cálcio, o que acarreta na fusão na vesícula com a membrana e a acetilcolina é liberada. A acetilcolina liberada, pode se ligar ao receptor nicotínico do neurônio pós sináptico ou ser degrada em colina e acetato pela enzima acetilcolinesterase, quando essa degradação ocorre a molécula de colina é captada pelo neurônio pré sináptico para nova síntese de acetilcolina. Se acontecer um processo que diminua ou iniba essa captação, acarretara em uma menor quantidade de acetilcolina sintetizada, pois a molécula de acetil-CoA já abundante no metabolismo, proveniente das reações da via de redução da glicose. 
- Receptor nicotínico: é um canal iônico ativado através do ligante acetilcolina; ativado quando duas moléculas de ACh se ligam no receptor promovendo a abertura. Esses receptores são seletivos a cátions de sódio tendo assim um influxo de sódio não meio intracelular, o que promovera uma despolarização da membrana do neurônio pós sináptico. 
- Transmissão colinérgica: os receptores muscarínicos se localizam nos órgãos alvos do sistema parassimpático. Esses receptores são classificados em cinco grupos sendo M1, M3 e M5, excitatórios, e M2 e M4, inibitórios. Os excitatórios ativam a fosfolipase C promovendo aumento de cálcio intracelular, o cálcio promove liberação de neurotransmissor, contração muscular, etc. já os inibitórios causam a inibição de adenilato ciclase o que diminui a concentração de cálcio intracelular.
- Farmacologia colinérgica: 
- Fármacos de classe agonista dos receptores muscarínicos (parassintomiméticos): 
Ésteres de colina com cargas positivas, moléculas pouco absorvida por via oral e não atravessam a barreira hematoencefalica (pouca distribuição no sistema nervoso), são esses: 
Acetilcolina: agonista não seletivo (nicotínico e muscarínicos), rapidamente hidrolisada pela enzima. Aplicação clinica: indução de miose em cirurgias oftalmológicas. 
Metacolina: derivado da acetilcolina sintética. Pouca afinidade com receptores nicotínicos (seletivo para muscarínicos), três vezes mais resistentes a hidrolise (tempo prolongado). Aplicação clinica: diagnostico de asma.
Carbacol: agonista não seletivo (nicotínico e muscarínicos), resistente as colinesterases, ação nicotínica = respostas imprevisíveis. Aplicação clinica: indutor de miose tópico no tratamento do glaucoma (reduz a pressão intraocular)
Betanecol: altamente seletivo para receptores muscarínicos, resistente ás colinesterases. Aplicação clinica: tratamento de retenção urinaria em situações especificas (pós-operatória ou pós-parto).
Alcaloides: compostos naturais encontrados na natureza.
Muscarina: agonista seletivo muscarínico, resistentes ás colinesterases. Estão presentes no cogumelo Amanita muscaria. Relacionado a descoberta dos receptores muscarínicos. Não tem aplicação clinica.
Pilocarpina: agonista seletivo muscarínico, resistente ás colinesterases. Presente nas folhas de jaborandi. Aplicação clinica: tratamento de xerostomia (efeito sialagogo – induz salivação). Indutor de miose tópico no tratamento do glaucoma.
- Fármacos de classe inibidores de AChE: tem-se dois tipos de colinesterases, a acetilcolinesteraseque tem maior eficácia catalítica conhecida e se encontra na fenda sináptica. E as butirilcolinesterase ou pseudocolinesterase, são virtualmente ausente nos neurônios e proximidades, encontrada no plasma, degrada uma serie de moléculas.
Edrofônio: inibição através de interação reversível com AChE de forma não covalente. Duração curta (2 a 10 min). Aplicação clinica: diagnostico de miastenia gravis (produção anticorpos anti-nicotinicos da JNM), causa paralisia.
Fisostigmina e neostigmina: reversíveis/carbamatos, ocorre inibição com ligação covalente, facilmente hidrolisada. Aplicação clinica: tratamento do glaucoma/ antidoto de intoxicação com anticolinérgicos e tratamento da miastenia gravis. A rivastigmina atua no tratamento do Alzheimer.
Ecotiofato: um grupo organofosforados, que se ligam de forma covalente a enzima, lentamente hidrolisada. Causa o envelhecimento da enzima, inutiliza a enzima. Longa duração da sua ação, muitas vezes irreversíveis, necessário o corpo produzir novas enzimas. Aplicação clinica: tratamento do glaucoma (não é a primeira escolha devido ao seu potencial irreversível). São utilizados na toxicologia.
- Fármacos anticolinérgicos, antagonistas dos receptores muscarínico: 
Atropina e escopolamina: alcaloide presenta atropa belladonna. Não possui seletividade entre os receptores muscarínicos. Efeitos: taquicardia, redução da motilidade gástrica, midríase (dilatação da pupila), efeitos centrais. Aplicação clinica: indução de midríase, antidoto de inibidores da acetilcolinesterase. Molécula não tem carga e lipofílica, consegue atravessar a barreira hematoencefalica.
Butilbrometo de escopolamina: derivado sintético da escopolamina. Efeitos: similares aos da atropina, porem sem efeitos centrais (atribuição de carga). Aplicação clinica: antiespasmódicos e antiemeticos. É o BUSCOPAN. 
Ipratrópio: derivado sintético da atropina. Efeitos: similares ais da atropina, porem sem efeitos centrais e acentuado efeito broncodilatador. Aplicação clinica: tratamento de bronquite, asma e DPOC. É o atrovent e berotec. 
Solifelacina: classe mais recente de antagonistas; possuem maior seletividade para M3, com maior atividade na bexiga. Aplicação clinica: tratamento de bexiga hiper-ativa. 
Pirenzepina: seletivo para M1 e M4, aprovado somente na europa, japão e canada no tratamento de ulcera péptica.
- Sistema nervoso somático: leva informação do encéfalo (central) por uma única fibra, sem gânglio, que faz o musculo contrair. A fibra muscular se ramifica em curtos filamentos, e a região que se localiza esse comunicação é nomeada de placa motora terminal formando a junção neuromuscular. 
Quando um potencial é gerado e toda etapa da liberação de ACh é realizada, a ACh colina quando atinge a placa motora tem-se a formação de um novo potencial de sentido ondular para toda fibra muscular, fazendo com que toda fibra muscular seja despolarizada e aconteça a contração muscular. Na placa motora tem-se uma grande quantidade de receptores muscarínicos.
No momento em que ocorre a despolarização da fibra motora, os canais de sódio sensíveis a voltagem respondem a esse diferencial se ativando causando mais influxo de sódio, com esse influxo o limiar é atingido para que ocorra o potencial de ação, o que promove abertura de cálcio e contração muscular. Após o sinal, há abertura dos canais de potássio, causando efluxo de potássio da célula promovendo repolarização da membrana. Enquanto os canais de potássio não são abertos os canais de sódio ficam bloqueados por um alça inibitória que se localiza na parte intracelular do próprio canal. 
- Farmacologia do sistema nervoso somático, ou das junções neuromusculares.
- Fármacos da classe despolarizantes:
Succilcolina ou suxametônio : agonista dos receptores nicotínicos da JNM; resistente a AChE. A constante ativação dos receptores nicotínicos leva a um estado de despolarização continua, impedindo que o musculo repolarize, resultando em bloqueio despolarizante. 
- Fármacos da classe não despolarizantes: antagonistas nicotínicos, reduzem a contração induzida pela ACh por competição com o receptor, bloqueadores competitivos. Só atuam em musculo esquelético, por conta de serem os únicos com placa motora. Não tem ação central. Para se obter o efeito é necessário uma grande concentração dos fármacos por no musculo haver uma grande quantidade de receptores nicotínicos. 
Aplicações clínicas: bloqueadores da JNM provocam uma paralisia muscular, útil para procedimentos cirúrgicos, intubação orotraqueal e procedimentos ortopédicos. 
Fármacos: D-Tubocurarina, Pancurônio, Vecurônio, Mivacúrio. 
Reversão dos bloqueadores: Inibidores da AChE (neostigmina e Fisostigmina); aumentam a quantidade de ACh na fenda sináptica. Porem... Só funcionam com fármacos não despolarizantes. 
- Outros fármacos que atuam como bloqueadores da JNM, mas não nos receptores mas nas vias de liberação da ACh: 
Vesamicol: bloqueia o armazenamento da ACh na vesículas, Hemicolínico: impede a reabsorção de colina e Toxina botulínica: impede a Exocitose da ACh para fenda sináptica.
Resposta do desafio, por que com ativação parassimpática do receptor M3 é observado, em endotélio de vasos de ratos, relaxamento, quando os receptores M3 promove influxo de cálcio? 
R: A ACh estimula receptores muscarínicos presentes no endotélio, o que promove ativação da fosfolipase C e acarreta no influxo de cálcio. Esse mecanismo faz com que a enzima NO sintase dependente de cálcio converta arginina em citrulina e NO, sendo este o próprio fator de relaxamento derivado do endotélio. O NO se difunde para a musculatura vascular e ativa guanilil-ciclase através do grupo heme, a qual converte GTP em GMPc, sendo este o real responsável pelo relaxamento, pois interfere na ligação de cálcio para o citoplasma de células musculares, pois reduz o vigor das contrações por meio do estimulo de bombas de íons que removem o cálcio do citosol.
- A asma é uma fisiopatologia complexa que provoca hiper-responsividade das vias respiratórias. Sua manifestação clinica mais proeminente consiste em broncodilatação e uma destacada contração do musculo liso das vias respiratórias. 
- sabe-se que hoje em dia faz parte das etapas de diagnostico da asma a estimulação das vias respiratórias através de fármaco, método utilizado para provocar os sintomas e tirar a prova do diagnostico investigado.
- o método consiste na inalação de um fármaco onde o paciente é orientado a inspirar e expirar de acordo com determinadas etapas, estimulando as vias para a prova da fisiopatologia.
De acordo com as informações, tem-se a seguinte situação: 
Um paciente relata sintomas recentes de falta de ar e aperto no tórax quando faz esforço ou na vigência de alteração climática, principalmente a noite. Sabendo que esses sintomas são aparentemente semelhantes ao de um individuo asmático, é indicado um exame teste para analisar a função respiratória e obter o diagnostico. Dentro desse contexto, sabendo das questões farmacológicas que envolvem as sinalizações dessas vias, qual classe farmacológica é indicado para a analise desse teste para diagnostico? Quais são os sinais fisiológicos decorrente da sinalização pela administração desse fármaco?. Por fim, informe se o mesmo fármaco indicado para o diagnostico pode ser usado como tratamento ou não, justifique.
Resposta: 
Sabendo que os sintomas de asma provem de broncodilatação e a contração do musculo liso respiratório, o fármaco necessário para obter essas condições será um agonista dos receptores muscarínicos acoplados a proteína G, como exemplo, a Metacolina. Os receptores muscarínicos estimulados pelo fármaco colinérgico provoca a constrição dos brônquios respiratórios que podem promover, na intenção do diagnostico, indícios de uma perda da capacidade respiratória proveniente dos estimulo causado pelo fármaco, no qual, em um paciente realmente asmático, poderá ser verificado essa perda de função proveniente dos estímulos inflamatórios promovidos pela broncoconstrição. 
Não, o fármaco utilizado na investigação da fisiopatologianão é indicado para o tratamento, uma vez que promove broncoconstrição, sendo esse mecanismo o mesmo gerado pela doença. Ou seja, o necessário para o tratamento da asma é um fármaco com mecanismo inverso, que tem por finalidade broncodilatação, antagonistas dos receptores muscarínicos.
- Anestésicos locais
Teve o inicio com a cocaína, alcaloide da planta Erithroxylon coca, que foi isolada por Niemann em 1860, depois foi usada para cirurgias oftalmológicas e para boqueio da transmissão nervosa em cirurgias veterinárias. E em 1902 teve a síntese da molécula.
Em 1905, Alfred Einhorn sintetizou a procaína para retirada dos efeitos adversos da cocaína. 
Definição: conjunto de substancias que bloqueiam de maneira reversível a condução de impulsos ao longo e fibras nervosas, em vias aferentes e eferentes.
- O canal de sódio voltagem dependente: o canal é constitutivo por 3 unidade, sendo uma alfa e duas beta. a subunidade alfa possui tem-se 4 estruturas proteicas com seis domínios. No seguimento 4 de cada domínio da subunidade alfa funciona como um sensor de voltagem, e encontra-se positivamente carregado pela presença de resíduos de lisina e arginina. A movimentação destes aminoácidos causa alterações conformacionais na proteína, e consequente abertura ou fechamento do canal iônico.
Os anestésicos se ligam ao canal de sódio na face citoplasmática, junto ao seguimento 6.
Em repouso, o canal se encontra fechado. Quando a membrana é despolarizada, os resíduos com carga movem-se em resposta á mudança no campo elétrico, isso resulta em diveras mudanças de conformação que culminam na abertura do canal. Depois de cerca de 1 ms, a “região de ligação” (alça do canal de sódio) tampa o canal, produzindo conformação inativa. Os anestésicos locais atravessam a bicamada lipídica e se acoplar no sitio de ligação, apenas na conformação fechada intermediaria, aberta e inativada pela alça, menos na conformação em repouso, pois não há afinidade nessa conformação. Assim o período refratário ficara mais longo, pois a passagem do sódio fica interrompe. 
Para que ocorra reabertura do canal, o anestésico precisa dissociar-se. Essa dissociação é mais lenta do que a recuperação normal. Logo, os anestésicos locais prolongam o período refratário do neurônio. O retardo é de cerca de 50 a 100 vezes.
O nervo periférico é composto por diferentes tipos de fibras circundadas por membranas protetoras: o axônio é envolvido por uma membrana chamada de endoneuro, o conjunto de epineuro é chamado de perineuro, o conjunto de perineuro é chamado de epineuro. O anestésico local é injetado nas proximidades da fibra nervosa, e atinge seu local de ação por difusão.
Hidrofobicidade do anestésico local determina sua potencia: um anestésico moderado é o mais indicado, pois a opção pouco hidrofóbica não alcançara o alvo, muito hidrofóbica ficara retido nos na camada interna dos lipídeos da membrana e os moderados conseguiram atingir o alvo.
A eficácia do anestésico local depende do pH: os anestésicos locais são bases fracas muito pouco solúveis em agua. O anestésico empregado clinicamente é preparado na forma de sal (cloridrato), pela adição de acido clorídrico, o que lhe confere maio Hidrossolubilidade.
Após a injeção, a solução acida é neutralizada por tampões do liquido intersticial, e uma fração da forma catiônica é rapidamente convertida á base livre. A base livre difunde-se pelo meio extracelular e pelas barreiras que envolvem o nervo, onde ira exercer sua atividade. Portanto, somente em um meio onde a capacidade de tamponamento de prótons for adequada, a regeneração da base poderá se processar. Em uma inflamação, por exemplo, tem-se o local do tecido com pH próximo de 6, e em meio acido a dissociação do cloridrato é prejudicada e pouca base livre é formada, tornando ineficiente o bloqueio da condução.
Vasoconstritores (como adrenalina) retardam a absorção de agentes anestésicos, prolongando a ação do agente no local pretendido. Atenção especial em regiões muito periféricas: risco de lesão tecidual. A vasoconstrição local também reduz o risco de elevação de seus níveis sistêmicos, diminuindo o risco de intoxicações e efeitos adversos.
Anestesia de bloqueio nervoso: o anestésico é injetado próximo a medula espinal, geralmente nas regiões torácica e lombar: peridural e raquidiana. Bloqueio de nervos inferiores, troncos nervosos e plexos.
Efeitos adversos: reações de hipersensibilidade são muito pouco frequentes; manifestações alérgicas do tipo urticária.
- Farmacologia dos diuréticos
São fármacos que promovem a diurese e atuam no sistema renal. 
Os rins recebem cerca de um quarto do debito cardíaco; filtram aproximadamente 120 l de liquido por dia. No túbulo renal, são reabsorvidos 99% de agua e grande parte de sódio.
Principais funções renais: filtração, regular os sais do corpo (controle da osmolaridade), regular o pH sanguíneo e controlar a volemia (importante para regular a PA, PA= RPT x DC).
Aparelho justa glomerular: compreende o túbulo distal, arteríola aferente e eferente e o glomérulo. No túbulo distal tem-se as células da macula. As células da macula densa respondem a diversos fatores, dentre eles: variações na pressão da arteríola aferente e concentração de cloreto de sódio no néfron distal. Assim o túbulo distal atua como regulador; as células da macula densa emitem um sinal de retenção de sódio, e no caso de pressão baixa tem-se o aumento por esse sistema.
Renina, protease secretada pelas células da macula densa que realiza a quebra do angiotensinogenio para formação da angiotensina II, um hormônio essencial para aumentar PA e reabsorção de sódio.
Reabsorção tubular de sódio: no túbulo tem-se uma maior concentração de sódio que no capilar, isso faz com o transportador, bomba de sódio e potássio atpase que transporta contra o gradiente, retire íons de sódio da célula permitindo também entrada de potássio, diminuindo a concentração de sódio no meio celular. O sódio é transportado do lúmen do túbulo para a célula por um transportador de sódio, a favor do gradiente, e da célula para o interstício pela bomba de sódio e potássio.
A bomba de sódio e potássio gera o gradiente necessário para o funcionamento dos transportadores. A reabsorção do sódio acompanha da reabsorção de agua por osmose. 
Os fármacos atuam nos transportadores de sódio. Cada porção do néfron possui um transportador especifico. No túbulo contorcido proximal tem-se o antiporte sódio/próton que transporta sódio do lúmen para as células trocado pela saída de um próton da célula para o lúmen. No ramo ascendente da alça de Henle tem-se o simporte Na/K/2Cl que promove a entrada de sódio, potássio e cloreto do lúmen para célula. No túbulo contorcido distal tem-se o simporte Na/Cl que permite a entrada de sódio na célula pela saída de cloreto ao lúmen. No ducto coletor tem-se o canal de Na que permite, apenas, a entrada de sódio do lúmen para a célula.
- Funções dos diuréticos: tratamento de edemas, tratamento de acidoses/alcaloses sanguíneas e anti-hipertensivos. 
Classes de fármacos: 
- Diuréticos osmóticos: moléculas pequenas que são filtradas pelo glomérulo, representam uma força osmótica que limita reabsorção de agua. Não é reabsorvido e é contido no néfron e por sua alta taxa de pressão osmótica limita a reabsorção de agua para assim ser eliminada. 
Manitol: utilizado em situações de emergência para diminuir a pressão intracraniana aumentada. 
- Diuréticos que atua no túbulo contorcido proximal: essa região reabsorve aproximadamente 60-70% do sódio. Acompanhado de absorção passiva de agua (reabsorção isotônica, em relação ao filtrado glomerular). O mecanismo é através do antiporte Na/H. a enzima anidrase carbônica é a enzima essencial para o processo.
No lúmen do túbulo a anidrase carbônica converte H2CO3, que esta em equilíbrio com próton e acido carbônico, em H2O e CO2. O gas carbônico é pequeno e lipofílico e assim consegue atravessar a membrana celular. Dentro da célula uma outra anidrase carbônica converte o gás carbônico e agua do meio celular em H2CO3, queesta em equilíbrio com HCO3 – e próton. A célula tem um canal para retirar o HCO3 – e assim ser reabsorvido, deslocando o equilíbrio para formação de mais produto utilizando o H2CO3. Os prótons do reagente são transportados para o lúmen pelo antiporte Na/H na troca de um sódio. Assim a bomba de sódio e potássio faz sua função para reabsorção de sódio.
- Acetazolamida: atua na anidrase carbônica bloqueando a enzima. Sendo assim interrompendo o mecanismo geral para reabsorção de sódio e agua. Possui efeito diurético agudo relativamente alto. Entretanto, há uma suprarregulação da absorção de sódio nas porções mais distais do néfron, que limitam o poder diurético desses fármacos. Aplicações terapêuticas: possuem uso restrito como diuréticos, Glaucoma, com a redução da pressão intraocular e restauração do equilíbrio ácido-base em paciente com alcalose metabólica. Efeitos adversos: acidose metabólica.
- diuréticos que atuam no ramo ascendente da alça: essa região reabsorve aproximadamente 20-30% do sódio. Principal mecanismo de reabsorção de sódio: simporte de Na/K/2Cl. 
- Furosemida: bloqueia o transportador simporte, promovendo a não reabsorção de sódio. Atuam se ligando no canal de ligação do cloreto, bloqueando-o. Classe de diuréticos mais potentes, conhecidos como diuréticos de teto alto. As moléculas do fármaco também possuem fraca capacidade de inativar a anidrase carbônica, afetando um pouco a reabsorção no TCP, pelo grupo sulfonamida. Os TCD e ducto coletor tem capacidade reduzida para contrabalancear a redução da reabsorção de sódio causada pelos diuréticos de alça. Aplicações clinicas: edemas; no edema agudo de pulmão, insuficiência cardíaca crônica, cirrose hepática, síndrome nefrótica e insuficiência renal. Também usados como anti-hipertensivos. Outros compostos: bumetanida, torsemida e acido etacrínico. 
Efeitos adversos: hipovolemia e hipotensão, hipopotassemia, alcalose metabólica, hipomagnesemia e hipocalemia, perda de audição relacionado a dose e reações idiossincráticas.
- Diuréticos que atuam no túbulo contorcido distal: a região reabsorve aproximadamente 2-10% de sódio. Uma região impermeável a agua, sem aquaporinas expressas. Promove diluição do liquido tubular. Principal mecanismo de absorção de sódio é por um simportador de sódio/cloreto.
O canal simporte transportara, do lúmen para as células íons de sódio e cloreto. As células obtem um transportador de cloreto, assim sendo reabsorvido, e a bomba de sódio potássio ira contribuir para reabsorção de sódio. No lúmen do túbulo encontra-se também um canal de cálcio que transporta cálcio para dentro das células e nas células o trocador de sódio/cálcio promove a troca do cálcio pelo sódio, sendo assim o cálcio reabsorvido e o sódio de encontro com a bomba de sódio e potássio, também, aderindo mecanismo de reabsorção.
- Hidroclorotiazida: bloqueia o simporte sódio/cloreto, interrompendo o mecanismo de reabsorção do sódio. Consequentemente o trocador de sódio/cálcio também é bloqueado já que não haverá sódio no interstício para trocar com o cálcio, diminuindo a captação de cálcio.
Moléculas conhecidas como tiazidas. Aplicação terapêutica: hipertensão (capazes de reduzir a RPT, mecanismo desconhecido, altera o DC e RPT, diminuindo a PA), insuficiência cardíaca leve (em geral preferem diuréticos de alça), edema resistente grae e diabetes insípido nefrogênico. Promovem secreção de renina, limita efeito diurético e hipotensor a longo prazo. Efeitos adversos: disfunção erétil (reversível) e hipopotassemia.
Depleção de potássio: no mecanismo da bomba de sódio e potássio, sempre que reabsorve sódio a excreção de potássio nos TCD e ducto coletor, ocorre um aumento na oferta de sódio. Essas porções são especializadas na secreção de potássio. Com o aumento de sódio, há um aumento na secreção de potássio. Além disso, há ativação do sistema renina angiotensida que induz a liberação de aldosterona. Aldosterona aumenta a expressão de bomba de sódio/potássio, principalmente no TCD e DC, com isso aumenta a reabsorção de sódio as custas de uma maior secreção de potássio.
- Diuréticos que atuam no ducto coletor: a região reabsorve aproximadamente apenas 1-5% do sódio. Principal mecanismo de absorção de sódio: canais de sódio epiteliais heterotriméricos. Secreta potássio para o lúmen tubular controlando assim a concentração plasmática do íon. Expressaam aquapoprinas sensíveis a aquaporinas. Reabsorção de sódio e retenção de agua sofre controle da aldosterona.
Aldosterona: hormônio secretado pela adrenal, sob regulação da angiotensina II. Atua em receptor intracelular do ducto coletor. A ativação deste aumenta a expressão dos canais de sódio da membrana apical e da bomba de sódio/potássio. Atua nos receptores intracelulares promovendo aumentos dos canais, que promove aumento de reabsorção de sódio, aumentando a secreção de potássio.
- Amilorida e triantereno: bloqueia a atividade dos canais de sódio que fazem sódio ser transportado do lúmen para a célula, impedindo que as bombas de sódio e potássio bombeie sódio para ser reabsorvido e que haja depleção de potássio. Aplicação terapêutica: ação diurética limitada (se usados isoladamente) e poupador de potássio (com outros diuréticos).
- Espironolactona e eplerona: antagonista a aldosterona. Bloqueia o receptor da aldosterona, impedindo os efeitos. Aplicação terapêutica: ação diurética limitada (se usados isoladamente), anti-hipertensivo e insuficiência renal e poupador de potássio (com outros diuréticos).