GD - Farmacologia colinérgica

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Estudo dirigido - Farmacologia Colinérgica
5- O que aconteceria se o neurotransmissor colinérgico não fosse inativado após interagir 
com os receptores pós-sinápticos? 
1. Descreva as principais diferenças neuroquímicas e neuroanatômicas entre o sistema nervoso simpático e parassimpático e descreva sucintamente os efeitos da estimulação farmacológica simpática e parassimpática em diferentes tecidos do corpo (mínimo três tecidos).
Os sistemas simpático e parassimpático atuam de forma coordenada, ou seja, em algumas situações agem de forma sinérgica e em outras atuam reciprocamente que se refere ao controle da atividade visceral.  
Os efeitos de estimulação farmacológica simpática: aumento frequência cardíaca, dilatação da pupila (midríase) e relaxamento da musculara lisa dos brônquicos. Em relação à estimulação parassimpática: Redução da frequência cardíaca, contração da pupila (miose) e contração da musculatura lisa brônquica.   
 
	Característica 
	Simpático 
	Parassimpático 
	Neurônios em sequência 
	Dois (apenas 1 na inervação da suprarrenal) 
	Dois 
	Localização dos corpos celulares 
	Regiões torácica e lombar da medula espinal (Divisão toracolombar do SNA) 
	Rombencéfalo e região da sacral da medula espinal (Divisão craniossacral do SNA) 
	Localização dos gânglios 
	Próximos da medula espinal (paravertebrais – tronco simpático) 
	Próximo dos órgãos efetores 
	Neurônio pré-ganglionar 
	Curto 
	Longo 
	Neurônio pós-ganglionar 
	Longo 
	Curto 
	Neurotransmissor liberados pelo neurônio pré-ganglionar e receptor pós-sináptico 
	Acetilcolina (receptor: nicotínicos) 
	Acetilcolina (receptor: nicotínicos) 
	Neurotransmissor liberados pelo neurônio pós-ganglionar e receptores dos 
órgãos efetores 
	Noradrenalina (receptores: α e β)  
	Acetilcolina (receptor: muscarínicos) 
	Situações em se sobressai 
	“Luta e fuga” 
	“Repouso e digestão” 
	Sistema ativado 
	Sistema de estresse; sistema catabólico 
	Sistema de conservação, sistema anabólico 
	Distribuição 
	Ampla 
	Limitada 
	Tipo de resposta 
	Difusa 
	Discreta 
2. Descreva a sinapse colinérgica.
· A colina é transportada até a terminação nervosa colinérgica pré-sináptica por um co-transportador de Na+-colina de alta afinidade. Esse transportador é inibido pelo hemicolínio. 
· A enzima citosólica colina acetiltransferase catalisa a formação da acetilcolina (ACh) a partir da acetil-coenzima A (AcCoA) e colina. 
· A ACh recém-sintetizada é acondicionada (juntamente com ATP e proteoglicanos) em vesículas para o seu armazenamento. O transporte da ACh na vesícula é mediado por um contratransportador de H+-ACh, que é inibido pelo vesamicol. 
· As vesículas contendo ACh fundem-se com a membrana plasmática quando os níveis intracelulares de cálcio aumentam em resposta a um potencial de ação pré-sináptico, liberando o neurotransmissor na fenda sináptica. 
· A síndrome miastênica de Lambert–Eaton (SMLE) resulta da produção de um auto-anticorpo que bloqueia o canal de Ca2+ pré-sináptico. A toxina botulínica impede a exocitose das vesículas pré-sinápticas, bloqueando, assim, a liberação de ACh. 
· A acetilcolina difunde-se na fenda sináptica e liga-se a receptores pós-sinápticos e pré-sinápticos. Os receptores de acetilcolina são divididos em receptores nicotínicos e muscarínicos.
· Os receptores nicotínicos são canais iônicos regulados por ligantes, que são permeáveis a cátions, enquanto os receptores muscarínicos são receptores acoplados à proteína G, que alteram vias de sinalização da célula, incluindo ativação da fosfolipase C (PLC) e abertura dos canais de K+. 
· Os receptores nicotínicos pós-sinápticos e os receptores muscarínicos M1, M3 e M5 são excitatórios; os receptores muscarínicos M2 e M4 pós-sinápticos são inibitórios. 
· Os receptores nicotínicos pré-sinápticos aumentam a entrada de Ca2+ no neurônio pré-sináptico, aumentando, assim, a fusão das vesículas e a liberação de ACh.
· Os receptores muscarínicos M2 e M4 pré-sinápticos inibem a entrada de Ca2+ no neurônio pré-sináptico, diminuindo, assim, a fusão das vesículas e a liberação de ACh. 
· A acetilcolina na fenda sináptica é degradada pela acetilcolinesterase (AChE) ligada à membrana em colina e acetato. 
· Existem numerosos inibidores da AChE; os anticolinesterásicos clinicamente relevantes são, em sua maioria, inibidores competitivos da enzima.
3. Quais os receptores envolvidos na neurotransmissão colinérgica? Cite suas divisões, seus principais locais no corpo e suas ações quando estimulados:
· Receptor nicotínico: receptor ionotrópico acoplado a canal de íons sódio e potássio (eventualmente, cálcio) sensível a acetilcolina e nicotina. 
· Mecanismo de transdução: a interação do receptor com seu ligante faz com que seja aberto um canal de íons positivos, permitindo a passagem desses íons através da membrana plasmática da célula. Quando os íons transientes são o sódio e o potássio, essa mudança do gradiente iônico gera um potencial de ação que despolariza a célula, ativando canais iônicos voltagem-dependentes. 
· Ações fisiológicas:  
· Na junção neuromuscular esquelética (excitatória) despolarização da placa motora terminal; contração do músculo esquelético. 
· Nos gânglios autonômicos e nas células cromafins: despolarização neuronal, disparo do neurônio pós-ganglionar, despolarização e secreção de catecolaminas. 
· No neurônios pré e pós-sinápticos do SNC: excitação pré e pós-sináptica, controle pré-sináptico da liberação do neurotransmissor. 
· Receptor muscarínico tipo M1, M3 e M5: receptor metabotrópico acoplado a proteína GQ sensível a acetilcolina. 
· Mecanismo de transdução: a interação do receptor com seu ligante faz com que a subunidade α da proteína GQ ativa a fosfolipase C, que clivam fosfolipídios de membrana em inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3, hidrossolúvel, se difunde no citoplasma, sendo capaz de ativar proteínas como os canais de cálcio do retículo sarcoplasmático, aumentando a concentração citoplasmática desse íon. O DAG, lipossolúvel, ativa as PKC, proteínas quinases capazes  de fosforilar outras proteínas. A subunidade βγ da proteína GQ ativa canais de cálcio, permitindo também o aumento da concentração desse íon, e reduz a condutância dos íons potássio. 
· Ações fisiológicas: 
· M1 (SNC, mais abundante no córtex cerebral, hipocampo e corpo estriado; gânglios autonômicos; glândulas salivares e gástricas; nervos entéricos): aumento da função cognitiva (aprendizado e memória), aumento da atividade convulsiva, redução da liberação de dopamina e da locomoção, aumento da despolarização dos gânglios autonômicos, aumento das secreções. 
· M3 (amplamente expresso no SNC, córtex cerebral, hipocampo; abundante nos músculos lisos e glândulas): aumento da contração do músculo liso, aumento da secreção de glândulas salivares, aumento do apetite, da massa corporal e dos depósitos de gordura, inibição da liberação de dopamina, síntese de óxido nítrico. 
· M5 (substância Negra, expresso em baixos níveis no SNC e na periferia): mediador da dilatação nas artérias cerebrais e arteríolas, facilita a liberação de dopamina, intensificação do comportamento de procura e recompensa relacionado com as drogas. 
· Receptor muscarínico tipo M2 e M4: receptor metabotrópico acoplado a proteína GI sensível a acetilcolina.
· Mecanismo de transdução: a interação do receptor com seu ligante faz com que a subunidade α da proteína GI iniba a atividade da adenilato ciclase de converter ATP em AMP cíclico. A redução da quantidade de AMP cíclico no citoplasma diminui a quantidade de PKA ativa, fazendo com que diminua a quantidade de proteínas fosforiladas por essa proteína quinase, como é o caso de canais de cálcio.
· Ações fisiológicas:
• M2 (amplamente expresso no SNC, cérebro posterior, tálamo, córtex cerebral, hipocampo, corpo estriado, coração, músculo liso, terminações nervosas autonômicas): retarda a despolarização espontânea do nodo sinoatrial, hiperpolariza o coração, reduz a frequência cardíaca, reduz a velocidade de condução do nodo atrioventricular, reduzo período refratário do átrio, reduz a força de contração do coração, aumenta a contração do músculo liso, promove inibição neural através de autorreceptores e heterorreceptores dos nervos periféricos, reduz a transmissão ganglionar, promove inibição neural no SNC, provoca tremores, hipotermia e analgesia.
• M4 (expresso preferencialmente no SNC, em particular no cérebro anterior, também no estriado, córtex cerebral, hipocampo): inibição da liberação do neurotransmissor mediada por autorreceptor e heterorreceptor no SNC e periferia, analgesia, atividade cataléptica, facilitação da liberação de dopamina.
4. Quais os mecanismos de controle da neurotransmissão colinérgica?
Os receptores muscarínicos M2 e M4 pré-sinápticos inibem a entrada de Ca2+ no neurônio pré-sináptico, diminuindo, assim, a fusão das vesículas e a liberação de ACh. 
5. Qual a enzima que inativa o neurotransmissor colinérgico? Como ela funciona?
A degradação da acetilcolina é um mecanismo importante para impedir a ativação indesejável de neurônios ou células musculares adjacentes e também para assegurar o momento apropriado de sinalização na célula pós-sináptica. 
As enzimas coletivamente são conhecidas como colinesterases, e existem dois tipos: AChE e BuChE; elas funcionam hidrolisando a molécula de acetilcolina, com a produção de colina e ácido acético. 
6. Defina: 
a. Fármacos Parassimpaticomiméticos: São fármacos que exacerbam as ações do sistema nervoso parassimpático. 
b. Fármacos Parassimpatolíticos: São fármacos que atenuam as ações do sistema nervoso parassimpático. 
c. Fármacos Simpaticomiméticos: São fármacos que exacerbam as ações do sistema nervoso simpático. 
d. Fármacos Simpatolíticos: São fármacos que atenuam as ações do sistema nervoso simpático
7. Qual a diferença entre anticolinérgicos e anticolinesterásicos?
Os agentes anticolinérgicos são fármacos parassimpatolíticos, isto é, deprimem a ação do sistema nervoso parassimpático, antagonizando a ACh ou por ação indireta. 
Os agentes anticolinesterásicos são fármacos que inibem a função da enzima AChE, enzima que degrada ACh; o resultado é aumento, de forma indireta, da ação da acetilcolina. 
8. Diferencie agonista colinérgico de ação direta e agonista colinérgico de ação indireta.
Os agonistas colinérgicos mimetizam os efeitos da ACh ligando-se diretamente aos colinoceptores (muscarínicos ou nicotínicos). Estes fármacos podem ser classificados em dois grupos: 1) ésteres da colina endógenos, que incluem a ACh e ésteres sintéticos de colina, como o carbacol e o betanecol; e 2) alcaloides de ocorrência natural, como a nicotina e a pilocarpina
Os agonistas colinérgicos de ação indireta são fármacos que favorecem a ação da acetilcolina, interferindo em sua degradação. Os inibidores da AChE (fármacos anticolinesterásicos, ou inibidores da colinesterase) promovem ações colinérgicas indiretas, prevenindo a degradação da ACh. Isso resulta em acúmulo de ACh na fenda sináptica e consequente aumento da atividade parassimpática. 
9. Quais as indicações do fármaco Betanecol ? Em que receptores ele age? Quais os efeitos? E quais seus efeitos adversos?
Indicações: É indicado para o tratamento de retenção urinária ou atonia gastrointestinal. 
Ação em receptores: Age em receptores muscarínicos e nicotínico, com maior afinidade pelo primeiro. 
Efeitos: Aumento da contração da musculatura lisa da bexiga.
Efeitos adversos: Hipotensão, rubor, sudorese, salivação. 
10. Quais as indicações do fármaco Pilocarpina? Em que receptores ele age? Quais os efeitos? E quais seus efeitos adversos?
Indicações: Indicado para promover a contração da pupila e no tratamento do glaucoma. Em comprimidos, utiliza-se para o tratamento da xerostomia. 
Ação em receptores: Apenas em receptores muscarínicos. 
Efeitos: Promovem contração da pupila e redução da pressão intraocular. 
Efeitos adversos: Náusea e vômito, corrimento nasal, diarreia, incontinência urinária etc. 
11. Quais as indicações do fármaco neostigmina? Qual seu mecanismo de ação e quais são seus efeitos? E quais seus efeitos adversos?
Indicações: Tratamento da miastenia gravis 
Mecanismo de ação: Inibição da AchE através da ligação no sítio ativo da enzima. Na miastenia grave, são produzidos auto-anticorpos dirigidos contra receptores nicotínicos, induzindo a internalização desses receptores e bloqueado a capacidade da ACh de ativar os receptores. Assim, eles aumentam a ação a disponibilidade de ACh.
Efeitos: Aumento de força de contração. 
Efeitos adversos: Idem a qualquer agonista colinérgico. 
12. Quais as indicações do fármaco atropina? Qual seu mecanismo de ação e quais são seus efeitos? E quais seus efeitos adversos?
Indicações: Diversos, principalmente pré-medicação anestésica. 
Mecanismo de ação: Antagonista superável de receptores muscarínicos. Atropina é bastante seletiva para receptores muscarínicos com pouco ou quase nenhuma atuação nos nicotínicos, entretanto não distingue entre os subtipos M1, M2 e M3.
Efeitos: Bloqueio sistêmico dos receptores muscarínicos. 
Efeitos adversos: xerostomia, xerodermia e xeroftalmia. (xero- = seco)
) 
13. Quais as indicações do fármaco escopolamina (buscopan)? Qual seu mecanismo de ação e quais são seus efeitos? E quais seus efeitos adversos?
Indicações: Idem à atropina, uso clássico: redução da contração do TGI. 
Mecanismo de ação: Idem à atropina 
Efeitos: Idem à atropina
Efeitos adversos: Idem à atropina 
14. A figura abaixo mostra os efeitos da aplicação de acetilcolina (ACh) na pressão arterial de gatos. Explique os efeitos observados nos quadros A, B, C e D com base na ação de receptores colinérgicos em diferentes tecidos.
A) A administração de 2 µg provoca uma ação direta da acetilcolina nos receptores muscarínicos, principalmente nos receptores M2 do coração. Assim, ocorre efeitos inotrópico e cronotrópicos negativos. 
B) A administração de uma dose mais elevada de ACh intensifica por ação colinérgica cardíaca e no endotélio vascular provocando a liberação de NO (oxido nitroso), ocasionando vasodilatação, e por consequência queda de pressão arterial. 
C) A atropina é um antagonista dos receptores muscarínicos, sua administração anterior a administração da ACh evita a ação da ACh nos receptores M2; 
D) A administração de dose mais elevada de ACh com a intenção de reverter a ação do antagonista sobre os competidores, porém ocorre um aumento significado de PA, ocasionada pela ativação dos receptores nicotínicos dos gânglios autônomos simpáticos, produzindo uma descarga de noradrenalina com consequente vasoconstrição sistêmica e efeitos cronotrópico e inotrópicos positivos. 
15. O Sr. Frodo Baggins, 45 anos, apresenta fadigas excessivas que debilitaram o seu organismo, seus músculos estão flácidos e os tendões perderam o seu tônus e sua elasticidade. A suas pálpebras estão tão pesadas que ele mal consegue enxergar. Ele não consegue andar a não ser com o auxílio de seu ajudante. Levado ao médico, Sr. Frodo recebe uma injeção de edrofônio. Em poucos minutos, o paciente é capaz de levantar-se e andar pelo quarto. O paciente recebe a prescrição de piridostigmina e é liberado:
A. Qual o possível diagnóstico do Sr. Frodo?
Miastenia grave, doença neurológica e autoimune que afeta a porção pós-sináptica da junção neuromuscular. 
B. Como o edrofônio melhora os sintomas do paciente?
Pela inibição da enzima que degrada acetilcolina, a acetilcolinesterase. A inibição é pela ligação no sítio ativo da enzima. O edrofônio é um álcool, logo é um inibidor da acetilcolinesterase de ação curta (evidenciado pelo caso) e seu uso é em diagnóstico. 
C. Qual a diferença entre piridostigmina e edrofônio?
Como dito, edrofônio é um álcool, logo é um inibidor da acetilcolinesterase de ação curta (evidenciado pelo caso) e seu uso é em diagnóstico. Os álcoois se ligam apenas no aniônico da AChE e consequentemente possuem uma ligação fraca com a enzima. Já piridostigmina pertence a classe dos carbamatos anticolinestarásicos, que se ligam no centro aniônico e no centro esterásico da enzima,sendo estes fármacos de média duração. 
D. O piridostigmina e edrofônio podem ser administrados a todos os pacientes com fraqueza muscular? Por quê?
Não. É necessário conhecer a etiologia da fraqueza. Se ocorrer uma intoxicação por bloqueadores despolarizantes, por exemplo, a ação destes medicamentes contribuirá para acentuação dos efeitos, pois não haverá a degradação do fármaco pela AChE.