25 - Parkinson e Alzheimer

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FARMACOLOGIA 
FERNANDO SALA MARIN 
25. FARMACOLOGIA DA DOENÇA DE PARKINSON E 
DE ALZHEIMER 
 
 São doenças neurodegenerativas caracterizadas pela perda progressiva e irreversível de neurônios, o 
tratamento tem objetivo de amenizar os sintomas. A doença de Parkinson atinge 1% da população com mais de 65 
anos e o Alzheimer, 10% da população dessa faixa etária. 
 
FARMACOLOGIA NA DOENÇA DE PARKINSON: 
 
 A doença de Parkinson ocorre quando há diminuição da dopamina (DA) na via nigroestriatal, onde, 
fisiologicamente, o aumento da DA promove uma diminuição na liberação de Ach. A dopamina nesta via é 
responsável pela coordenação dos movimentos e pelo equilíbrio postural. 
 A dopamina é sintetizada 
Sintomas: “tétrade clássica do Parkinson” 
- Distúrbios motores: Tremores em respouso. 
- Outros sintomas característicos: rigidez muscular, bradicinesias (lentidão anormal dos movimentos) e 
distúrbios posturais. 
 A dopamina é um precursor da noradrenalina, 
portanto, também sintetizada a partir do aminoácido tirosina. 
Após ser liberada na fenda sináptica, estimula receptores D 
(dopaminérgicos), os mais abundantes da via nigroestriatal 
são do D1 e D2. Seu mecanismo de finalização é através da 
COMT na fenda sináptica ou da MAO intracelularmente, 
após a receptação deste neurotransmissor pelo 
transportador de dopamina (DAT). A degradação da DA pela 
MAO produz radicais livres. 
 A perda de neurônios dopaminérgicos é normal com 
o avanço da idade, porém quando esta perda totaliza 50% 
destes neurônios, temos a doença de Parkinson; depleção 
de 80-90% da dopamina nestas vias também caracterizam 
estados de parkinsonismo. A etiologia desta perda maciça 
geralmente é idiopática, há também um envolvimento de fatores genéticos e do estresse oxidativo. 
 
Fisiopatologia: acentuada redução da concentração de dopamina em varias áreas dos gânglios da base, resultante 
da degeneração dos neurônios. A metabolização da dopamina leva a produção de radicais livres tóxicos que 
aumentam esta degeneração. 
 Consequentemente a diminuição da concentração de dopamina, ocorre o aumento da liberação de 
acetilcolina e ambos serão responsáveis pelos sintomas: 
 - Bradicinesia e instabilidade postural (pela diminuição de DA); 
 - Tremor em repouso e rigidez muscular (pelo aumento de Ach). 
 
Receptores dopaminérgicos: D1 a D5, no entando os D1 e D2 são os que estão envolvidos na região extrapiramidal. 
 
Quadro Clínico: o tremor típico ocorre durante o repouso, principalmente em membros superiores (mãos e 
antebraços), membros inferiores e mandíbula, é facilmente diferençável de outras formas de tremor “contar dinheiro” 
ou “enrolar pílulas”; escrita micrográfica; manifestações autonômicas: hipersalivação (com diminuição da deglutição 
automática da saliva), seborréia facial frequente (pele lustrosa); depressão psíquica e demência em idosos com 
longos anos de enfermidade. 
 
Diagnóstico: - POSSÍVEL: se uma das características estiver presentes → tremor, rigidez ou bradicinesia; 
 - PROVÁVEL: se duas das características estiverem presentes → tremor, rigidez, bradicinesia ou 
instabilidade postural; 
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 - DEFINITIVO: Se três das características citadas estiverem presentes. 
 A análise da substância nigra (localizada no mesencéfalo) pós mortem mostra intensa degeneração. 
 
Objetivo do tratamento: reverter o tremor, rigidez e bradicinesia, responsáveis por imobilidade, fraturas e infecções a 
que estão sujeitos os pacientes. Não estabiliza a progressão da doença, mas reduz as suas manifestações para que 
os pacientes tenham maior qualidade de vida. A base do tratamento é o aumento da concentração dopaminérgica 
nas vias envolvidas, o que reduz a concentração colinérgica. 
 
Tratamento: - Levodopa (droga mais antiga e mais utilizada no tratamento); 
 - Agonistas dos receptores dopaminérgicos; 
 - Inibidores da Catecol-O-Metiltransferase (COMT); 
 - Inibidores seletivos da MAO-B; 
 - Antagonistas dos receptores muscarínicos. 
 
1) LEVODOPA 
A Levodopa é um precursor para síntese de dopamina rapidamente absorvido por via oral. Atravessa a barreira 
hematoencefálica por transportadores de aminoácidos e é convertida em dopamina pela enzima L-Dopamina-
Descarboxilase (LDD). Apresenta resposta terapêutica inicial ótima, aliviando também as alterações de humor e a 
apatia. 
É importante saber que ao ser administrada isoladamente, 99% da levodopa é convertida perifericamente, no 
intestino, pois a mucosa intestinal é rica em LDD, chegando apenas 1% no sistema nervoso central. Esta pequena 
quantidade de dopamina gerada da conversão da droga que chegou ao SNC não é suficiente, por isso a 
administração é feita em associação com inibidores da LDD periférica: CARBIDOPA ou BENSERAZIDA, assim, 70% 
da droga chega ao SNC, sendo apenas 30% convertida na periferia. 
 
O tratamento prolongado pode levar a discinesia tardia (movimentos involuntários anormais), fenômeno liga- 
desliga ou on-off: “O tratamento com levodopa pode produzir efeitos dramáticos em todos os sinais e sintomas da 
DP. Nos estágios iniciais da doença, a intensidade da melhora do tremor, da rigidez e da bradicinesia pode ser 
praticamente total. Na DP em estágio inicial, a duração dos efeitos benéficos da levodopa pode ser maior que o 
tempo da permanência do fármaco no plasma, sugerindo que o sistema dopaminérgico nigroestriatal conserve 
alguma capacidade de armazenar e liberar dopamina. A limitação principal do uso prolongado da levodopa é que, 
com o tempo, essa capacidade ‘amortecedora’ aparente se perde e o estado motor do paciente pode flutuar de modo 
drástico a cada dose de levodopa, condição conhecida como complicações motoras da levodopa. Um problema 
comum é a ocorrência do fenômeno de ‘esgotamento’, cada dose de levodopa melhora efetivamente a mobilidade 
por algum tempo (talvez 1-2h), mas a rigidez e a acinesia reaparecem rapidamente ao final do intervalo entre as 
doses. O aumento da dose e da frequência da administração pode atenuar essa situação, mas isso geralmente é 
limitado pela ocorrência de discinesias, ou movimentos involuntários anormais e excessivos. As discinesias são 
observadas mais comumente quando a concentração plasmática da levodopa está alta, embora em alguns casos as 
discinesias ou a distonia possam ser desencadeadas com níveis crescentes ou decrescentes. Esses movimentos 
podem ser tão desconfortáveis e incapacitantes quanto a rigidez e a acinesia da DP. Nos estágios mais avançados 
da doença, os pacientes oscilam rapidamente entre o estado ‘desligado’ (sem qualquer efeito benéfico dos fármacos) 
e ‘ligado’ (com efeitos benéficos, mas com discinesias incapacitantes), condição conhecida como fenômeno 
liga/desliga.” (As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman, 12ª edição, pág. 516) 
 
Administração: - Liberação rápida: pequenas doses divididas, 1 hora longe das refeições. 
- Liberação lenta: manutenção da concentração de dopamina no SNC. 
 
Efeitos colaterais da Levodopa: - Cardiovasculares: hipotensão, taquicardia(arritmia); 
- Náuseas e vômitos; 
- Distúrbios psiquiátricos (↑ da DA nas vias mesolínbicas e mesocorticais); 
- Perda de apetite. 
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INIBIDORES DA LDD (L-dopamina-descarboxilase) 
 - CARBIDOPA 
 - BENSERAZIDA 
 
Ação: Inibindo a enzima LDD, haverá um acumulo de levodopa, pois esta não será transformada em dopamina nos 
tecidos periféricos. 
 
Vantagens: - Doses de Levodopa podem ser reduzidas em até 75%; 
- Náuseas e vômitos são reduzidos; 
- Efeitos cardíacos reduzidos; 
- A eficácia é maior do que a Levodopa isolada. 
*Os efeitos gastrointestinais e cardíacos são reduzidos pois há menor conversão periférica, portanto, menos dopamina, que 
causaria estes efeitos! 
 
 
2) AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS 
- BROMOCRIPTINA (Parlodel®)– Agonista D1 e D2 
- PERGOLIDA (Celance®) – Agonista D1 e D2 
- ROPIRINOL – Agonista seletivo D2 
- PRAMIPEXOL – Agonista seletivo D2 
 
Mecanismo de ação: ligam-se ao receptores dopaminérgicos, estimulando-os. 
 São eficazes em pacientes que desenvolvem o fenômeno liga/desliga, porém, os distúrbios psiquiátricos nos 
usuários são mais intensos. 
 
Efeitos Colaterais: 
- BROMOCRIPTINA / PERGOLIDA: Ação em D₂: náuseas e vômitos, hipotensão postural (cautela com anti 
hipertensivo), alucinações. 
- ROPIRINOL / PRAMIPEXOL: os agonistas dopaminérgicos não ergolínicos são bem tolerados, com menores 
efeitos colaterais; podem causar sonolência irresistível. 
 
Estão sendo usados com frequência crescente no tratamento inicial da DP, em vez de coadjuvantes da 
levodopa, devido: 
→ Os agonistas dopaminérgicos administrados por via oral têm uma meia vida que varia de 6 a 96 horas 
dependendo da droga e, por terem uma meia vida mais longa que a levodopa, produzem uma estimulação 
mais fisiológica dos receptores dopaminérgicos do que esta; 
→ Menor tendência de induzir o fenômeno liga/desliga; 
→ Diferente da Levodopa, os agonistas dopaminérgicos não contribuem para o estresse oxidativo e 
degeneração dos neurônios nigroestriatais, pois não são metabolizados pela MAO. 
 
COMPARAÇÂO DE 
TRATAMENTOS 
LEVODOPA AGONISTA DOPAMINÉRGICO 
VANTAGENS 
Reduz mais os sintomas clínicos da doença; Maior meia vida plasmática (efeito estável da 
DA); 
Provoca menos distúrbios psiquiátricos; Não é metabolizado para MAO, não contribuindo 
para o estresse oxidativo. 
INDICAÇÕES 
Para idosos (mais susceptíveis aos efeitos 
cognitivos). 
Para jovens. 
 
 
3) INIBIDORES DA COMT 
- ENTACAPONA 
 
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A COMT periférica também metaboliza parte da Levodopa (aproximadamente 10% dos 30% que ficam na 
periferia), formando o 3-O-Metil-Dopa, eliminado pelos rins. 
 
Ação: o inibidor da COMT diminui a metabolização periférica da levodopa, aumentando a concentração na periferia e 
a quantidade que chega no SNC (que passa de 70% para 75% da quantidade ingerida). 
 *Só é utilizada em associação com a Levodopa! 
 
- Reduz os sintomas clínicos da “exaustão”; 
- Duração de ação curta; 
- Aumenta a meia vida plasmática da Levodopa + Carbidopa. 
 
 
4) INIBIDORES SELETIVOS DA MAO-B 
- SELEGILINA (L-deprenil®) 
- RASAGILINA (Azilect®) 
 
Mecanismo de ação: É um inibidor da MAO-B de ação central, uma das enzimas que degradam a DA. 
 A eficácia pode estar relacionada a sua capacidade de retardar a decomposição da dopamina no estriado 
que também diminui a produção de radicais livres; produz de metabólitos ativos: anfetamina, metanfetamina, que 
levam a insônia e ansiedade, seus efeitos colaterais. A rasagilina não possui metabólitos ativos. 
São utilizados em associação com a Levodopa. 
 
 
5) ANTICOLINÉRGICOS 
- TRIEXIFENIDIL (Artane®) 
- BIPERIDENO (Akineton®) 
 
Usados em terapias de apoio, pois diminuem a atividade colinérgica aumentada (tremor em repouso e rigidez 
muscular). 
Triexifenidil e Biperideno: semelhantes aos alcalóides da beladona. 
Efeitos Colaterais: boca seca, constipação, visão turva, retenção urinária, sonolência. 
 
 
6) OUTROS TRATAMENTOS 
� AMANTADINA: propriedades responsáveis por suas ações na DP ainda são desconhecidas, é um 
coadjuvante em pacientes tratados com Levodopa. É uma droga antiviral. 
 
Inicia-se o tratamento com Levodopa (sempre associada com Carbidopa ou Benserazida) ou Agonistas de 
Receptores Dopaminérgicos, ambas em monoterapia. Quanto aos tratamentos com Levodopa, ao iniciar o fenômeno 
liga/desliga, prefere-se associar outras drogas ao invés de aumentar a dose, pode-se utilizar inibidores da COMT, 
inibidores da MAO-B, anticolinérgicos e até mesmo os agonistas dopaminérgicos, porém, essa última associação é a 
última escolha, quando as outras já não forem eficientes. 
 
 
FARMACOLOGIA NA DOENÇA DE ALZHEIMER: 
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 A prevalência dessa doença aumenta com a idade, caracterizada por um prejuízo da memória recente com 
preservação da memória distante inicialmente, há um comprometimento na utilização de objetos e instrumentos 
comuns. Estudos dos cérebros de pessoas com Doença de Alzheimer indicam uma diminuição geral do tecido 
cerebral. A morte geralmente ocorre devido à complicações pela imobilidade (exemplo: pneumonia e embolia 
pulmonar). 
 
Fisiopatologia - ainda não totalmente esclarecida, a hipótese mais provável é a diminuição de Ach nas vias basais 
do prosencéfalo e vias mesopontinas, onde este neurotransmissor está relacionado ao processo de aprendizagem e 
memória. 
Há hipóteses de outros NTs envolvidos, como o excesso de GLUTAMATO também contribuindo com a 
evolução da doença. 
 
Tratamento: 
 
1) INIBIDORES ENZIMA ACETILCOLINESTERASE (AchE) 
- DONEPEZILA 
- RIVASTIGMINA 
- GALANTAMINA 
- TACRINA (em desuso por ser hepatotóxico) 
 
Mecanismo de ação: os inibidores da AchE vão impedir a degradação do neurotransmissor Ach, aumentando a sua 
disponibilidade na fenda e possibilitando sua atuação no botão pós sináptico, aumentando a neurotransmissão 
colinérgica. É a base da terapia. 
 
→ Donezepila – meia vida longa, 1x/dia; 
→ Rivastigmina/Galantamina – 2x/dia 
 
Efeitos adversos: - Náuseas e vômitos; 
- Diarreia; 
- Insônia. 
 
 
2) MEMANTINA 
É um antagonista dos receptores NMDA-glutamato, serve como tratamento de apoio (a base é a inibição da 
acetilcolinesterase), diminuindo a ação do NT Glutamato. Seus efeitos colaterais são: cefaleia e tontura.