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Letícia Teixeira Santos APG – 4º Período Medicina – FAHESP/ IESVAP Alterações benignas e malignas da mama S14P1: “O toque que faz diferença” OBJETIVOS 1. Relembrar a anatomia e fisiologia da mama 2. Conhecer as principais alterações benignas e malignas da mama 3. Compreender o diagnóstico das alterações benignas e malignas da mama bem como seus fatores de risco 4. Entender a relação da mastalgia com o pós- parto 5. Listar as medidas preventivas para alterações malignas e benignas na mama. ANATOMIA E FISIOLOGIA DA MAMA As mamas são estruturas anexas à pele especializadas na produção de leite. Existem em ambos os sexos mas são bem rudimentares no sexo masculino. No sexo feminino elas se desenvolvem e se diferenciam na puberdade, atingindo o seu maior pico de desenvolvimento durante a gestação e o processo de lactação. As mamas são compostas pelas células produtoras de leite, estas que representam 63% do total da massa mamária. Parte restante da composição mamária e formada pelo tecido glandular que se localiza a cerca de 3 cm da base do mamilo. Em relação a histologia a mama é composta por tecido adiposo subcutâneo, tecido intraglandular ,tecido glandular (retro-mamário) ,tecido mioepitelial, tecido conjuntivo interlobular e músculo peitoral. Anatomicamente as mamas estão situadas entre as camadas superficial e profunda da pele, as mamas estendem-se entre a segunda e a sexta costelas e do esterno à linha axilar média.As mamas se constituem como um anexo reprodutor anatomicamente complexo como é demonstrado na figura 1. Na puberdade, a elevação dos níveis séricos de estrogênio é o processo responsável pela indução da proliferação celular que resulta no desenvolvimento de estruturas pequenas denominadas túbulo-alveolares que se localizam nas extremidades dos ductos mamários o que condiciona um aumento progressivo do tamanho das mamas, enquanto simultaneamente os canais galactóforos se ramificam e alongam. O início do desenvolvimento mamário pode ser assimétrico e acontecer meses antes numa mama em relação à outra. As diferenças de tamanho observáveis ficam a dever-se a variações na quantidade de tecido adiposo e não de tecido glandular. As mulheres com mamas pequenas podem amamentar sem problemas. Todos os mamíferos são absolutamente dependentes da mãe, quem mediante a secreção conhecida como leite entrega à cria um produto nutricionalmente balanceado que garante a vida do neonato. Na ausência desta, o recém-nascido não sobreviveria depois do parto. A fisiologia da lactação está relacionada com a fisiologia dos processos reprodutivos. A maior parte do desenvolvimento estrutural da glândula mamária ocorre durante a gestação. Neste período, a fisiologia da gestação desenvolve duas tarefas independentes mas sinérgicas que garantem a sobrevivência da espécie: de uma parte, o sistema materno fornece ambiente estéril, proteção, umidade, calor, nutrientes, intercâmbio gasoso, realiza funções metabólico-sensoriais; de outro lado, provê, mediante o desenvolvimento da glândula, a possibilidade de fornecer alimento (água, minerais, vitaminas, proteína e energia) ao recém-nascido que garantem sua sobrevivência e desenvolvimento, uma vez que no momento do parto ocorrem dramáticas transformações metabólicas e fisiológicas. Alguns hormônios envolvidos na gestação são também responsáveis pelo crescimento e desenvolvimento da glândula mamária, em uma relação estreita entre crescimento fetal e desenvolvimento mamário (mamogênese). Letícia Teixeira Santos APG – 4º Período Medicina – FAHESP/ IESVAP Próximo do parto e intimamente ligado aos eventos fisiológicos que causam a expulsão do feto, é iniciada a função secretora por parte da glândula (lactogênese). A mamogênese se refere ao processo de formação e crescimento das mamas é caracterizada pela ação de hormônios gonadais, hipofisários, corticoadrenais, tireoidianos, placentários e pancreáticos. Eles atuam promovendo alterações metabólicas, endócrinas e fisiológicas resultando assim no crescimento da mama e em alterações na sensibilidade do mamilo assim como na coloração da aureola. Após o processo de gestação, inicia-se a lactogenese , processo que é responsável pela produção do leite. A lactogenese se encontra intrinsecamenterelacionada aos processos reprodutivos e adaptativos como a gestação, parto, pós parto e puerpério além da sucção constante do RN na mama. Na lactogênese , a glândula mamária que já se encontra previamente preparada para a produção do leite vai depender fundamentalmente da prolactina, um hormônio hipofisário que tem sua síntese aumentada após o parto onde é expulsada a placenta e diminuído os níveis de estrogênio. A prolactina alcança as células dos alvéolos mamários, via sanguínea, estimulando a produção láctea. O colostro, primeiro leite secretado após o parto pela glândula mamária, é constituído de proteínas,gordura, açúcar, sais minerais e água. Em relação ao leite maduro, contém mais proteína e menos açúcar e gordura, logo, é menos calórico. É rico em anticorpos e vitaminas, como imunoglobulina A. Em relação aos hormônios envolvidos no processo de mamogenese e lactogenese se destacam a prolactina, a ocitonicina e o lactogenio placentário. A prolactina Possui um peso molecular de 32 kDa, com estrutura similar ao hormônio do crescimento (GH). É um hormônio protéico, com receptor na membrana. É produzido nos lactotropos (células acidófilas) da hipófise anterior, cujo número aumenta dramaticamente durante a fase final da gestação. A PRL está envolvida na iniciação e manutenção da lactação. A PRL desempenha um importante papel neste processo, liberando-se quando o mamilo é manipulado, seja pelo neonato (sucção) ou mediante estimulação mecânica ou manual (ordenha). Ela tem um papel importante na diferenciação das células da glândula mamária e controla os passos bioquímicos envolvidos na síntese do leite. Induz a acumulação de mRNA da caseína, estimulando a expressão de genes desta proteína e provavelmente de outros genes. Os receptores para prolactina na glândula mamária aumentam paralelamente como aumento da secreção de PRL no período do peri-parto. A PRL não atua sozinha, mas de forma sinérgica com outros hormônios. O lactogênio placentário (LP) começa a ser secretado desde poucos dias após a fecundação até metade da gestação. Possui atividade luteotrópica e lactogênica, embora esta última não suficientemente elucidada. Os efeitos metabólicos são similares aos ocasionados pelo hormônio do crescimento (GH). Os níveis circulantes de lactogênio placentário caem à medida que o partose aproxima. Contudo, no primeiro estágio da lactação ainda persistem alguns níveis tão baixos (de forma prática indetectáveis), que há dúvida que por si só possam ter atividade lactogênica. A ação do LPé mediada através do receptor da PRL. Por si só o lactogênio bloqueia o receptor ocupando seu sítio de ativação, mas esta ação é de maior nível se existe progesterona em circulação. Acredita-se que os LP têm maior ação no processo de mamogênese que no de lactogênese, o que explica sua ação similar ao hormôniodo crescimento. A ocitocina se sintetiza no hipotálamo e se armazena na hipófise posterior, sendo similar quanto a sua composição química ao hormônio Letícia Teixeira Santos APG – 4º Período Medicina – FAHESP/ IESVAP antidiurético (ADH). Sua meia-vida é curta (2- 4 minutos), possui ação sobre o músculo liso e sobre as células mioepiteliais na glândula mamária. A ocitocina se considera o hormônio da ejeção do leite, requisito básico para a lactogênese. Além disso, é considerado como hormônio galactopoiético. Encontram-se maiores valores basais de OXT no início da lactação do que no final. A secreção de ocitocina é inibida pela adrenalina.Outros hormônios também desempenhampapel no processo de lactação entre eles o estrogênio, a progesterona, o hormônio do crescimento e os hormônios tireodianos. ALTERAÇÕES BENIGNAS DA MAMA As doenças benignas da mama compreendem um espectro de lesões que frequentemente são diagnosticadas no exame físico, exames radiológicos de rotina ou relacionados à mastalgia. Os tipos de patologias benignas da mama podem ser classificadas em: Fibroadenoma Neoplasia benigna constituída por proliferação dos tecidos epitelial e estromal da mama. Corresponde e 25% de todos os nódulos mamários benignos, sendo mais prevalente entre 20 e 30 anos de idade. São tumores firmes e elásticos que se apresentam como: um nódulo móvel, bem delimitado, oval ou lobulado. De crescimento lento e autolimitado, costumam ter de 1 até 2-3cm. Nas lesões com mais de 5 cm desconfia-se de tumor filoides, fibroadenoma gigante ou fibroadenona juvenil. Costumam ser indolores, não provocam alterações em pele ou linfonodomegalia reacional e podem ser múltiplos em até 15% das pacientes. Tumor Filóides Apresentam similaridade morfológica com os fibroadenomas e correspondem a menos de 1% dos tumores primários da mama. A incidência é maior nas mulheres entre 40 e 50 anos. Apresenta-se como tumor único, em geral volumoso e unilateral. Tem crescimento rápido e progressivo, apresentando superfície bocelada. Não invade a pele, porém, pelo grande volume, pode gerar estase venosa na pele. A linfonodopatia axilar é comum pois frequentemente o tumor pode sofrer necrose central e processo inflamatório secundário gerando uma adenomegalia reacional. O diagnóstico é feito com ultrassonografia mamária (tumor volumoso sólido, entremeado por áreas císticas em seu interior), a mamografia é muitas vezes dificultada. Segundo a OMS o Tumor Filóides apresenta 3 classificações histológica: Benigno, borderline e maligno. Lipoma É um tumor constituído de células adiposas maduras e pode ocorrer em qualquer faixa etária. Apresenta-se como um nódulo móvel, indolor, amolecido e compressível. Em exames de imagem como à mamografia apresenta-se nódulo radiotransparentes circundado por fina cápsula radiodensa. Na ultrassonografia pode apresentar-se como nódulo oval, circunscrito, isoecogênico e relação à gordura adjacente. Ectasia Ductal Caracterizada pela dilatação dos ductos principais da região subareolar. Ocorre mais comumente na peri e pós-menoapusa. O cigarro é um fator de risco associado. Apresenta-se como massa retroareolar palpável, associado a sensibilidade dolorosa durante a palpação, Letícia Teixeira Santos APG – 4º Período Medicina – FAHESP/ IESVAP podendo provocar inversão do mamilo e fluxo papilar. Necrose Gordurosa ou Esteatonecrose Condição benigna associada à trauma ou cirurgias prévias e até radioterapia. Apresentam exames radiológicos preocupantes, pois podem apresentar imagens densas e espiculadas, retração da pele, equimose, eritema e pele grossa. Hamartoma Conhecido como fibroadenolipoma, trata-se de uma lesão pseudotumoral bem circunscrita, composta por lóbulos e ductos normais, separados por tecido adiposo e fibroso. A maioria das pacientes é assintomática, mas podem apresentar nódulo móvel, amolecido ou fibroelástico, de dimensões variadas, podendo atingir grandes volumes e causar assimetria mamária. Descarga Papilar Saída de secreção pela papila fora do ciclo gravídico puerperal ou da lactação. É queixa frequente das pacientes e que gera grande preocupação para elas. Mais prevalente durante a menacme e em cerca de 95% tem origem benigna. LESÕES MAMÁRIAS NÃO PROLIFERATIVAS Cistos Mamários Os cistos simples são benignos e incidem em cerca de 7 a 10% da população feminina, sendo mais comum entre 35-50 anos. Não tem risco de malignização. O cisto de conteúdo espesso ou cisto complicado apresenta risco de 0,3% de malignidade, enquanto os cistos complexos podem apresentar taxa de malignidade de 23-31%. Clinicamente, manifestam-se como nódulos palpáveis, de aparecimento súbito, contorno regular, móveis e dolorosos. Podem ser únicos ou múltiplos, unilaterais ou bilaterais. Muitas mulheres descobrem a existência de cistos mamários devido aos exames ultrassonográficos realizados de rotina. Os cistos simples são bem circunscritos, de conteúdo anecóico, sem componente sólido e apresentam sombra acústica posterior. Cistos complexos são definidos por tumorações com conteúdo sólido (ecogênico) e cístico (anecóico) com paredes e septos espessos, ausência de sombra acústica posterior com achados intracísticos. Se confirmado cisto simples ou microcistos simples agrupados a rotina é a realização de seguimento da paciente, especialmente se esta for assintomática. Caso apresente dor e lesão palpável, pode-se realizar a punção aspirativa por agulha fina (PAAF) do cisto. A punção pode ser diagnóstica e terapêutica. O aspecto do líquido aspirado deve ser claro, amarronzado ou esverdeado. Caso observemos um líquido hemático deve-se encaminhar o material à citologia e a exérese da lesão é recomendada. A recorrência é vista em 40% dos casos, sendo mais comum em pacientes com cistos múltiplos e bilaterais. LESÕES PROLIFERATIVAS SEM ATIPIAS Hiperplasia Ductal A hiperplasia ductal simples é uma lesão benigna da mama, onde há uma proliferação desordenada no número de células no espaço ductal central, mas que mantem as características citológicas de células benignas. É a lesão mamária proliferativa mais comum e frequentemente diagnosticada como achado incidental em biopsias ou mamografias. Classificada em leve, moderada ou florida, de acordo com a intensidade da proliferação celular intraductal. Adenose Esclerosante É um processo proliferativo benigno que afeta a unidade lobular, caracterizada pelo aumento no número ou no tamanho dos componentes glandulares. Possui como subtipos mais Letícia Teixeira Santos APG – 4º Período Medicina – FAHESP/ IESVAP importantes: adenose simples, esclerosante, apócrina, de ductos cegos e microglandular. A maioria não está associada a um risco aumentado para o câncer de mama, mas nos subtipos apócrino e microglandular recomendam- se biópsia excisional e estudo anátomopatológico dessas lesões para diferenciá-las dos carcinomas. Cicatriz Radial ou Lesão Esclerosante Complexa A cicatriz radial/lesão esclerosante complexa é uma doença benigna da mama, que pode ser confundida com neoplasia invasora da mama. São precursores do desenvolvimento de hiperplasia ductal atípica, hiperplasia lobular atípica e carcinoma ductal ou lobular invasivos. A avaliação das lesões por ressonância magnética é bastante útil para delimitar componentes benignos e malignos das cicatrizes radiais. Papiloma Intraductal Papilomas são lesões epiteliaishiperplásicas do sistema ductal. Histologicamente eles são compostos de papilas múltiplas e ramificadas, dispostas em torno do núcleo fibromuscular e crescem a partir da parede em direção ao seu lúmen. Podem ocorrer como lesões centrais (solitárias) ou periféricas (múltiplas). Apresenta-se mais como uma descarga papilar espontânea (serosa ou sanguinolenta) e menos comumente como massa palpável. Apresenta lesão de imagem típica de massa retroareolar circunscrita em um ducto dilatado. LESÕES PROLIFERATIVAS COM ATIPIAS Hiperplasia Atípica As hiperplasias ductais atípicas são lesões proliferativas constituídas em parte por células neoplásicas semelhantes às dos carcinomas ductais in situ de baixo grau. É diagnosticada mais comumente como um achado incidental após core biopse de microcalcificações visualizadas na mamografia. Este achado têm aumentado devido aos programas de rastreamento e a associação desta lesão com microcalcificações. Confere um aumento substancial no risco de câncer de mama bilateralmente. Paciente com hiperplasia ductal atípica diagnosticadas pela core biopsy necessitam realizar uma biopsia excisional (15-50% evoluem para carcinoma ductal in situ). Paciente com hiperplasia lobular atípica tem um risco 4,3 vezes maior de câncer de mama e é 3 vezes mais provável de surgir na mama afetada do que o contralateral. ALTERAÇÕES MALIGNAS DA MAMA Carcinoma Lobular in situ: Este não é tradicionalmente visto como percussor do câncer de mama, mas sim como um marcador de risco aumentado (cerca de 1%/ano). Por ter como característica multifocal e bilateral, sua excisão torna-se difícil e por isso não costuma ser realizada, sendo as opções de tratamento o reforço na vigilância, quimioprevenção. Carcinoma Ductal in situ: Nesta patologia, as células cancerosas preenchem o sistema de ductos mamários sem invadir locais além da membrana basal destes, essas células acumulam diversas alterações de DNA comuns ao câncer de mama invasivo essas não conseguem sobreviver fora dos ductos. O carcinoma ductal in situ é considerado câncer de mama estádio 0. Na maior parte das vezes é diagnosticado por mamografia de rastreamento e frequentemente está associado a calcificações pleomórficas, lineares ou ramificadas. Quando não tratado, este carcinoma pode recidivar localmente e, em 50% dos casos, as recorrências estão associadas ao carcinoma invasivo. O tratamento principal do carcinoma ductal in situ é a excisão da lesão com margem negativa, sendo em alguns casos de maior extensão é recomendada a mastectomia total. Letícia Teixeira Santos APG – 4º Período Medicina – FAHESP/ IESVAP DIAGNÓSTICO DAS LESÕES BENIGNAS E MALIGNAS O diagnóstico das lesões mamárias benignas ocorre muitas vezes por queixas das pacientes de alteração no exame físico com a percepção de um nódulo palpável, inflamação, mastalgia ou mesmo uma descarga mamilar. Devido ao aumento das políticas de rastreamento do câncer de mama, atualmente muitas mulheres são assintomáticas e descobrem a presença dessas lesões benignas em exames de ultrassom e mamografia. Existe uma padronização internacional para clasificar as imagens mamárias de ultrassom, mamografia e ressonância magnética chamada BIRADS ( Breast Imaging Reporting and Data System). Essa classificação vai do zero ao 6 de acordo com a tabela abaixo: Nos cânceres de mama, para além das formas de avaliação da mama já citadas (teste triplo = exame clínico+ radiológico+ biópsia), o padrão molecular do tumor de mama também é possível ser avaliado como forma de prever a resposta a terapias específicas, bem como o prognóstico da doença. Neste caso, pode ser realizada imuno- histoquímica para quantificar receptores de estrogênio (RE) e progesterona (RP) e o receptor do fator de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER2). Além disso, dois genes de suscetibilidade ao câncer de mama estão envolvidos na estabilidade do DNA foram identificados com mutações que podem levar tanto ao CA de mama, como ao de ovário que são os genes BRCA1 e BRCA2. Vale ressaltar que, somente 10% dos casos de CA de mama são atribuídos a fatores hereditários correlacionados aos genes BRCA1 e 2. Diante da confirmação do CA de mama, é fundamental realizar o estadiamento do mesmo para planejamento do tratamento, previsão de resultados e comparação dos efeitos dos tratamentos. Cada paciente é classificado quanto seu estádio clínico e patológico, sendo o estádio clínico baseado nas informações clínicas e radiológicas, enquanto que o estádio patológico é realizado com base nas medidas do tumor e avaliação dos linfonodos. O estadiamento cirúrgico é realizado com base no TNM (T: tumor, N: linfonodos, M: metástase). MASTALGIA Costuma acometer mais de 40% das mulheres em alguma fase da vida, chegando aos 65% entre os 40 e 50 anos. Pode ser classificada verdadeira, quando tem origem no tecido mamário, sendo cíclica ou acíclica. Também pode ter origem na da parede torácica, sendo assim extra-mamária, não tendo relação com o ciclo menstrual. Pode ter inúmeros fatores e estar relacionada a esforço local, infarto, tendinites, fasciíte, neurite intercostal, fibromialgia. É menos comum que as demais e necessita tratamento específico. A mastalgia não tem relação com o câncer de mama. O diagnóstico é feito com uma história clínica, exame físico e de imagens. Cíclica A mastalgia cíclica é a causa mais comum de dor mamária, também chamada de mastodínea. É Letícia Teixeira Santos APG – 4º Período Medicina – FAHESP/ IESVAP uma dor bilateral, difusa e em peso; relacionada ao processo fisiológico e tem relação com o período pré-menstrual. Ocorre mais comumente nas mulheres entre 30 e 50 anos. Os níveis hormonais parecem ter influência na mastalgia cíclica, com altos níveis de prolactina e de estradiol no período pré-menstrual. A anticoncepção hormonal parece diminuir a queixa da dor mamária. Enquanto a terapia hormonal promove aumento da densidade hormonal mamária levando ao processo doloroso mamário. O estresse também está associado com o agravamento dos sintomas, pois a tensão emocional estimula a liberação central de opióides. E ainda alterações relacionadas com o metabolismo dos ácidos graxos saturados que, em níveis elevados, ampliam a resposta hormonal da prolactina no tecido mamário, resultado em dor e incômodo. Tratamento Diante de um sintoma tão prevalente e considerando não haver associação com aumento do risco de câncer de mama, deve-se evitar medicamentos. A orientação verbal de benignidade é suficiente para o alívio dos sintomas na maioria das pacientes. O uso de sutiã adequado, firme, a diminuição de ingestão de gorduras, prática de atividade física, chegam a melhorar em até 80% dos sintomas. Para mulheres ainda com dor, mesmo após as orientações, pode-se associar alguns medicamentos como: - anti-inflamatórios tópicos como o diclofenaco gel ou o piroxicam. - ácido gamalinoleico (Óleo de Prímula). - agentes antigonadotropinas – Danazol. - análogos do GnRH. - moduladores seletivos do receptor de estrógeno (SERM) – Tamoxifeno. Acíclica A mastalgia acíclica costuma ser unilateral e não tem relação com o ciclo menstrual. É bem menos comum e pode ter relação com cirurgias anteriores, traumas, cistos, infecções e inflamações na mama. CÂNCER DE MAMA Dos cânceres que afetam as mamas, 97% são primários e 3% são metástases de outros sítios, sendo o carcinoma ductal invasivo o mais comum (80%) seguido do carcinoma lobular invasivo (15%). Esta é a neoplasia maligna mais incidentes em mulheres no mundo sendo queno Brasil, em 2019, foram 59.700 novos casos o que representa 29,5% dos cânceres em brasileiras, excetuando o câncer de pele não melanoma. Em 2016, foram 16.069 mortes de mulheres secundário ao CA de mama apesar das estimativas de sobrevida em cinco anos estarem aumentando, fatores relacionados ao conhecimento da doença, acesso aos métodos diagnósticos e tratamentos resultam na chegada de mulheres aos serviços de saúde em estágios mais avançados, piorando o prognóstico. SE LIGA: Aproximadamente 50% dos cânceres de mama acontece em mulheres entre 50-64 anos, 30% naquelas acima dos 70 anos e menos de 1% nas mulheres com idade inferior a 25 anos. Com isso, é possível elencar alguns fatores de risco e proteção para esse tipo de câncer que vem sendo apresentados em diversos estudos: Letícia Teixeira Santos APG – 4º Período Medicina – FAHESP/ IESVAP Algumas estratégias de prevenção têm sido estimuladas como forma de atuar precocemente nos fatores de risco, bem como alertando a população, sobretudo, a população feminina quanto aos sinais que devem servir de alerta para buscar um médico. Além disso, através da Campanha Anual do “Outubro Rosa”, tem se gerado uma conscientização e entendimento da população acerca do câncer de mama. Dentro da dinâmica do “Outubro Rosa” está a investigação oportuna de lesões suspeitas e o rastreamento através de MMG. O Ministério da Saúde recomenda oferta de MMG para mulheres 50- 69 anos a cada 2 anos REFERENCIAS MARTINS-COSTA, Sérgio H. et al. Rotinas em obstetrícia. Artmed Editora, 2017. DA SILVA, Juliana Alves Martins; DE CARVALHO COUTINHO, Cristiane. LESÕES BENIGNAS DA MAMA. 2021. Manual de Ginecologia da Sociedade de Ginecologia e Obstetrícia de Brasília, Brasília: Editora Luan Comunicação , 2017. SANTOS, David Marlon Vieira et al. Carcinoma mamário: Classificação molecular utilizando a imuno-histoquímica. Saúde Coletiva (Barueri), v. 10, n. 58, p. 3863-3874, 2020. VIEIRA, Lucas Gabriel; MARTINS, Géssica Faria. Fisiologia da mama e papel dos hormônios na lactação. Revista Brasileira de Ciências da Vida, v. 6, n. Especial, 2018.
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