22 - Leucemia Linfocitica Cronica (LLC)

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Leucemias Linfocítica Crônica (LLC) 
Definição 
- Desordem linfoproliferativa crônica e indolente devido ao acúmulo de linfócitos 
monoclonais incompetentes
Epidemiologia 
- Responsável por 25-30% de todas as leucemias em adultos (EUA e Europa)
- Baixa incidência na Ásia (China e Japão): <10%
- Acomete mais homens que mulheres (1,3-1,7H:1M)
- É mais comum em adultos idosos: idade média de diagnóstico de 70 anos
- Não há fator de risco ocupacional ou ambiental encontrado mas há uma predisposição 
Genética
Patogênese 
- Ocorre uma linfocitose monoclonal de células B em 5-15% da população (> 60 anos) 
—> taxa de progressão para LLC = 1%/ano
- Na LLC os linfócitos possuem capacidade aumentada de proliferar (0,1-1%/dia) e 
sobreviver (aproximadamente 3-6 meses)
- Os linfócitos sobrevivem mais pois apresentam dificuldade de Apoptose —> 
upregulation BCL2 e MCL1 
- BCRS (B cell antigen receptors) mutados e ativos —> proliferam-se sem ativação de 
um antígeno 
- Sinalização automática independente de antígeno —> permite crescimento, 
diferenciação, adesão, sobrevivência e migração celular
- Esse linfócito não é funcional —> Redução da produção de imunoglobulina —> 
Infecções
- Desordens auto-imunes em 10% dos pacientes: anemia hemolítica e plaquetopenia 
autoimunes 
Clínica 
- A maioria dos pacientes são assintomático (80%)
- Quando apresentam sintomas: 
• Astenia/Anemia
• Sintomas B: febre, Emagrecimento maior que 10% em 6 meses e Sudorese noturna
• Linfonodomegalia: 50-90%; cervical, supra-clavicular e axilar
• Esplenomegalia: 25-55%
• Hepatomegalia: 15-25%
• Pele (Leukemia cutis): <5% 
• Incomum: comprometimento GI e de SNC
Achados Laboratoriais 
- Linfocitose: > 5000 linfócitos no sangue periférico —> obrigatório para diagnóstico 
de LLC
- Anemia (anemia hemolítica autoimune em torno de 10%)
- Neutropenia
- Trombocitopenia (imune em 2-3%)
- Hipoglobulinemia (IgA, IgG e IgM)
- Aumento de LDH
- Aumento de Beta-2-microglobulina
- Aumento de ácido úrico, cálcio, TGO e TGP
Anatomia Patológica 
- Linfocitose em sangue periférico (não é qualquer linfócito, são específicos de LLC)
- Imunofenótipo: 
• Expressão de antígenos de células B (CD 19, CD20 fraco, CD23)
• Expressão de antígeno de células T (CD5)
• Níveis baixos de imunoglobulina na membrana
- Aspirado de Medula Óssea: infiltração por linfócitos maduros
- Biópsia de MO: pode não-difuso (melhor prognóstico – nodular e intersticial) OU 
difuso (pior prognóstico). Mas não é obrigatório para diagnóstico 
- Biópsia de Linfonodo: infiltrado por linfócitos
Avaliação e Diagnóstico 
- Hemograma + Imunofenotipagem/citometria de fluxo de sangue periférico 
- Contagem de linfócitos B clonais > 5000 em sangue periférico com alterações 
imunofenotípicas típicas (CD19; CD20; CD23; CD5 e baixos níveis de SmIg)
• Caso contagem < 5000:
• Linfocitose Clonal de Células B 
• Linfoma Linfocítico de pequenas células (presença de linfonodo e/ou 
esplenomegalia)
- Não é necessária biópsia de MO! 
Diagnóstico Diferencial 
- Infecções: Mononucleose, Toxoplasmose, coqueluche
- Linfocitose Monoclonal de Células B
- Leucemia Prolinfocítica
- Linfoma de Células do Manto
- Linfoma Linfoplasmacítico/Waldenstrom
- Tricoleucemia
- Linfoma Esplênico da Zona Marginal
História Natural 
- 3 possibilidades de evolução:
1. 30% dos pacientes apresentam evolução lenta da doença —> sobrevida por 10 a 
20 anos
2. Outros pacientes com doença mais agressiva, com necessidade de tratamento 
precoce e óbito em 2 a 3 anos após diagnóstico
3. Outros com doença de evolução lenta por 5-10 anos, seguido de evolução rápida 
para óbito
- Não se sabe o motivo dessas diferentes evoluções 
- Causas de morte: infecções, sangramentos, caquexia
Estadiamento 
- Deve ser feito em todas as consultas pelo método de Rai ou Método de Binet
Prognóstico 
- Fatores que pioram o prognóstico: 
• Tempo de duplicação dos linfócitos (<12 meses)
• Anormalidades Genéticas 
• Beta-2-microglobulina
• Mutação da Cadeia Pesada da Imunoglobulina
• CD38; ZAP70
• p53 - del 17p
- Obs: Existem escores de prognóstico que indicam quando deve ser iniciado o 1º 
tratamento 
- Transformação da LLC em uma doença mais agressiva:
• A LLC tem potencial de transformação em outra desordem linfoproliferativas, como:
• Síndrome de Richter —> Linfoma Agressivo
• Leucemia Prolinfocítica (2%)
• Linfoma de Hodgkin (0,5-2%)
• Mieloma Múltiplo (0,1%)
• LMA (relacionada com tratamento)
Síndrome de Richter 
- LLC —> Linfoma agressivo de células clara 
- Incidência 2-9% 
- Piora clínica súbita, piora da linfonodomegalias, esplenomegalia, piora dos sintomas B, 
Aumento de LDH, anemia e plaquetopenia mais frequentes
- Sobrevida: 5 a 8 meses
- Diagnóstico: Se suspeita clínica —> PET-TC + Biópsia/IHQ
- Tratamento semelhante a linfoma —> Resposta ruim
- Indicação de Transplante Alogênico
Tratamento 
- Quando indicar?
• Quando o paciente apresentar sintomas pela doença:
• Sudorese, Astenia, Emagrecimento, Linfadenomegalia dolorosa, Febre
• Anemia e/ou plaquetopenia sintomáticas
• Anemia hemolítica auto-imune ou plaquetopenia imune não responsiva a CTC
• Doença Progressiva: 
• número de linfócitos dobrando em menos de 6 meses
• aumento de 50% na linfocitose em 2 meses
• aumento de linfonodomegalia (>10cm)
• piora da hepatomegalia/esplenomegalia (>6cm)
• Se não apresentar sintomas —> basta seguir com a observação do paciente com 
hemogramas e consultas a cada 3 meses
- Exames solicitados no pré-tratamento:
• HMG, função renal e hepática, eletrólitos, fosfatase alcalina, LDH, beta-2-
microglobulina, coombs direto
• Sorologias: HIV, hepatites B e C, CMV
• Punção de Medula Óssea: aspirado, IFT, biópsia
• FISH: del17p, del11q, trissomia 12, del13q, t(11;14)
• Rx de Tórax
• TC de Tórax, Abdome e Pelve: em casos selecionados
- Tratamento inicial:
• Se deleção do 17p / TP53: 
• Ibrutinibe (principal)
• Venetoclax (+/- Obinutuzumabe)
• Acalabrutinibe 
• Se Ausência deleçao 17p:
• <70 anos: 
• Fludarabina, Ciclofosfamida e Rituximabe (esquema FCR)
• >70 anos: 
• Ibrutinibe (inibidor de tirosina quinase Bruton - BTK)
• Clorambucil +/- Monoclonal anti-CD20 (Obinutuzumabe/Ofatumumabe/ 
Rituximabe)
• Bendamustina + Rituximabe
• Venetoclax (+/- Obinutuzumabe)
- Tratamento de casos refratários ou recidivas:
• Retratamento com mesmo esquema
• QT + Monoclonal
• Ibrutinibe
• Idelalisib (PI3Kdelta)
• Venetoclax (anti-bcl2)
• Acalabrutinibe
• Transplante Alogênico
• Estudos Clínicos: CART Cell, Ibrutinibe + Venetoclax
• Cuidados Paliativo/Sintomático para pacientes que não respondem ao tratamento: 
• Corticóide, Esplenectomia e Radioterapia
- Quando parar o tratamento?:
• Tratar até:
• Até remissão completa
• Até não se notar melhora da resposta
• Até toxicidade limitante
• Até o número de ciclos especificados
Complicações da LLC e do Próprio tratamento 
- Infecções: maior causa de óbito
- Resposta imune celular e humoral comprometida
- Infecções Respiratórias Bacterianas
- Fludarabina: listeria, mycobacteria, Nocardia, Candida, Aspergillus, Cryptococcus, 
Pneumocystis, herpesviruses
- Rituximabe, ofatumumabe, Obinutuzumabe: Causam risco de reativação de Hepatite B
- Anemia: multifatorial: Se AHAI ou APCV: tratamento semelhante a doença de base
- Plaquetopenia: multifatorial
- Colite e Hepatotoxicidade: idelalisib
- Pneumonite: ibrutinibe, idelalisib e rituximabe
- Leucostase
- Síndrome de Lise Tumoral
Prevenção de Infecção 
- Sempre deve-se fazer a prevenção de infecções nos pacientes com LLC:
• Vacinação: Pneumococco + Influenza + vacinas com vírus inativados
• Imunoglobulina: controverso. Considerar se infecções recorrentes e IgG<500
• ATB profilático