Genética Médica

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Genética Médica
REVISÃO DE CONCEITOS
ESTRUTURA DO DNA
-4 bases nitrogenadas do DNA: A / G (Purinas) e T / C
(Pirimidinas)
-Cada uma dessas 4 bases se ligam à desoxirribose e um grupo
fosfato (P) para formar o nucleotídeo correspondente
-Cada cromossomo humano consiste em uma dupla hélice de
DNA contínua e única
-Dentro de cada célula, o genoma é armazenado como 
cromatina, na qual o DNA genômico está conjugado com várias
classes de proteínas cromossômicas
DIVISÃO CELULAR
-Mitose: regula a divisão das células somáticas (conteúdo diploide – 2n)
*Resulta em duas células – filhas, cada uma com cromossomos e genes idênticos aos da célula – 
mãe
*Regulação do crescimento do corpo, da diferenciação e feitos da regeneração tecidual
-Meiose: ocorre somente nas células da linhagem germinativa (conteúdo haploide – n)
*Resulta na formação de células reprodutoras (gametas) e cada uma possui somente 23 
cromossomos
-A segregação cromossômica anormal em tecidos que se dividem rapidamente, tais como as células do 
cólon, é frequentemente uma etapa do desenvolvimento de tumores cromossomicamente anormais
ESTRUTURA GERAL DE UM GENE HUMANO TÍPICO
-Fatores de transcrição: promotores e outros elementos reguladores que interagem com sequências 
específicas dentro dessas regiões e determinam um padrão espacial e temporal da expressão de um gene 
DOGMA CENTRAL DA EXPRESSÃO GÊNICA
-Processamento pós – traducional: modificações de
ligação, combinação, adição, clivagem de cadeias
peptídicas
-Splicing Alternativo: aumenta a variabilidade genética 
Ana Luiza Basso – ATM 2026/B
 GENOMA HUMANO E SEUS CROMOSSOMOS
-Consiste em uma quantidade grande de DNA que contém na sua estrutura a informação genética 
necessária para especificar todos os aspectos que fazem do ser humano um organismo funcional
-Cada célula nucleada do corpo carrega sua própria cópia do genoma humano, que contém cerca de 25.000
genes (na verdade são cerca de 22.500 genes)
-Os genes são codificados no DNA do genoma e estão organizados em forma de cromossomos
-Cada espécie possui um complemento cromossômico característico (cariótipo) em relação ao número e 
morfologia dos seus cromossomos
-Cada gene possui uma posição precisa no cromossomo, o lócus gênico (pré-definido por espécie)
CONSTITUIÇÃO CROMOSSÔMICA HUMANA
-46 cromossomos Obs. Constrição primária: centrômero
-Células somáticas → divisão por MITOSE Constrição Secundária: regiões satélite + telômeros 
-23 cromossomos maternos + enzima telomerase (a cada replicação há uma 
pequena desintegração de DNA)
-23 cromossomos paternos → Gametas haploides (germinativas)=MEIOSE
 
CLASSIFICAÇÃO DOS CROMOSSOMOS
p = braço curto
q = braço longo
 -Quanto menor um acrossomo, maior é a 
suscetibilidade a erros na divisão celular
 -Cromossomos acrocêntricos do cariótipo humano: 13, 
14, 15, 21, 22 
Obs. Telocêntrico é inexistente na espécie humana
CARIÓTIPO HUMANO
 -22 pares AUTOSSOMOS 
-Cromossomos SEXUAIS: X ou Y
-Mulheres: XX
-Homens: XY
Obs. Todos os genes funcionam aos 
pares (com informações vindas do pai e 
da mãe)
Ana Luiza Basso – ATM 2026/B
CONCEITOS IMPORTANTES
-Os membros de um par de cromossomos são
referidos como homólogos
-Os cromossomos homólogos carregam
informações genéticas equivalentes, ou seja,
possuem os mesmos genes na mesma
sequência 
-Os genes que estão no mesmo locus de um par
cromossômico são os alelos 
-Cada cromossomo humano consiste em uma
dupla hélice de DNA contínua e única
-Dentro de cada célula, o genoma é armazenado
como cromatina, na qual o DNA genômico está
conjugado com várias classes de proteínas
cromossômicas, como as HISTONAS
ORGANIZAÇÃO DOS CROMOSSOMOS HUMANOS
-Dos 3 milhões de pares de bases do DNA no genoma:
*Menos de 1,5% codifica proteínas
*5% são considerados elementos regulatórios (determinam padrões de expressão gênica durante o 
desenvolvimento ou em diferentes tecidos)
 Tamanho de cada cromossomo humano, 
em milhões de pares de bases (1 milhão de pares de bases = 1 Mb)
Número de genes identificados em cada 
cromossomo humano 
-A grande maioria consiste em DNA estrutural
-Regiões ricas em genes: maior consequência clínica em caso de anormalidade cromossômica 
-DNA de cópia única: compõe mais da metade do genoma com poucas sequências verdadeiramente 
codificantes
-DNA repetitivo:
*Regiões geneticamente inertes (Cromossomos 1, 9, 16 e Y)
*Centrômero (fixação aos microtúbulos)
*Telômeros (senescência celular)
*Sequências repetitivas dispersas pelo genoma
Ana Luiza Basso – ATM 2026/B
Mutações e Polimorfismos
MUTAÇÃO/variação/variante
-É a formação de um novo alelo, é a troca de uma base nitrogenada no DNA
-Pode ser benéfica (adaptativa), neutra ou deletéria
-É a fonte primária da variabilidade genética 
-Mutações de ponto = alterações em pares de bases em um gene, por transições (troca de bases 
nitrogenadas de um mesmo grupo bioquímico (purinas e pirimidinas) e por transversões (troca uma purina 
por uma pirimidina e vice-versa)
Obs. Transversão gera uma repercussão bioquímica maior e as transições tendem a ser mais silenciosas
 
 → Transcrição e Transversão 
Obs. Mutações: Silenciosa (sem a troca do aminoácido), Missense (“sentido trocado”, com a troca 
do aminoácido), Nonsense (“sem sentido”, mutação com um códon de término) e Frameshift 
(alteração do quadro de leitura, com a inserção ou perda de 1 base. Tendem a ser as piores, pois 
interfere muito, é quase sempre deletéria)
--Código genético redundante é protetor da espécie, com diversas mutações silenciosas
POLIMORFISMO 
-Variante genética que alcança uma frequência de 1% do pool genético de uma população 
-SNPs (single nucleotide polymorphism)
-Repetições de trinucleotídeos (variam em tamanho na população) → Podem estar relacionados à 
susceptibilidade às doenças e resposta diferenciada a alguns fármacos (FARMACOGENÉTICA)
-Regiões polimórficas e doenças causadas pela expansão de trinucleotídeos 
MUTAÇÕES x PROBLEMAS CLÍNICOS
-Certas modificações nucleotídicas não alterarão a sequência de aminoácidos na proteína traduzida por 
causa da natureza degenerada (redundante) do código genético 
-Alterações na sequência do DNA podem ocorrer em uma região não codificadora do gene 
-Alterações em regiões promotoras/ativadoras ou intrônicas (alterando sítios de splicing) podem causar 
efeitos fenotípicos 
-Uma mutação específica em um gene pode ou não exceder um limiar biológico para manifestação clínica 
ou, ainda, pode gerar um efeito de início tardio
-Limiar biológico (mutações que demoram, mas podem acarretar algo)
-Nem todas as mutações causam problemas clínicos, pois nem sempre essas mutações estão em éxons
Ana Luiza Basso – ATM 2026/B
-Genético (alteração nos genes) não é o mesmo que hereditário (transmitido do pai, da mãe, são diferentes 
de mutações espontâneas), nem congênito (alteração que é vista ao nascimento, nasceu assim)
-polimorfismos + fatores ambientais
-Mutação: patogênica (causadora de doença), benigna e variante de significado incerto (não se sabe ainda 
seu significado clínico)
-Uma “mutação” poderá ser:
*Mutação Patogênica (causadora de doença)
*Variante Benigna
*Variante de Significado Incerto
CAUSAS DAS MUTAÇÕES
Espontâneas:não teve uma causa externa, o próprio DNA gerou essa variante
-Erros na replicação do DNA (decaimento molecular): envelhecimento da célula e do gene, passando 
despercebidas nos checkpoints do ciclo reprodutivo celular (envelhecimento trás acúmulo de mutações)
*Linhagens celulares com múltiplas mitoses
*Efeito da idade paterna: (mais ou menos a partir de 45 anos), já a materna a partir de 35, 36 anos; 
diferenças de idade devido as diferenças de gametogênese; erros de divisão meiótica (para mulheres); no 
homem é a maquinaria geral da célula que envelhece (nos checkpoints); mutações germinativas: pode 
afetar óvulos ou espermatozoides e podem ser passadas para as próximas gerações
-Alterações no DNA transmitidas para a próxima geração (mutações germinativas): estima – se que 1 em 
cada 20 pessoas herdará uma alteração gênica (mutação germinativa)clinicamente significativa de um de 
seus genitores
Induzidas: Agentes mutagênicos → Mutações Somáticas
Obs. Agentes mutagênicos externos que podem causar patologias
-Radiação eletromagnética: ondas UV, Raios X
-Substâncias químicas: armas tóxicas e estresse oxidativo
-Agentes virais: inserção de genoma externo no DNA humano
REPARO DO DNA
-O genoma humano possui múltiplos mecanismos complexos de reparo do DNA 
*Reparo por excisão de nucleotídeos
*Reparo de malpareamento
*Fosforilação em substratos chaves
*Ação de enzimas de reparo (helicases, telomerases)
SÍNDROMES CAUSADAS POR MUTAÇÕES NOS GENES ENVOLVIDOS NO REPARO DO DNA: 
SÍNDROMES DE INSTABILIDADE GENÔMICA/CROMOSSÔMICA
-Apresentam características clínicas comuns:
*Predisposição ao câncer
*Erupções cutâneas ou sensibilidade à luz solar
*Imunodeficiências
*Envelhecimento precoce
*Cabelos quebradiços
*Anomalias estruturais congênitas
*Baixa estatura
*Face dismórfica
*Depressão de medula óssea
*Disfunção cognitiva
-Exemplos: Xeroderma Pigmentoso, Síndrome de Cockaine, Tricodistrofia, Anemia de Fanconi, Ataxia 
telangiectasia, Síndrome de Bloom, Síndrome de Lynch (HNPCC)
CONCEITOS IMPORTANTES
-Distúrbio gênico (monogênico/mendeliano): mutações que alteram a sequência de DNA em um único gene 
-Distúrbio cromossômico: alterações estruturais e/ou numéricas no conjunto de cromossomos de um 
indivíduo 
-Distúrbio multifatoral (complexo/poligênico): causado por uma combinação de fatores ambientais + 
alterações em genes múltiplos 
Ana Luiza Basso – ATM 2026/B
Citogenética Clínica
-É o estudo dos cromossomos, sua estrutura e herança, aplicado à prática da Genética Médica
INDICAÇÕES CLÍNICAS PARA ANÁLISE CROMOSSÔMICA
-Suspeita de distúrbios específicos: síndromes mais comuns como Down, Turner, Klinefelter
-Problemas/alterações precoces de crescimento e desenvolvimento: 
*Atraso de desenvolvimento (marcos clássicos pediátricos)
*Face dismórfica
*Baixa estatura
*Retardo mental
Obs.A menos que haja um diagnóstico não cromossômico definitivo, a análise cromossômica 
deveria ser realizada nos pacientes que se apresentem com uma combinação de tas problemas
-Natimortos e morte neonatal → os distúrbios cromossômicos constituem uma importante categoria de 
doenças genéticas e estão presentes em aproximadamente: 
1% dos nativivos
10% dos natimortos
10% dos óbitos no período neonatal
50% dos abortos espontâneos do 1º trimestre 
-Problemas de fertilidade:
*Mulheres com amenorreia (ausência de menstruação; amenorreia primária e secundária)
*Casais com história de infertilidade
*Abortos de repetição (dois ou mais)
Obs. Taxas significantes (3 – 6%) de anomalias cromossômicas em um ou outro genitor em casos 
de infertilidade ou abortos de repetição
-História familiar: anomalia cromossômica conhecida ou suspeita em parente de 1º grau
-Idade materna avançada: >35 anos de idade
Não – disjunção meiótica (particularmente na ovocitogênese), é o mecanismo de mutação mais 
comum na nossa espécie
 
Obs. A partir dos 35, 36 anos a curva dos riscos acerca da idade materna começa a crescer 
exponencialmente (risco numérico)
-Neoplasia:
*Praticamente todos os cânceres estão associados a uma ou mais anomalias cromossômicas
*É de grande utilidade clínica a avaliação cromossômica da amostra tumoral ou da medula óssea
 
ANÁLISE CLÍNICA E DIAGNÓSTICO
-Cariótipo: imagem da composição cromossômica 
Bandeamento GTG (Giemsa)
*Bandas escuras: heterocromatina → material altamente condensado
*Bandas claras: eucromatina
Imagem da composição cromossômica 
Disponível no SUS
Metáfase (cromossomos mais condensados para poder visualizar)
Nos dá informações numéricas
Ana Luiza Basso – ATM 2026/B
-Cariótipo com FISH: hibridização in situ com fluorescência, permite a visualização exponencialmente mais 
detalhada, porém requer uma suspeita específica previamente requisitada ao laboratório, além de possuir 
um custo mais elevado
Presença ou ausência de uma sequência particular de DNA
-Cariótipo molecular: CGH – array (hibridização genômica específica)
 Pode se observar microdeleções e microadições de DNA, não requer suspeita prévia, delimita 
especificamente cada pedaço do cromossomo que está alterado, mas de maior custo que o Fish
Esse exame ganhou muito espaço 
Ainda não foi aprovado e disponibilizado pelo SUS
Ele observa cromossomos, mas não é a nível gênico
 
ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS
*Estruturais: Deleções, duplicações, inversões, isocromossomo, cromossomo em anel, translocações
*Numéricas: 
Triploidia (3n) / tetraploidia (4n): fetos não viáveis e molas hidatiformes
Aneuploidias (variação de poucos números de cromossomos): trissomias (13, 18, 21, X e Y) e 
monossomias (X)
ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS
*Deleção
 
*Duplicação
   
*Inversão: Pericêntricas e Paracêntricas, são muito comuns e geralmente não é associada a alteração 
fenotípica, neurológica, clínica 
Ana Luiza Basso – ATM 2026/B
-Baixo risco de fenótipo anormal
-Reduz número de gametas geneticamente normais
   
*Isocromossomo: Rara, na divisão há uma separação horizontal, resultando em 2 braços iguais (2 curtos e
2 longos juntos)
 
*Cromossomo em anel: deleções das 2 extremidades iniciais do cromossomo, gerando uma aproximação 
das 2 bases das pontas. Na prática é um cromossomo inativo, funciona como uma monossomia do 18 e 
muitas vezes não é compatível com a vida
 
*Translocação: um pedaço de cromossomo ficou “preso no lugar errado”; intracromossômicas e 
intercromossômicas 
 
*Translocação Robertsoniana: fusão entre dois cromossomos acrocêntricos (13,14,15,21,22)
Ana Luiza Basso – ATM 2026/B
 
CITOGENÉTICA CLÍNICA EM CONDIÇÕES ESPECIAIS
-Mosaicismo: é a situação na qual diferentes células de um mesmo organismo possuem genótipos 
diferentes. Assim, dois ou mais complementos cromossômicos estão presentes em um mesmo indivíduo
 Ocorre um zigoto trissômico
-Os efeitos do mosaicismo sobre o desenvolvimento variam em função do momento em que ocorreu o 
evento genético, da natureza da anomalia cromossômica, das proporções dos diferentes complementos 
cromossômicos e dos tecidos afetados
-Mosaicismo Gonadal: mosaicismo localizado nas células germinativas/ tecido gonadal (ovariano e 
testicular)
Não trazem efeito fenotípico para o indivíduo (na prática, ter o mosaicismo para síndrome de down 
não significa um fenótipo mais leve)
Trazem risco de transmissão de alterações para a prole
Pode explicar alguns casos de “mutações de novo”
-Molas Hidatiformes: gestação anormal na qual a placenta é convertida em uma massa de tecido 
semelhante a um cacho de uvas, denominado Cisto Hidático
Crescimento anormal das vilosidades coriônicas=mola
O feto é inviável, espontaneamente abortado, e as vezes nem tecido fetal há ali
*Completas=diploides → cariótipo 46,XX
Cromossomos são todos de origem paterna
Um espermatozoide 23,X fertiliza um óvulo anucleado e os seus cromossomos se duplicam
Ausência de contribuição genética materna causa o desenvolvimento anormal com tecido 
fetal ausente ou muito comprometido 
Pode gerar coriocarcinoma=tumor maligno de tecido fetal, não materno 
*Teratomas Ovarianos=diploides → cariótipo 46,XX
Óvulo que se autoduplica sozinho
Cromossomos são todos de origem materna e produz tecidos dos 3 folhetos
Ausência de contribuição genética paterna causa o desenvolvimento anormal do tecido 
extraembrionário
Os teratomas ovarianos são tumores benignos
*Parciais=triploides
2/3 dos casos os cromossomos extras são de origem paterna
Dois espermatozoides fertilizam um óvulo
Fetos malformados, com restrição de crescimento grave
Ana Luiza Basso – ATM 2026/B
CITOGENÉTICA CLÍNICA AUTOSSOMOS–
-É o estudo específico dos cromossomos e das alterações clínicas
SÍNDROMES DE MICRODELEÇÃO E MICRODUPLICAÇÃO
-Alterações cromossômicas estruturais associadas a síndromes bem caracterizadas
-Síndromes de genes contíguos: alterações estruturais em vários genes justapostos (em um pedaço do 
cromossomo)
Obs. Autossomos são os 22 primeiros pares, iguais em homens e mulheres
Obs.2 Cariótipocom FISH (suspeita específica)e CGH way; FISH é o principal exame que aponta 
microdeleções e microduplicações (cariótipo não possui resolução para tanto)
-Nunca as características físicas isoladas vão convergir para um diagnóstico preciso
*Síndrome de Cri du chat: Deleção 5p (microdeleção do braço curto do cromossomo 5)
-Choro característico (miado do gato, ocorre até os primeiros 5 a 6 meses de vida), baixo peso ao nascer, 
microcefalia(a partir dos 2 anos, é mais discreta), hipertelorismo (olhos mais afastados), micrognatia, déficit 
intelectual grave
-Dismorfias (fenótipos):
Faciais: hipoplasia de face média, raiz nasal baixa, narinas antevertidas, filtro longo, lábios grossos, 
fissuras palpebrais curtas, epicanto, região periorbitária saliente, estrabismo e orelhas com lobos grandes, 
padrão estrelar da íris (observado especialmente naqueles com olhos claros)
-Doença cardiovascular: 80% dos casos apresentam defeitos cardíacos congênitos, sendo os mais 
frequentes a estenose da artéria pulmonar (24%)
 
*Síndrome de Williams: Deleção 7q11 (microdeleção do braço longo do cromossomo 7 na sub-região 11)
-Mal formações cardíacas e de grandes vasos, de valvas
-Dismorfias faciais: hipoplasia de face média, raiz nasal baixa, narinas antevertidas, filtro longo, lábios 
grossos, fissuras palpebrais curtas, epicanto, região periorbitária saliente, estrabismo e orelhas com lobos 
grandes, padr
-Algum grau de deficiência cognitiva (questões neurológicas começam a aparecer aos 5, 6 anos)
-Distúrbios renais
-Gene ELN: codifica Elastina (formação cardíaca, valvas e grandes vasos)
 
Ana Luiza Basso – ATM 2026/B
*Síndrome DiGeorge/Velocardiofacial: Deleção 22q11.2 
-Hipoparatireodismo congênito
-Estruturas velo palatinas: fechamento de arcos faríngeos (é uma síndrome de 1º arco, mandibular e 
maxilar)
-Hipoplasia de tireoide
-Suscetibilidade a infecções
-Anomalias da boca (rima labial voltada para baixo)/orelha/nariz (base mais quadrada, dando a impressão 
de que os olhos são mais afastados)
Gene TBX1 – sistema faríngeo 
-Anomalias cardíacas mais graves (cardiopatias cianóticas e hipóxia): Tetralogia de Fallot, atresia pulmonar, 
válvula pulmonar ausente (até 5% dos defeitos cardíacos congênitos)
-Déficit cognitivo
-Distúrbios psiquiátricos (sintomas de alucinações auditiva, visual, geralmente adolescentes e adultos)
 
 
IMPRINTING GENÔMICO
-Expressão diferencial de um gene em função de sua origem parental (a questão é se vem do pai ou da 
mãe para diferenciar, e não se o indivíduo afetado é masculino ou feminino (contaria se fosse sexual, não 
autossômica)
-Está associado a um processo chamado metilação, que regula a expressão de alguns genes
-Efeito Epigenético: 
*Síndrome de Angelman: Deleção 15q11.2 – q13 (mat)
-Happy Puppet Syndrome
Retardo mental
Crises convulsivas
Ausência da fala
Ataxia (marcha descompassada)
-Etiologia:
70% por deleção materna da região 15q11.2-q13
2% por dissomia uniparental paterna
2-3% por defeitos de imprinting
25% mutações no gene UBE3A (ubiquitina)
Ana Luiza Basso – ATM 2026/B
*Síndrome de Prader-Willi: Deleção 15q11.2 – q13 (pat)
-Hipotonia (tônus muscular diminuído)
-Obesidade e compulsão alimentar, diabetes, dislipidemia
-Hipogonadismo
-Etiologia:
70% por deleção paterna de novo da região 15q11.2-q13 
20% por dissomia uniparental materna
10% por defeitos de imprinting
Obs. Essas alterações não estão no código genético, o imprinting genômico está ligado aos efeitos 
epigenéticos (radicais que se ligam aos genes, na espécie humana ocorre a metilação (-CH3), todos nós 
temos, é um fenômeno fisiológico, a questão está na perda de uma metilação que não deveria ter sido 
perdida, fato que ocasiona as duas síndromes (prader willi é a perda do braço longo do cromossomo de 
origem paterna e a outra é materna)
Obs. Essas duas síndromes são autossômicas,
Obs. Ataxia é desequilíbrio de marcha (e Apraxia é a perda da habilidade específica de realizar esse 
movimento)
ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS
-Trissomia: é a presença de um único cromossomo extra completo
-Monossomia: é a falta de um único cromossomo completo (é mais grave do que a trissomia)
*Síndrome de Down: Trissomia 21
 
-Correlação com a não disjunção meiótica
-Não há predileção por etnia em todas essas alterações cromossômicas (diferente das alterações gênicas e 
genética populacional)
-Cariótipo deve ser feito para verificar a etiologia da SD 
-Mosaicismo não é sinônimo fenótipo
-Alterações clínicas: obs. terapia: estimulação precoce melhora o padrão de hipotonia
Hipotonia (fraqueza muscular generalizada, verificada pela dificuldade de sucção do leite materno e virando 
em decúbito ventral)
Língua protrusa (língua caída) e macroglossia (língua maior do que o esperado)
Ana Luiza Basso – ATM 2026/B
Hipermobilidade articular devido a hipotonia
Reflexo de Moro (reflexo do bebê, é um “sustinho”) fraco ou ausente
Pele redundante na nuca
Fontanelas amplas e que demoram para fechar
Perfil facial plano
Fendas palpebrais oblíquas para cima (olhos “amendoados”)
Pregas epicânticas 
Orelhas pequenas
Clinodactilia do quinto dedo (quinto dedo encurvadinho)
Prega palmar única (se correlaciona com a hipotonia gestacional)
Hipogenitalismo e hipogonadismo
Obs. Infertilidade nas mulheres com SD acomete 40 a 50% 
Distância aumentada entre 1º e 2º artelhos
Cardiopatia (principalmente DSAV – defeito de septo atrioventricular), é o que traz maior mortalidade, é uma
cardiopatia cianótica
Obs. Tendência ao hipotireoidismo
Obs. Melhoramento dos recursos de saúde X aumento da expectativa de vida do indivíduo (alto índice de 
alzheimer)
Síndrome de Down NÃO POSSUI GRAU (todos são trissomias do 21), possui variação nas complicações 
clínicas e há também a questão do estímulo, principalmente precoce influencia nas complicações na 
adolescência e vida adulta (há limitações relacionadas com as alterações clínicas, manifestadas em cada 
indivíduo, mas que o estímulo influencia muito mais na qualidade de vida futura do paciente)
-Doença de Hirschbrung: atrasa o mecônio no RN
*Síndrome de Edwards: Trissomia do 18
-Cromossomo 18 possui número de genes elevado, por isso a incompatibilidade com a vida é elevada (é 
encontrado em restos de aborto, natimortos)
-Casos associados com mosaicismos podem até permitir que nasça e complete alguns anos de vida
-Há uma restrição de crescimento importante 
-Camptodactilia: dedos sobrepostos e dificilmente fazem extensão e flexão dos dedos, é visto ainda 
intrauterino
-Calcâneo proeminente (pé em cadeira de balanço)
-Microftalmia (globo ocular pouco desenvolvido)
-Cardiopatias graves
-Hidrocefalia e microcefalia (alterações significativas no SNC)
-Mal formações intestinais como a Onfalocele (vísceras abdominais fora da parede abdominal, porém 
recoberta por peritônio)
-Síndrome por translocação (cariótipo nos pais também)
*Síndrome de Patau: Trissomia do 13
-1:8000 – 15000 nativivos
-Expectativa de vida menor ainda (poucas descrições de alguns meses)
-Cromossomo que envolve a formação de vários órgãos
-Holoprosencefalia (prosencéfalo não se divide em hemisférios direito e esquerdo, nem corpo caloso)
-Encefalopatia seguida de PC e PCR, falência múltipla de órgãos
-Alterações de bexiga (megabexiga)
-Polidactilia (principalmente nas mãos)
-Fendas labiais ou palatinas
-Narina única
-Ciclopia (extremo do hipotelorismo)
-Hipotelorismo
-Probóscide (mal formação complexa da face, principalmente superior e média), gene SHH
-Defeitos de couro cabeludo: alopécia (ausência de cabelos) e aplasia cútis
Obs. Imprinting é algo fisiológico, o problema é a falta ou ganho patológico de CH3
Ana Luiza Basso – ATM 2026/B
Citogenética Clínica: Cromossomos Sexuais
-Autossomos: 22 pares
-Cromossomos sexuais: X ou Y
CROMOSSOMO Y
-Exclusivo dos homens
-Relativamente pequeno
-Pobre em genes (cerca de 50 genes desconhecidos)
-Funções gênicas relacionadas ao desenvolvimento gonadal e genital 
-Não existe funções vitais associadas a ele (alterações nele até ocorre repercussões clínicas, mas não a 
ponto de impedira vida)
-Na meiose masculina, os cromossomos X e Y se emparelham pelos segmentos terminais de seus braços 
(p e q)
-São as regiões pseudoautossômicas do X e do Y: na ponta dos braços p e q de ambos, e que permite o 
emparelhamento para a divisão celular 
-Gene SRY(região determinante sexual): na ponta do braço p do Y 
Até 7, 8 semana o embrião é sexualmente indiferenciada (gonadas são bipotenciais no embrião), se
houver o gene SRY codifica a proteína TDF (Fator determinante do testículo) 
Genitália externa é a última coisa a se desenvolver 
O sexo feminino é a ausência do cromossomo Y, 
No braço longo do Y há um grupo (3 a 4) de genes (AZFa, AZFb, AZFc e USP9Y) participam da 
produção de espermatozoides (genes responsáveis pela espermatogênese)
Azoospermia: incapacidade de produção de espermatozoides
Microdeleção do crom. Y para verificar infertilidade masculina
Obs. Embriologia do Sistema Reprodutivo:
-Pela 6ª semana, as células germinativas primordiais migram para as saliências genitais
-Até este momento, a gônada em desenvolvimento (seja XX ou XY), é bipotencial e é referida como 
indiferenciada
-A rota ovariana é seguida a menos que um gene ligado ao Y (TDF – fator testículo – determinante / 
SRY – Sex Determining Region on the Y), aja como interruptor, desviando o desenvolvimento para a rota 
masculina
-Genes ligados ao Y na Espermatogênese: Yq = grupo de genes com fatores de azoospermia (AZF)
Deleções em Yq: 10% dos casos de azoospermia e 6% dos casos de oligospermia 
Mutação de ponto gene USP9Y
Ana Luiza Basso – ATM 2026/B
 
ANORMALIDADES CITOGENÉTICAS RELACIONADAS AO XY
*Síndrome de Klinefelter: meninos (normais fenotipicamente) com alteração numérica em que o 
cromossomo a mais é o X
-47, XXY
-1:500 – 1000 indivíduos sexo masculino
-Questões clínicas iniciam na pré adolescencia e adolescência
-Características: QI médio em torno de 85 – 90; Problemas comportamentais (imaturidade, 
insegurança, timidez); Problemas de ajuste psicossocial; Altura média em torno do percentil 75; 
Membros largos; Micropênis; Micro – orquidia (na adolescência os testículos permanecem 
pequenos, frequentemente menores que 2,5 cm); Infertilidade (hialinização e fibrose dos túbulos 
seminíferos)
-Questões corporais(produção de hormônio feminino além do fisiologicamente esperado, junto com 
hormonio masculino): ginecomastia, microrquidismo e micropênis, distribuição de gordura do tipo ginecoide 
(no quadril)
-Questões comportamentais e neurológicas (não é regra)
-Crescimento desproporcional dos membros (envergadura x altura)
-Não possui dismorfias faciais evidentes
-Costumam ser inférteis (o excesso de hormônios femininos atrofia os testículos)
*Síndrome 47, XYY (“Supermacho”)
-1:1000 homens nascidos vivos
-Fenótipo normal
-Não apresentam infertilidade
-Tendência para maior altura
-Risco aumentado para problemas educacionais e comportamentais, mas não apresentam déficit 
cognitivo
-É comum que esse cromossomo Y extra se auto silencie
 
*Variantes de Klinefelter: 48,XXXY
-Quanto mais alterações, menos compatibilidade com a vida (mais visto em produto de aborto, 
morte intrauterina)
-Clínica parecida com Klinefelter, muitas vezes até agravada
CROMOSSOMO X
-Presente em todos os seres humanos, mudando a dose, dobrada nas mulheres 
-Inativação do X (Lyonização): corpúsculo de Barr (X silenciado)
Ana Luiza Basso – ATM 2026/B
Mecanismo de compensação de dose (iguala a expressão gênica nos dois sexos)
Ocorre nas fêmeas, no início da embriogênese, de forma aleatória em cada célula
É um evento clonal (permanece nas células-filhas)
É reversível no desenvolvimento das células germinativas
O X inativo pode ser visto na célula como um ponto preto = Corpúsculo de Barr
Obs. Nas mulheres, 1 X está ativo enquanto o outro é o corpúsculo de Barr e nos homens o único X 
está ativo
-Mosaicismo somático nos gatos 
-Nas mulheres, não é sempre o mesmo x que silencia, cada célula forma corpúsculo de Barr ora de origem 
materna, ora de origem paterna de forma independente (mulheres possuem um mosaicismo fisiológico 
para o cromossomo X)
-Nos pacientes com cromossomos X extras, qualquer cromossomo X que exceda 1 é inativado 
-Nas mulheres normais, 15% do corpúsculo de Barr é ativo (do 2º cromossomo X): são genes envolvidos no
desenvolvimento sexual feminino, formação dos grandes vasos sanguíneos
-Nem todos os genes do cromossomo X estão sujeitos à inativação, em torno de 15% dos genes do X 
permanecem ativos em dose dobrada
 
-A inativação do X ocorre:
XIC (centro da inativação do X) ou XIST, quando ativo causa a metilação (imprinting), fica envolto 
inteiro (menos os 15%) por CH3 
O X ativo faz uma auto-silenciação (ele metila o XIST, inativa o centro de inativações)
Isso tudo ocorre no desenvolvimento do embrião feminino, as vezes é o X materno e as vezes é o X
paterno, ocorre de forma aleatória desde que não haja uma doença ligada ao X que esteja sendo 
transmitida pelas gerações, então a preferência é silenciar o X alterado
Lyonização Seletiva: inativação preferencialmente do cromossomo X que tem uma mutação (efeito 
benéfico; anomalias do X são melhores toleradas que as anomalias similares dos autossomos)
-Alterações comportamentais ligadas ao X:
Mais de 50 genes ligados ao X para funcionamento cerebral
Alterações isoladas (TEA) ou sindrômicas
Alta frequência de mutações, microdeleções ou duplicações
Obs. Marcadores genéticos para transtorno do espectro autista
ANORMALIDADES CITOGENÉTICAS RELACIONADAS AO X
*Síndrome de Turner: Monossomia do X (ausência do X, do material genético)
-1:2500 nascidas vivas 
-Considerada compatível com a vida, embora muito se encontre em produtos de aborto (causa da 
interrupção da gestação)
-Mosaicismo (sem Y) diversos
-Exceção: algumas pacientes que mistura cromossomo Y (mesmo as células com Y não possuem 
SRY ativo), com tecido gonadal aberrante (hermafroditismo verdadeiro: gônada que mistura tecido testicular
e ovariano)
-Gonadoblastomero: câncer 
-Clitoromegalia e DDS
Ana Luiza Basso – ATM 2026/B
-Feto hidrópico (inchados)
-Pele redundante na nuca
-Pescoço alado
-Hipertelorismo mamilar: em vez de ser na linha hemiclavicular, os mamilos estão quase na linha 
axilar média anterior
-Baixa estatura
-Valgismo cubital 
Obs. É possibilidade de encontrar isso na clínica, muitas meninas não apresentam esses fenótipos 
Amenorreia primária (a menarca não acontece): esse sinal está presente em 100% dos casos (falta 
dos 15% do corpúsculo está ausente, não produz hormônio suficiente)
-Genitália interna infantilizada
-Ovários em fita
-Investigação cardíaca e renal deve ser feita
 
Ana Luiza Basso – ATM 2026/B
 
*Trissomia do X: 47,XXX
-1:1000 mulheres nascidas vivas
-Fenótipo tende a ser normal (eventualmente com altura acima da média)
-Pode haver infertilidade
-Risco aumentado de ter uma prole cromossomicamente anormal 
-Cerca de 70% das pacientes apresentam algum déficit de aprendizado
*Tetrassomia, pentassomia: 48,XXXX / 49, XXXXX
-Fenótipo cada vez mais alterado e menos compatível com a vida
-Atraso de desenvolvimento físico e mental grave
Ana Luiza Basso – ATM 2026/B