MAL DE ALZHEIMER

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FARMACOLOGIA – MAL DE ALZHEIMER
Stephanie Yassuda (Sté) – T18A. FARMACOLOGIA 1
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INTRODUÇÃO
- O alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva que afeta o SNC, causando a morte de neurônios. É a principal causa de demência no mundo e é relativamente comum entre idosos. Marcada pela presença de placas senis contendo agregados de beta-amiloide e emaranhados neurofibrilares contendo a proteína tau, afeta capacidades, sendo a mais reconhecida a memória. O Alzheimer tem tanto um caráter hereditário (familiar) que tende a ocorrer de forma precoce, bem como é influenciada por aspectos ambientais
- A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência, a demência é definida como “qualquer deteriorização mental, é um termo genérico, definido a partir da deteriorização das habilidades intelectuais adquiridas, comprometimento da memória, da orientação, do pensamento abstrato e de alterações do comportamento 
- Caracteriza-e clinicamente pela perda progressiva de memória. O cérebro de um paciente com o mal de Alzheimer, quando visto em necrópsia, apresenta uma atrofia generalizada com perda neuronal específica em certas áreas do hipocampo e também em regiões parieto-occiptais
FISIOPATOLOGIA
- PLACAS SENIS CONTENDO BETA-AMILOIDE: A proteína percursora beta-amiloide é uma constituinte do nossos cérebro saudável, abundante nas áreas de comunicação de neurônios chamada de sinapses, desempenha diversas funções: regulação da formação de sinapses, plasticidade neural, atividade antimicrobiana e transporte do ferro. O gene que codifica essa proteína está no cromossomo 21, ela é clivada por gamma e betta secretases pela via amiloidogenicas, sendo alto propensos a agregação (independente de concentração) que são tóxicos para os neurônios (oligômeros = maior facilidade de se espalhar pelo cérebro, lisossomos que os processam) —> HIPÓTESE AMILÓIDE.
Cérebros de idosos saudáveis podem conter agregados beta-amiloide, portanto, além desses agregados outros mecanismos estão envolvidos
- MUTAÇÕES DA PROTEÍNA PRECURSORA AMILÓIDE: Fazem com a proteína ao ser clivada gere peptídeos mais propensos a agregar tornando o indivíduo mais suscetível. Da mesma forma há mutações nos genes da presenilina 1 e 2, a preselinina atua ativando as gamas e betta secretases a clivarem a proteína percurso amilóide (fundamentais no processo normal das sinapses), aumento as chances da doença formando mais agregados. Ela também é importante no processo de acidificação dos lisossomos quando as mutações na preselinina que diminuem sua função esse processo é prejudicado e os lisossomo não conseguem processar adequadamente esses peptídeos amilóides, fazendo-os acumular no seu interior. Mutações no gene da preselinina e da proteína percursora amilóide estão associadas ao Alzheimer familiar, podendo ocorrer precocemente. 
- EMARANHADOS NEUROFIBRILARES DA PROTEÍNA TAU: Essa proteína é fundamental na manutenção da estabilidade dos microtúbulos nos axônios neuronais, que são estruturas do citoesqueleto fundamentais na manutenção da estrutura dos neurônios em alguns casos essa proteína sofre fosforilação (processo de adição de agrupamentos fosfato na protease) excessiva fazendo com que a tau normal forme uma estrutura em formato de hélice, formando assim os emaranhados neurofibrilares que dissociam-se dos microtúbulos, os desestabilizando, formando agregados insolúveis. Os microtúbulos são fundamentais para o processo de transporte intracelular, e sem eles esta atividade fica imensamente prejudicada —> PROCESSO DE TAUPATIA
Os agregados de TAU, apesar de serem tóxicos, parecem não ser o pior dos problemas, as formas oligoméricas solúveis parecem ser as mais tóxicas para os neurônios é possível que essas proteínas tau alteradas sejam transmitidas através das sinapses, favorecendo a dispersão da doença, além disso parece afetar a atividade oxidativa mitocondrial, favorecendo o desbalanço energético e formação de radicais livres que por sua vez acabam favorecendo a degeneração neuronal de forma similar o estresse oxidativo mitocondrial favorece o mal funcionamento da proteína tau
- APOLIPOPROTEÍNA E: Produzida nos astrócitos e transporta colesterol aos neurônios, que é importante componente das membranas celulares. Essa proteína favorece nos neurônios o agrupamento de proteínas precursoras amilóides e favorece a formação dos peptídeos beta-amilóides, ativa o sistema imune e no espaço extracelular interage com os peptídeos beta-amilóides e favorece a agregação dos mesmos. 
- TAUPATIA + AGREGAÇÃO DOS PEPTÍDEOS BETA-AMILÓIDES (PLACAS SENIS) = Levam a morte neuronal, perda de sinapses e axônios, danos mitocondriais e estresse celular. Esses eventos são interdependentes, um exacerba o outro
- PROCESSO DE NEUROINFLAMAÇÃO: A formação das placas amilóides ativam células imunitárias como a Micróglia que por sua vez libera diversas citocinas inflamatórias que acabam por ativar mais células da Micróglia e astrócitos, com o avançar da doença e o acúmulo de placas senis a neuroinflamação torna-se muito elevada e neurônios são muito sensíveis a esse ambiente, o que favorece o processo de degeneração
- Outros processos envolvidos no Alzheimer: disfunção da barreira, disfunção do sistema imune periférico, alterações da microbiota intestinal 
- HIPÓTESE COLINÉRGICA: Doença surgia em decorrência da diminuição da produção do neurotransmissor acetilcolina, baseado nisso, foram e ainda são utilizados medicamentos que visam o aumento da acetilcolina no cérebro, seus efeitos são modestos e não interferem na progressão da doença mas causam certo alivio do sintomas. A perda de neurônios colinérgicos (que produzem acetilcolina) ocorre, mas ao que tudo indica não é a causa da doença e sim uma consequência, a formação dos agregados amilóides levam a morte desses neurônios. 
* Volume cerebral total diminuído, sulcos cerebrais entre os giros mais largos porque com a morte neuronal os giros tornam-se mais delgados e os ventrículos dilatados por causa da diminuição do tecido cerebral ao seu redor, ocorre também afinamento do córtex cerebral em decorrência ao menor número de células neuronais
SINAIS E SINTOMAS
· Alterações da psicomotricidade
· Comportamento locomotor
· Comportamento alimentar
· Comportamento sexual
· Psiquiátricas propriamente ditas
· Desordens do sono
· Comportamento bizarro
FÁRMACOS UTILIZADOS NO MAL DE ALZHEIMER
- No alzheimer ocorre uma atrofia cortical com uma redução do volume do hipocampo (onde se forma a memória). Na microscopia ocorre um acúmulo de placas B-amilóides e uma hiperfosforilação da proteína TAU, com problemas neurodegenerativos e progressivos, na fisiopatologia atinge o núcleo basal com deficiência na liberação da acetilcolina. 
- Se utilizarmos antagonistas para as colinesterases podemos ajudar o paciente.
- Ach é degradada por uma enzima, as colinesterases (acetilcolinesterase) e terminando a ação desse neurotransmissor
- ANTAGONISTA REVERSÍVEL DE COLINESTERASE: (DONEPEZILA, RIVASTIGMINA E GALANTAMINA) No Alzheimer existe a falta de acetilcolina na fenda sináptica, então se houver inibição da enzima que degrada ela (a colinesterase) haverá um aumento da acetilcolina na fenda sináptica
- INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE (IACHE)
* Primeira escolha na fase inicial da doença
* Na DA ocorrem alterações em diferentes pontos das vias colinérgicas
* Fisostigmina foi utilizada por 3 décadas (grandes efeitos indesejados – hiperestimulação parassimpática). Gera melhoria transitória (meia vida curta de 30 min), desuso devido ao desenvolvimento de fármacos mais seletivos.
* Tacrina: primeira droga utilizada no tratamento da DA, 4 doses diárias, risco de 30 - 40% de elevação das enzimas hepáticas. Efeitos colinérgicos, associado a inibição da colinesterase sanguínea e hepatotoxicidade 
CARACTERÍSTICAS GERAIS:
· Altíssimo custo
· Não revertem a doença e nem evitam sua progressão
· Pouco contribuem para a qualidade de vida em estágios avançados da doença
· DONEPEZILA (ERANZ)- É uma piperidina
- Utilizada para DA de leve a moderada, apresenta melhora cognitiva
- MAIS PERIGOSA PARA IDOSOS
- Necessita uma única administração a noite, níveis plasmáticos são atingidos aproximadamente após 3 a 4 horas após administração oral
- Antagonista que atuará sobre a colinesterase. É uma inibição não competitiva e reversível, atuando diretamente na acetilcolinesterase, com meia vida longa (60 a 90 horas), e metabolismo hepático (fígado)
- Biotransformação P450 – interações medicamentosas
- REAÇÕES ADVERSAS MUITO COMUNS: Dores, acidentes, fadigas, síncope, vômitos, anorexia, cãibras, insônia, tontura, resfriados comuns e distúrbios abdominais
· RIVASTIGMINA (EXELON)
- Extrema seletividade para o SNC
- Antagonista colinesterásico. Inibição não competitiva e pseudo reversível (duração longa com efeitos prolongados, com meia vida de 2 horas), atuando sobre a acetilcolinesterase e na butirilcolinesterase. Metabolismo realizado por esterases plasmática e sérica (vantagem para pacientes com insuficiência hepática).
- Carbamato que inibe de modo irreversível a AchE. Esta droga inibe também a butiril-colinesterase (AchE sistêmica), porem sem relevância clínica 
- Meia vida plasmática é curta, 1 hora, efeito clínico de 10 a 12 horas
- 2x ao dia, manhã e noite (VO)
- Utilizada via transdérmica (leve vantagem sobre a formulação oral em termos de efeitos adversos, sem diferença em eficácia)
- Metabolizada pela própria AchE e excretada via renal, não é metabolizada por P450 (vantagem), diminuindo assim a chance de provocar interação medicamentosa
- Melhoras cognitivas superiores
- REAÇÕES ADVERSAS MIAS COMUNS: náuseas (38%) e vômitos (23%), especialmente durante titulação da dose, fadiga, astenia e indisposição, hiperidrose
· GALANTAMINA (REMINYLER)
- Último inibidor da AchE lançado
- Melhora a atividade dos receptores nicotínicos aumentando a ação da Ach com longa meia vida (70 horas) 
- Antagonista competitivo. É um fenantreno com ação inibitória reversível atuando sobre a acetilcolinesterase com meia vida plasmática de 6 a 7 horas (cápsulas de liberação prolongada). Metabolismo hepático com meia vida longa de 70 horas
- Galantamina, em comparação com outros IAChE, tem ação moduladora sobre os recursos nicotínicos, porém sua relevância clínica não está clara
- REAÇÕES ADVERSAS MAIS COMUNS: Náusea, vômito, diarréia, dor abdominal, dispepsia, anorexia, fadiga, tontura, cefaleia, sonolência e redução do peso.
· MEMANTINA
- Agonista parcial de moderada afinidade a receptores tipo NMDA. Ativa menos intensamente os receptores (agonista parcial) NDMA do aspartato comparado ao agonista endógeno.
- Utilizada nas fases intermediárias e avançadas da doença, onde inibidores AchE perdem seu efeito = não há sinergismo
- Atua sobre os receptores NMDA (N-metil-d-aspartato) de canais glutamato (é o neurotransmissor mais em expresso em todo o SNC, na DA, esse estímulo leva a uma morte neuronal), reduzindo a excitotocidade neuronal patológica (efeito degenerativo) induzida por esse neurotransmissor e mediada pelo cálcio
- É possível que também facilite a neurotransmissão e a neuroplasticidade
- A absorção oral é completa e a meia vida longa ( 6 – 8 horas) 
- Tem uma ligação moderada a proteínas plasmáticas (45%)
- Metabolização é mínima no sistema CYP450 e a excreção é renal (67% - 82% inalterada)
- Não há respaldo na literatura científica para o uso de memantina, isoladamente ou associada a IChE, nos estágios iniciais da DA 
- EFEITOS ADVERSOS MAIS FREQUENTES: são leves e reversíveis com a suspensão do medicamento. Agitação, diarréia, insônia, desorientação, alucinações, tontura, cefaleia, cansaço, ansiedade, hipertonia e vômito
- Recomendações: o uso da memantina, isoladamente ou associada a IAChE, é eficaz em pessoas com DA moderada a grave
FÁRMACOS ADJACENTES: Pacientes com estágio de demência pode apresentar psicose, assim pode se utilizar antipsicóticos atípicos, porém existe um grande risco de acidentes vasculares encefálicos
· BENZODIAZEPÍNICOS: Indicados em agitação psicomotora aguda, com tratamento de curta duração 
ESTUDO DIRIGIDO
1. Quais são os principais mecanismos de ação dos fármacos utilizados no Alzheimer?
Os principais mecanismos são: terapias não medicamentosas como ácidos graxos ômega 3 e Ginba biloba e terapias medicamentosas:
· Inibidores de acetilcolinesterase (efeitos positivos sobre a cognição e comportamento nas fases inicial e intermediária
· Memantina: benefício restrito á doença em fase intermediária e avançada
· Antipsicóticos típicos e inibidores da acetilcolinesterase: melhoram sintomas neuropsiquiátricos mas tem mau perfil de segurança
2. Relacione a fisiopatologia das doenças com os respetivos mecanismos de ação destes fármacos?
INIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASE (AchE, anticolinesterásicos): inibem a colinesterase na fenda sináptica gerando menor degradação da Ach e maior duração de ação da Ach secretada na fenda. Uma vez que a neurotransmissão colinérgica é afetada uma vez que há atrofia do córtex cerebral, perda de neurônios corticais e sub-corticais
MEMANTINA: Diminui a excitotoxicidade que leva a um efeito degenerativo e piora da doença 
3. Quais os objetivos do tratamento desta doença degenerativa?
O objetivo é propiciar a estabilização do comprometimento cognitivo (perda progressiva da memória, desorientação e alterações da personalidade), do comportamento e da realização das atividades da vida diária (ou modificar as manifestações da doença), com um mínimo de efeitos adversos. Elevar a acetilcolina no sistema nervoso e preservar sua ação restante.
QUESTÕES
1. Melhora modesta na memória de pacientes com doença de Alzheimer pode ocorrer com fármacos que aumentam a transmissão em qual dos seguintes receptores?
A. Adrenérgico.
B. Colinérgico.
C. Dopaminérgico. 
D. Gabaérgico.
E. Serotoninérgico.
ALTERNATIVA B. Os inibidores da AChE, como a rivastigmina, aumentam a transmissão colinérgica no SNC e podem causar um re- tardo modesto na progressão da doença de Alzheimer. O aumento da transmissão nos demais tipos de receptores listados não resulta em melhora da memória.
2. Qual medicação é um antagonista do receptor glutamato que pode ser usado em associação com um inibidor da AChE para lidar com os sintomas da doença de Alzheimer?
A. Rivastigmina. 
B. Ropinirol.
C. Fluoxetina. 
D. Memantina. 
E. Donezepila.
ALTERNATIVA D. Associada com um inibidor da AChE, a memantina tem eficácia modesta para manter os pacientes com doença de Alzheimer na linha basal ou acima dela por no mínimo 6 meses, e pode retardar a progressão da doença.
1. Qual dos seguintes fármacos está disponível como adesivo transdérmico para uso uma vez ao dia com probabilidade de dar níveis estáveis de fármaco para tratar a doença de Alzheimer?
A. Rivastigmina. 
B. Donezepila. 
C. Memantina. 
D. Galantamina. 
E. Glatirâmer.
ALTERNATIVA A. A rivastigmina é o único fármaco disponível como sistema transdermal para o tratamento da doença de Alzheimer . Ela também pode ser usada contra a demência associada com a doença de Parkinson.