Metabolismo das Lipoproteínas

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Metabolism� da� Lipoproteína�
Classes dos lipídeos e funções
- Ácidos graxos
- Triacilgliceróis (fonte de energia)
- Ceras
- Fosfolipídios (compõem membranas celulares)
- Glicolipídeos (compõem membranas celulares)
- Esteróis (compõem membranas celulares)
**O colesterol participa da comunicação celular,
sendo percursos de vários hormônios no organismo
**
Lipoproteínas ou apoproteínas
- Embora os lipídeos possam ser encontrados livres
e ligados a albumina, eles ainda se associam a
proteínas para sem transportados com mais
facilidade pela corrente sanguínea
- Tem como função a solubilização dos lipídios
hidrofóbicos e a sinalização para as células-alvo
➔ Tipos de lipoproteínas em densidade
● Quilomícrons
● VLDL ( muito baixa densidade)
● LDL (baixa densidade)
● HDL (alta densidade)
➔ O que é e funções da apoproteína
- São chamadas de apoproteínas as proteínas que estão
presentes em uma lipoproteína.
- As apoproteínas localizadas no revestimento externo
das lipoproteínas tem as seguintes funções:
> Conferem estabilidade estrutural
> Ligantes para receptores celulares
> Agem como cofatores para enzimas envolvidas no
metabolismo das lipoproteínas
➔ Vias de transporte das lipoproteínas
● Via exógena
- Abrange desde a ingestão de gordura pela dieta
até a captação de quilomícrons remanescentes no
tecido hepático.
- As gorduras provenientes da dieta chegam ao
intestino delgado na forma de triacilgliceróis
- O triacilglicerol é convertido a micelas pela
emulsificação promovida pelos sais biliares (entre
eles, o ácido taurocólico).
- A formação de micelas aumenta a fração de
moléculas lipídicas acessíveis à ação das lipases que
são enzimas hidrossolúveis, que quebram o
triacilglicerol em moléculas menores (ácidos graxos)
para absorção .
- Quando já absorvidos, os ácidos graxos são
novamente convertidos a triacilglicerol que se
associam a moléculas de colesterol e apoproteínas
para a formação de quilomícrons
- Os quilomícrons são compostos majoritariamente
por triacilglicerol (81%) e por isso tem como principal
função transportar esse tipo de lipídio pela corrente
sanguínea e distribuí-los para os tecidos.
- Esse tipo de lipoproteína também contém
colesterol (9%) e fosfolipídios (7%). Nos capilares, a
apoproteína do quilomícron (Apo-C-II) ativa a
enzima lipase tecidual que quebra o triacilglicerol
para liberação de ácidos graxos e glicerol .
Os ácidos graxos adentram a célula, podendo ser
oxidados para geração de energia (por exemplo, no
músculo esquelético) ou armazenados (por exemplo,
nos adipócitos). Portanto, parte do principal
componente do quilomícron (o triacilglicerol) é
deixada nos tecidos. Dessa forma, a porção do
quilomícron que continua na corrente sanguínea após
ter passado pelos tecidos é agora denominada
quilomícron remanescente (já que parte do seu
conteúdo foi deixada no tecido).
- Esse quilomícron remanescente se ligará a
receptores específicos no fígado e será internalizado
nesse tecido, ou seja, os hepatócitos farão a remoção
do quilomícron remanescente da circulação
- O quilomícron que chega ao hepatócito irá
contribuir principalmente com triacilglicerol e
colesterol para o fígado. Esse colesterol poderá
ficar armazenado ou será utilizado para síntese de
VLDL, a lipoproteína inicial da via endógena .
● Via endógena (associada ao “colesterol ruim”)
- A via endógena se inicia com a liberação de VLDL,
uma lipoproteína que é produzida endogenamente
pelo fígado. Assim como o quilomícron da via
exógena, o VLDL é uma lipoproteína rica em
triacilglicerol (52% de sua composição) e tem como
função carregar e distribuir esse lipídio para os
tecidos.
- O VLDL também sofre ação da enzima lipase
tecidual, que retira parte do triacilglicerol dessa
lipoproteína para que eles possam chegar até os
tecidos, como, por exemplo, o tecido adiposo ou
muscular .
- A retirada de parte do triacilglicerol do VLDL
origina a molécula de IDL (intermediate density
lipoprotein), que podemos entender como um “VLDL
remanescente”. O IDL tem dois destinos: pode se
ligar a receptores no fígado e ser captado por esse
tecido ou pode ser transformado em LDL na
corrente sanguínea.
- Os mecanismos pelos quais o IDL é convertido em
LDL não são totalmente entendidos. Uma proposta é
que o IDL transfira parte de seu conteúdo lipídico
para outras lipoproteínas plasmáticas modificando
assim sua composição e se transformando no LDL.
- O LDL é rico em colesterol (50% de sua
composição) e tem por função levar esse colesterol
até os tecidos onde o colesterol será usado para
composição de membranas celulares ou síntese de
hormônios.
- A remoção do LDL da circulação é feita pelo
fígado. Os hepatócitos expressam receptores de
LDL aos quais o LDL se liga e, por processo de
endocitose, é removido da circulação .
- Os hepatócitos estocam ou usam o colesterol do
LDL para síntese de novas moléculas de VLDL que
serão novamente lançadas para circulação.
Destaque: O LDL é formado indiretamente a partir
do VLDL. Ao passar pelos tecidos o VLDL deixa seu
principal constituinte que é o triacilglicerol. Dessa
forma, ao deixar o tecido, o VLDL (que agora é o
IDL) tem maior proporção de colesterol (perceba
que o termo usado é “proporção” e não “quantidade”)
já que o que ficou no tecido foi o triacilglicerol e não
o colesterol. Portanto o LDL é uma lipoproteína rica
em colesterol. Em excesso pode se depositar nos
vasos sanguíneos iniciando a aterosclerose (doença
vascular que será discutida a seguir) e por isso é
chamado popularmente de “colesterol ruim”.
● Transporte metabólico reverso
- A via de transporte reverso do colesterol é
executada pelo HDL, uma lipoproteína que é
inicialmente sintetizada no tecido hepático.
- O transporte reverso faz exatamente o contrário
das outras vias, removendo o colesterol do tecido e
trazendo-o de volta para o fígado. O HDL é
sintetizado pelo fígado em uma forma imatura,
chamada de forma pré-beta que é composta
basicamente pela apoproteína e pela enzima
lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT). Ao ser
sintetizado pelo fígado o HDL pré-beta não contém
lipídios, pois sua função é coletar esses lipídios dos
tecidos .
- A lipoproteína HDL coleta o excesso de colesterol
livre (não esterificado) dos tecidos extra-hepáticos
através da ação da enzima lecitina-colesterol
aciltransferase (LCAT), que esterifica o colesterol,
tornando-o apolar, característica que faz com que
ele se mova para o interior do HDL. O HDL, agora
contendo o colesterol esterificado, leva essas
moléculas até o tecido hepático, onde ele será
armazenado ou usado na síntese de sais biliares
*** IMPORTANTE:Por ter a função de levar o
colesterol para os tecidos, o LDL ficou conhecido
popularmente como “colesterol ruim”. Já o HDL, por
promover a retirada do excesso de colesterol dos
tecidos, é chamado de “colesterol bom”. É
importante ressaltar que o LDL só será prejudicial
ao organismo quando suas concentrações
plasmáticas estiverem acima dos valores de
referência. ***
Síntese e função do colesterol
- A síntese do colesterol acontece no tecido
hepático e tem pico noturno.
-O colesterol produzido no fígado terá duas
principais funções: a síntese de hormônios e a
composição da membrana celular.
- A síntese do colesterol é iniciada a partir do
Acetil-CoA presente no tecido hepático. O
Acetil-CoA sofre diversas reações até a formação
do colesterol
- O colesterol sintetizado no fígado será distribuído
para o organismo na forma de VLDL (via endógena
discutida previamente). Como mencionado, o
organismo sintetiza seu próprio colesterol, mas se a
disponibilidade de colesterol no hepatócito é
suficiente para suprir a necessidade de colesterol do
organismo este lança mão de mecanismo para
controlar a síntese endógena do colesterol
(lembre-se que vias sintéticas consomem energia e
substrato e por esse motivo sempre que necessário
as vias sintéticas são reguladas negativamente -
feedback negativo).
-Os mecanismos de controle de síntese de
colesterol são: redução da atividade da enzima
HMG-CoA redutase (enzima que participa da
síntese do colesterol), inibição da síntese de
receptores hepáticos de LDL e aumento do
armazenamento intracelular de colesterol em
ésteres de colesterol
- A redução da atividade da HMG-CoA redutase
fará com que a síntese de colesterol seja diminuída.
- A diminuição da síntese de receptores de LDL é
um mecanismo importante do controle da quantidade
de colesterol hepático que terá impacto importante
sobre os níveis circulantes de LDL. Como o LDL é
rico em colesterol, a diminuição de seus receptores
hepáticos terá como consequência uma menor
captação de LDL da circulação o que levará a uma
menor quantidade de colesterol no interior do
hepatócito. No entanto, o principal mecanismo que
controla os níveis plasmáticos de LDL é sua remoção
por receptores hepáticos. Nesse contexto, a
redução da expressão de receptores hepáticos de
LDL levará a um aumento dos níveis de LDL no
plasma, fato que pode originar o acúmulo de LDL em
tecido extrahepáticos como, por exemplo, os vasos
sanguíneos.
Impacto da dieta
- Se o organismo sintetiza seu próprio colesterol,
como pode a quantidade de colesterol hepático estar
acima da necessária fazendo com que o organismo
lance mão dos mecanismos inibitórios supracitados?
Não podemos nos esquecer que além da síntese
endógena o organismo também obtém colesterol da
dieta (lembre-se de que os quilomícrons levam
colesterol para o fígado pela via exógena). Dessa
forma, a dieta pode influenciar nos níveis de
colesterol hepático e consequentemente ativar os
mecanismos inibitórios da síntese/captação de
colesterol hepático.
- O excesso de colesterol da dieta reduz a
expressão de receptores de LDL levando ao
aumento dos níveis plasmáticos de LDL.
*** IMPORTANTE: É importante ressaltar que,
uma vez que o fígado possui colesterol (vindo da
dieta) ele é capaz de sintetizar o VLDL. O VLDL
por sua vez originará o LDL, que agora não mais será
captado da circulação (pois o fígado já tem o
colesterol vindo da dieta) permanecendo em alta
concentração na corrente sanguínea. Isso significa
que uma dieta rica em gordura pode acarretar
aumento dos níveis circulantes de LDL. ***
Dislipidemias
- Distúrbios geneticamente determinados ou
simplesmente alterações dos níveis plasmáticos de
colesterol, triglicerídeos e LDL
● Primário
- Geneticamente determinada
- São classificadas de acordo com a lipoproteína que se
encontra elevada
- O risco de aterosclerose é maior nos que estão
observados aumento de níveis de LDL
- O subgrupo de hiperlipoproteinemia IIa apresenta risco
mais elevado para cardiopatia isquêmica (em função do
desenvolvimento de aterosclerose). Um exemplo de
patologia que pode ser classificada no subgrupo IIa é a
hipercolesterolemia familiar, doença caracterizada pela
redução de receptores de LDL ou da apoproteína B. Com
esses receptores não funcionando adequadamente ou
pouco expressos, o LDL não é captado adequadamente
pelo fígado tendo suas concentrações plasmáticas
aumentadas. Como consequência o LDL se acumula e se
deposita em tecidos extra-hepáticos, causando a
aterosclerose e, consequentemente, eventos cardíacos.
● Secundário
- São consequências de outras condições, como
diabetes, alcoolismo, hepatopatias, uso crônico de
corticóides e obesidade
Níveis de lipídeos e lipoproteínas
Níveis de apolipoproteínas
- Além da medida direta do lipídio ou lipoproteína
(abordagem mais comum) pode também ser avaliada a
apoproteína que constitui LDL ou HDL.
- Apoproteína do tipo A-I está presente no HDL,
portanto, é desejável que os seus níveis sempre se
mantenham dentro do valor de referência ou acima destes
valores.
- Já a Apo-B é expressa no LDL e, por isso, é desejável
que seus níveis se mantenham dentro do valor referência
ou abaixo desses valores
Consequências das dislipidemias
- Aumentam o risco de cardiopatia isquêmica
- A deposição de LDL nos tecidos inicia o processo de
aterosclerose, que pode causar sérios danos
cardiovasculares
LDL vs. Aterosclerose
- Aterosclerose é uma doença focal da camada
íntima de artérias de grande e médio calibre (o LDL
se deposita nelas)
- Evolui no decorrer de várias décadas, sendo a
aparição de sintomas um sinal que a doença está
avançada ou no desenvolvimento de trombose
- Se manifestam comumente como cardiopatia
coronariana, seguida pelo acidente vascular
encefálico (AVE) e doença vascular periférica
- A isquemia miocárdica é particularmente relevante
nos casos de aterosclerose e potencialmente
perigosa.
- A obstrução coronariana pela placa pode
acontecer em diferentes regiões da artéria coronária
e o grau de obstrução é variável.. O controle da
placa é feito por meio de avaliações periódicas dos
níveis plasmáticos de lipídeos (lipidograma) com o
objetivo de manutenção dos valores de LDL dentro
da referência. Os valores de HDL devem estar no
seu limite mínimo e se possível acima do preconizado.
- A presença do trombo acelera a obstrução da
placa e por esse motivo muitos indivíduos
hiperlipidêmicos usam medicamentos anticoagulantes
com propósito profilático. É também comum a
indicação de anti-agregantes plaquetários para
esses pacientes sendo a aspirina a mais utilizada.