Glicosídeos Cardíacos: Definição e Mecanismos de Ação

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Cardiotônicos
Glicosídeos cardíacos
Definição
- Os glicosídeos cardíacos são fármacos
provenientes da dedaleira (Digitalis spp.) e
plantas relacionadas.
- Os glicosídeos cardíacos são
frequentemente chamados digitálicos ou
glicosídeos digitálicos, pois a maioria dos
fármacos é proveniente da planta
conhecida como digital (dedaleira).
Trata-se de um grupo de compostos
quimicamente similares que podem
aumentar a contratilidade do músculo
cardíaco e, em vista disso, são usados no
tratamento da insuficiência cardíaca.
- Os glicosídeos cardíacos são fármacos
inotrópicos positivos que aumentam a
contratilidade cardíaca e, dessa forma,
aumentam o débito cardíaco; esse
mecanismo está relacionado com o
aumento da concentração de cálcio
citoplasmático nos miocardios, que
aumenta a contratilidade do músculo
cardíaco.
- Os glicosídeos cardíacos estão associados
com diminuição da sobrevida,
especialmente em pacientes com
insuficiência cardíaca com fração de
ejeção reduzida (ICFEr), resultante de
doença coronariana arterial. Por essa
razão, esses fármacos, com exceção da
digoxina, são usados somente por períodos
curtos e principalmente em pacientes
hospitalizados.
- Terapeuticamente, o glicosídeo cardíaco
mais importante é a digoxina.
Estrutura
- Os glicosídeos cardíacos apresentam uma
estrutura molecular típica: uma estrutura
açúcar, um esteróide e um anel lactona;
essa última é essencial para a atividade, e
as outras partes da molécula determinam a
potência e as propriedades
farmacocinéticas.
Um cardiotônico apresenta anéis ligados com
um final de pentose.
Mecanismo de ação
Efeito inotrópico positivo
- A digoxina inibe a bomba de sódio e
potássio ATPase, ligando-se na bomba
reversivelmente, impedindo a retirada de
sódio e a entrada de potássio na célula.
Assim, aumenta sódio no interior da célula
e acaba por interferir em outra bomba que
faz transporte ativo secundário (bomba de
sódio e cálcio). Conforme diminui a
concentração iônica de sódio, essa bomba
repõe o sódio na célula e tira o cálcio de
dentro dela. Como essa bomba não está
funcionando, (pois já tem muito sódio na
célula e não precisa colocar mais) ela
deixa também de retirar o cálcio,
aumentando o cálcio intracelular, tendo
maior interação entre as proteínas
contráteis e melhorando a força de
contração e o débito cardíaco.
- O mecanismo pelo qual os glicosídeos
cardíacos aumentam a força de contração
(efeito inotrópico positivo) é a inibição da
bomba Na+/K+ nos miócitos cardíacos.
Isso causa aumento de sódio intracelular, e
um aumento secundário de cálcio
intracelular. Os glicosídeos cardíacos
ligam-se a um ponto na porção
extracelular da subunidade α da
Na+/K+-ATPase.
Em condições normais, a bomba de
sódio/potássio ATPase, presente na membrana
das células cardíacas, gera uma troca de 3
sódio com 2 potássio promovendo uma
diminuição na concentração de sódio
intracelular ativando a segunda bomba que
repõem a quantidade de sódio, a qual troca um
cálcio pelo sódio. A digoxina, na membrana da
células cardíaca, inibe a atividade da bomba de
sódio/potássio ATPase gerando uma não
redução do nível de sódio intracelular, a qual
estará aumentado impedindo o funcionamento
do canal trocador de sódio/cálcio, como
consequência, há um aumento da concentração
de cálcio dentro da células cardíacas
promovendo uma maior interação entre as
proteínas contráteis melhorando a força de
contração e o débito cardíaco.
- Ao potenciar o músculo cardíaco, ocorre
um aumento do volume sistólico da
sangue que será ejetado (aumentando a
taxa de ejeção) interferindo diretamente
no aumento do débito cardíaco (Débito
cardíaco= Volume Sistólico x Frequência
Cardíaca).
A digoxina não interfere na bomba de
sódio/potássio ATPase dos músculos estriado
esquelético, não interferindo na sua contração.
- A digoxina é usada para tratamento de
insuficiência cardíaca e fibrilação atrial.
Efeito cronotrópico negativo
- A digoxina promove, indiretamente, uma
redução da atividade simpática pelo
aumento do débito cardíaco e da perfusão
periférica; pois, o sistema autônomo
simpático interagem com os receptores
alfa-1 dos vasos sanguíneos gerando a
vasoconstrição que gera um aumento da
resistência periférica. Ou seja, reduzindo a
atividade simpática, não ocorre a
vasoconstrição, assim reduzindo a
resistência periférica com manutenção da
frequência cardíaca normal.
- O estímulo vagal com doses terapêuticas
de digoxina pode resultar num efeito
cronotrópico negativo, causando
bradicardia. Outro mecanismo que
contribui para a bradicardia é o efeito
direto da digoxina no nódulo
atrioventricular, aumentando seu período
refratário e lentificando a condução do
impulso do nó atrioventricular ao
ventrículo.
Efeito dromotrópico negativo
- A redução da atividade simpática interfere
na condução elétrica do nodo átrio
ventricular, a qual estará diminuída
impedindo a fibrilação atrial.
Efeitos terapêuticos
- Efeito inotrópico positivo (aumenta a
força das células cardíacas)
- Efeito cronotrópico negativo (manutenção
da frequência)
- Efeito dromotrópico negativo (diminuição
da condução elétrica)
- Reduz automaticidade (diminui a
capacidade cardíaca de gerar sua própria
atividade elétrica)
Farmacocinética
- A digoxina é administrada por via oral ou,
em situações de urgência, pela via
intravenosa. É uma molécula polar, e sua
eliminação ocorre, principalmente, por
excreção renal e envolve a glicoproteína P,
levando a interações clinicamente
significativas com outros fármacos usados
para tratamento da insuficiência cardíaca,
como a espironolactona, e com
antiarrítmicos como o verapamil e a
amiodarona.
- A digoxina tem amplo volume de
distribuição porque acumula nos
músculos. E sua meia-vida de eliminação
é de aproximadamente 36 h em pacientes
com função renal normal, mas torna-se
consideravelmente mais longa em idosos e
em pacientes com insuficiência renal
manifesta. Nesses casos, é necessário
reduzir as doses.
- Usa-se dose de ataque em situações de
urgência.
- A determinação da concentração
plasmática de digoxina é útil quando
houver suspeitas sobre a eficácia ou a
toxicidade.
- Cerca de 10% da população possui
Eubacterium, tendo como consequência
uma tolerância à digoxina.
Uso clínico
- Os digitálicos são utilizados para o
tratamento de insuficiência cardíaca
crônica (pacientes que continuam
sintomáticos apesar do uso ótimo de
diuréticos e IECA) e para reduzir a
frequência ventricular em fibrilação atrial
rápida persistente.
Efeitos adversos
- Uma das principais desvantagens dos
glicosídeos em uso clínico é a estreita
margem entre eficácia e toxicidade.
- Em concentrações séricas baixas, a
digoxina é bem tolerada. Contudo, ela tem
um índice terapêutico muito estreito, e sua
toxicidade é uma das mais comuns reações
adversas de fármacos que levam à
hospitalização.
- Psiquiátricos: delírio, fadiga, confusão,
sonhos anormais
- Visuais: visão embaçada, amarelada
(xantopsia), halos
- Gastrintestinais: anorexia, diarreia,
vômitos, náuseas, dor
- Respiratórios: aumento da ventilação à
hipóxia
- Cardíacos: arritmias ectópicas (pois mexe
com condução elétrica), distúrbios de
condução, bradicardia sinusal,
prolongamento da condução ou bloqueio
átrio-ventricular.
Risco de toxicidade
- Os efeitos dos glicosídeos cardíacos
aumentam caso haja diminuição da K+
plasmática, em consequência da redução
da competição no local de ligação de K+
na bomba Na+/K+-ATPase. Esse fato é de
importância clínica, porque muitos
diuréticos, que costumam ser usados no
tratamento da insuficiência cardíaca,
diminuem a K+ no plasma, aumentando,
assim, o risco de arritmia induzida pelos
glicosídeos cardíacos.
- A redução de potássio extracelular torna
os efeitos dos glicosídeos tóxicos, pois a
digoxina se liga no sítio de ligação do
potássio na bomba de sódio/potássio
ATPase; logo a redução a concentração de
potássio no meio extracelular promove um
aumento da ligação dos glicosídeos
cardíacos na bomba de sódio/potássio
ATPase no sítio de ligação do potássio
pela redução da competitividade pelo sítiode ligação.
A hipercalemia promove uma reversão dos
efeitos tóxicos dos digitálicos.
Margem de segurança estreita: 0,5-2ng/mL;
Dose tóxica: >2,5ng/mL
Intoxicação Digitálica
- Anorexia, náusea e êmese podem ser
indicadores iniciais de toxicidade.
Manifestações cardíacas
- Taquicardias supraventriculares
paroxísticas e não paroxísticas
- Bradicardia com bloqueio atrioventricular
- Bloqueio sinoatrial
- Taquicardia e fibrilação ventriculares
- Extra-sístoles
Manifestações extra-cardíacas
- Trato gastrointestinal: Náusea, vômitos,
diarreia.
- Sistema nervoso central: Cefaléia, astenia
muscular, nevralgias (simulando nevralgia
do trigêmio), desorientação, confusão
mental e até mesmo delírios e alucinações
- Visuais: Alteração nas percepções de
cores (visão amarela), visão dupla, visão
branca (presença de halos brancos em
objetos escuros e os objetos em geral são
vistos como congelados).
Atenção!!!
Em 20% dos casos de intoxicação digitálica, os
pacientes são idosos. Logo, quando eles
apresentarem náuseas, hiporexia, vômitos,
diarreia, alucinações visuais (enxerga em faixas
verde e amarelas ou vê um halo), confusão
mental, vertigens, insônia; o médico deve
suspeitar de intoxicação digitálica.
Tratamento da intoxicação digitálica
- Suspender a medicação
- Administração de sais de potássio
- Antiarrítmicos (fenitoína ou Lidocaína/
Betabloqueadores)
- Implante do marcapasso temporário
- Anticorpos antidigoxina (fragmentos
FAB - Digibind)
A intoxicação grave, que pode resultar em
taquicardia ventricular, necessita da
administração de antiarrítmicos e do uso de
anticorpos à digoxina (digoxina imuno Fab), que
se ligam e inativam o fármaco.
Agonistas beta 1-adrenérgicos
Definição
- Os agonistas beta-1 adrenérgicos, como a
dobutamina e a dopamina, melhoram a
performance cardíaca, causando efeitos
inotrópicos positivos e vasodilatação.
- A digoxina aumenta a força de contração
cardíaca, já a dobutamina aumenta a força
de contração cardíaca e aumenta a
frequência cardíaca.
Representantes
- Dobutamina e dopamina
Mecanismo de ação
- A dobutamina é um agonista
beta-adrenérgico, pois se liga ao receptor
beta-1 adrenérgico do músculo cardíaco
no sítio de ligação da
adrenalina/noradrenalina gerando a
ativação da proteína G que ativa a enzima
adenilato ciclase, a qual converte o ATP
em AMP-cíclico que ativará a enzima
proteína quinase gerando a fosforilação do
canal de cálcio promovendo uma maior
entrada de cálcio no meio intracelular, o
qual aumentará a interação das proteínas
de contração muscular, e como
consequência aumenta o débito cardíaco.
- Os β-agonistas adrenérgicos aumentam o
monofosfato cíclico de adenosina (AMPc)
intracelular, o que resulta na ativação da
proteinocinase. A proteinocinase então
fosforila canais lentos de cálcio,
aumentando a entrada de íons cálcio nas
células do miocárdio e a contração.
Como os β-bloqueadores melhoram a função
cardíaca na insuficiência cardíaca?
Embora pareça contraditório diminuir a
frequência cardíaca na IC, os β-bloqueadores
melhoram o funcionamento cardíaco,
diminuindo a frequência e a liberação de renina
e prevenindo os efeitos diretos da norepinefrina
no músculo cardíaco, reduzindo o
remodelamento.
Sacubitril e Valsartan
Em condições normais, uma redução do débito
cardíaco gera uma redução da perfusão renal,
assim, o rim libera a renina que atua no
angiotensinogênio formando a angiotensina-I, que
se direciona para os vasos pulmonares onde
encontra a ECA formando a angiotensina-II que
atua no receptor AT1 (presente no córtex da
adrenal), promovendo a ação do hormônio
aldosterona, a qual gera retenção de sódio. O
vasartana é uma BRA (bloqueador do receptor de
angiotensina-II) interferindo na ligação a
angiotensina-II com seu receptor AT1 impedindo a
liberação de aldosterona, e como consequência
apresenta um efeito vasodilatador; já a sacubitril
interfere na ação da enzima nephrilysina,
impedindo a quebra dos peptídeos natriuréticos,
bradicinina e substância P aumentando a formação
de angiotensina I e angiotensina II, por isso é
utilizada com a valsartana para impedir a liberação
da aldosterona intensificando o efeito
vasodilatador.
A sacubitril, um inibidor da neprilisina, aumenta os
peptídeos natriuréticos circulantes, os quais
aumentam a eliminação de Na+ e água pelo rim,
relaxam a musculatura lisa vascular (exceto
arteríolas eferentes dos glomérulos renais),
aumentam a permeabilidade vascular, e inibem a
liberação e/ou ações de vários hormônios
vasoconstritores ou de retenção de sal e
mediadores, incluindo aldosterona, angiotensina II,
endotelina e hormônio antidiurético; e, em
combinação fixa com valsartana, é eficaz no
tratamento da insuficiência cardíaca crônica.
A associação sacubitril/valsartana,
comercialmente denominado Entresto, é o
primeiro da classe dos inibidores da neprilisina e
do receptor da angiotensina aprovado para o
tratamento da insuficiência cardíaca.
Letícia Terruel