CURSO INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 02

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Curso de 
Interações Medicamentosas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MÓDULO II 
 
 
 
Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para 
este Programa de Educação Continuada, é proibida qualquer forma de comercialização do 
mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido é dado a seus respectivos autores descritos na 
Bibliografia Consultada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO II 
 
TÓPICOS DE TOXICOLOGIA DO MEDICAMENTO 
 
Podemos descrever a Toxicologia como a ciência que tem como objeto de estudo o 
efeito adverso de substâncias químicas sobre os organismos vivos, com a finalidade 
principal de prevenir o aparecimento deste efeito, ou seja, estabelecer o uso seguro 
destas substâncias químicas. 
Toxicidade é a capacidade, inerente a um agente químico, de produzir maior ou 
menor efeito nocivo sobre os organismos vivos, em condições padronizadas de uso. 
A Toxicologia dos medicamentos pode ser definida como o estudo dos efeitos 
nocivos produzidos pela interação de medicamentos com o organismo, decorrentes do 
uso inadequado ou da susceptibilidade individual. 
Para que uma intoxicação ocorra, não basta à substância ter toxicidade alta, pois 
em todas estas fases, uma série de fatores pode influenciar na ocorrência ou não da 
intoxicação, veja abaixo (lembramos para quem desejar se aprofundar no assunto temos 
o curso de Toxicologia Geral já disponível no Portal). 
 
FATORES QUE INFLUENCIAM NA TOXIDADE 
 
• Fatores relacionados com o ambiente 
a) Temperatura, pressão, radiações, outros (luz, umidade, etc.). 
 
• Fatores ligados ao agente químico 
a) Fatores envolvidos na formulação (veículos, adjuvantes); 
b) Grau de pureza; 
c) Propriedade físico-química (solubilidade, grau de ionização, coeficiente de partição 
óleo/água, pKa, tamanho molecular, estado físico, etc.). 
 
• Fatores relacionados com o organismo 
a) Estados emocionais, estados patológico; 
 
 
 
 
 
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b) Sexo, estado hormonal, idade, peso corpóreo; 
c) Estado nutricional, dieta; 
d) Fatores imunológicos; 
e) Espécie, linhagem, fatores genéticos. 
 
• Fatores relacionados com a exposição 
a) Via de introdução; 
b) Dose ou concentração; 
c) Duração. 
 
 
CLASSIFICAÇÃO DOS EFEITOS TÓXICOS 
 
Inicialmente deve-se diferenciar efeito indesejável de efeito adverso. 
 
 Efeito indesejável: Em um medicamento, todos os outros efeitos, que não o 
desejado, são indesejáveis ou colaterais, para aquela indicação terapêutica. 
Entretanto, estes efeitos indesejáveis podem ser desejáveis para uma outra 
indicação terapêutica do mesmo medicamento. Exemplo: O Misoprostol 
(análogo sintético das prostaglandinas, inicialmente utilizado no tratamento 
da úlcera péptica, causava contração uterina como efeito colateral, hoje, tem 
seu uso restrito aos hospitais e é utilizado na indução do parto). 
 Efeitos Adversos ou nocivos: Como o próprio nome diz, são adversos 
para o bem-estar do sistema biológico por resultarem em disfunção 
orgânica. Podem ser originados por fatores químicos, físicos, biológicos ou 
mecânicos. Efeitos Tóxicos: São os efeitos adversos causados por 
substâncias químicas. Assim, todo o efeito tóxico é indesejável e/ou nocivo. 
 
Os feitos Tóxicos podem ser assim classificados: 
 
Reações Idiossincráticas ou Idiossincrasias Químicas 
 
 
 
 
 
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São reações ou respostas quantitativamente anormais a certas substâncias 
químicas, provocadas por alterações genéticas. O indivíduo pode ter uma resposta 
adversa com doses baixas (não-tóxicas) ou então ter uma resposta extremamente intensa 
com doses mais elevadas. Exemplo: Sensibilidade a fenilalanina por indivíduos 
fenilcetonúricos. 
 
Reações Alérgicas ou Alergia Química 
São reações adversas que ocorrem somente após uma prévia sensibilidade do 
organismo ao toxicante, ou a um produto quimicamente semelhante. Na primeira 
exposição do organismo a substância age como um hapteno. Este promove a formação 
dos anticorpos, que em duas ou três semanas estão em concentrações suficientes para 
produzir reações alérgicas em exposições subseqüentes. Alguns toxicologistas não 
concordam que as alergias químicas sejam efeitos tóxicos, já que elas não obedecem ou 
apresentam uma curva dose-resposta (elas não são dose dependente como a grande 
maioria dos efeitos tóxicos). Como a alergia química é um efeito indesejável e adverso ao 
organismo, tem sido reconhecido como efeito tóxico. 
 
Efeitos Imediatos, Crônicos e Retardados: 
Efeitos imediatos ou agudos são aqueles que aparecem imediatamente após uma 
exposição aguda, que ocorre, no máximo, em 24 horas. 
Efeitos crônicos são aqueles resultantes de uma exposição crônica, ou seja, 
exposição a pequenas doses, durante vários meses ou anos, O efeito crônico pode advir 
de dois mecanismos: 
a) somatória ou acúmulo do agente tóxico no organismo: a velocidade de 
eliminação é menor que a de absorção, assim ao longo da exposição o AT 
vai sendo somado no organismo, até alcançar um nível tóxico. 
b) somatória de efeitos: ocorre quando o dano causado é irreversível e, 
portanto, vai sendo aumentado a cada exposição, até atingir um nível 
detectável; ou, então, quando o dano é reversível, mas o tempo entre cada 
exposição é insuficiente para que o organismo se recupere totalmente. 
 
 
 
 
 
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Efeitos retardados são aqueles que só ocorrem após um período de latência, 
mesmo quando já não mais existe a exposição. Exemplo: Efeito carcinogênico que têm 
uma latência a 20-30 anos. 
 
Efeitos Reversíveis e Irreversíveis 
A reversibilidade de um efeito depende, via de regra, da capacidade do tecido 
lesado em se recuperar. Assim, lesões hepáticas são geralmente reversíveis, já que este 
tecido tem grande capacidade de regeneração, enquanto as lesões no sistema nervoso 
central (SNC) são geralmente irreversíveis, uma vez que as células nervosas são pouco 
renovadas. 
 
Efeitos Locais e Sistêmicos 
O efeito local refere-se àquele que ocorre no local do primeiro contato entre o 
toxicante e o organismo. Já o sistêmico exige a absorção e distribuição da substância, de 
modo a atingir o sítio de ação, onde se encontra o receptor biológico. Existem substâncias 
que apresentam os dois tipos de efeitos. (Ex: benzeno, chumbo tetraetila, etc.). Algumas 
vezes uma lesão local intensa pode levar ao aparecimento de um efeito sistêmico. Ex: 
queimaduras intensas com ácidos podem levar a uma lesão renal, devido à perda 
excessiva de líquidos. 
 
Efeitos Resultantes da Interação de Agentes Químicos 
Este é o que tem mais interesse neste nosso estudo sobre Interações 
Medicamentosas. O termo interação entre substâncias químicas é utilizado todas as 
vezes que uma substância altera o efeito de outra. A interação pode ocorrer durante a 
fase de exposição, toxicocinética ou toxicodinâmica. Como conseqüência destas 
interações podem resultar diferentes tipos de efeitos: 
a) Efeito Aditivo ou Adição. É aquele produzido quando o efeito final dos dois 
agentes é igual à soma dos efeitos individuais, que aparecem quando eles são 
administrados separadamente (1 + 1 = 2). Ex: inseticidas organofosforados. 
b) Efeito Sinérgico ou Sinergismo: Ocorre quando o efeito dos agentes químicos 
combinados é maior do que a soma dos efeitos individuais (1 + 1 = 10). Ex: a34 
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hepatotoxicidade. Resultante da interação entre tetracloreto de carbono e álcool é 
muito maior do que aquela produzida pela soma das duas ações em separado, 
uma vez que o etanol inibe a biotransformação do solvente clorado. 
c) Potenciação: Ocorre quando um agente químico, que não tem ação sobre um 
determinado órgão, aumenta a ação de um outro agente sobre este órgão (0 + 1 = 
10). Ex: o isopropanol, que não é hepatotóxico, aumenta excessivamente a 
hepatotoxicidade do tetracloreto de carbono. 
d) Efeito Antagônico ou Antagonismo: Ocorre quando dois agentes químicos 
interferem um com a ação do outro, diminuindo o efeito final. É, geralmente, um 
efeito desejável em Toxicologia, já que o dano resultante (se houver) é menor que 
aquele causado pelas substâncias separadamente. Existem vários tipos de 
antagonismo: 
• Antagonismo químico ou neutralização: Ocorre quando o 
antagonista reage quimicamente com o agonista, inativando-o. 
Este tipo de antagonismo tem um papel muito importante no 
tratamento das intoxicações. Ex: agentes quelantes como o 
EDTA, BAL e penicilamina, que seqüestram metais (As, Hg, 
Pb, etc.) diminuindo suas ações tóxicas. 
• Antagonismo funcional: Ocorre quando dois agentes 
produzem efeitos contrários em um mesmo sistema biológico 
atuando em receptores diferentes. Ex: barbitúricos que 
diminuem a pressão sangüínea, interagindo com a 
norepinefrina, que produz hipertensão. 
• Antagonismo não-competitivo, metabólico ou farmacocinético: 
E quando um fármaco altera a cinética do outro no organismo, 
de modo que menos AT alcance o sítio de ação ou permaneça 
menos tempo agindo. Ex: bicarbonato de sódio que aumenta a 
secreção urinária dos barbitúricos; fenobarbital que aumenta a 
biotransformação do inseticida paraoxon, diminuindo sua ação 
tóxica. 
 
 
 
 
 
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• Antagonismo competitivo, não-metabólico, ou farmacodinâmico: Ocorre quando 
os dois fármacos atuam sobre o mesmo receptor biológico, um antagonizando o 
efeito do outro. São os chamados bloqueadores e este conceito é usado, com 
vantagens, no tratamento clínico das intoxicações. Ex: Naloxona, no tratamento da 
intoxicação com opióides. 
 
 
EFEITOS E INTERAÇÕES DE MEDICAMENTOS EM GRUPOS ESPECIAIS DE 
PACIENTES 
 
As condições físicas do paciente são determinantes para que ocorram os efeitos 
das interações decorrentes de medicamentos. Neste sentido, os idosos são as vítimas 
potenciais da múltipla prescrição. Essa parcela da população sofre com muitas vezes com 
os efeitos colaterais de apenas um medicamento. É preciso uma avaliação mais profunda 
sobre as condições físicas do paciente, para que não haja risco de uma interação 
medicamentosa mais severa. Os mais idosos, ao lado dos recém-nascidos, são os mais 
afetados pelos efeitos contrários produzidos pelas interações medicamentosas. De um 
lado está o organismo já enfraquecido, do outro, um organismo ainda não totalmente 
preparado e amadurecido. 
Existem diversos tipos de interações que estão ligadas às condições do próprio 
paciente. Neste caso, as pessoas consumidoras de álcool, os diabéticos e os que 
apresentam problemas de tireóide, por exemplo, podem desenvolver interações com 
determinados medicamentos, enquanto outros sem esses problemas, mas com a 
mesma prescrição, não serão vítimas dos efeitos de interação. 
Fatores internos e externos podem estimular o aparecimento dos efeitos do uso 
de diversos tipos de drogas ao mesmo tempo. Os pacientes com alterações nos rins, no 
fígado, ou com determinados hábitos alimentares e até mesmo submetidos à poluição 
do ar, possuem peculiaridades que aumentam os riscos da interação. 
No caso dos alimentos, a quantidade e o tipo ingeridos podem prejudicar a 
missão do medicamento no organismo. Os alimentos, muitas vezes assim como os 
medicamentos são passíveis de provocar interações medicamentosas. A quantidade de 
fatores relacionados às condições dos pacientes é grande. 
 
 
 
 
 
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Não podemos também esquecer das complicações iatrogênicas. Doenças ou 
complicações iatrogênicas, são aquelas decorrentes da intervenção da equipe de saúde, 
seja esta intervenção certa ou errada, mas da qual resultam conseqüências prejudiciais 
para a saúde do paciente. 
Levy et al., 1980 conclui que as reações medicamentosas são a principal causa 
de manifestações iatrogênicas em todas as faixas etárias, mas, embora todos estejam 
sujeitos a riscos iatrogênicos, esses riscos são maiores em pacientes hospitalizados e, 
notadamente nos idosos. Vários fatores podem ser considerados como responsáveis 
pela maior incidência da iatrogenia em idosos. 
Em pacientes hospitalizados verifica-se que a freqüência de reações 
medicamentosas iatrogênicas é três a sete vezes mais observada nos idosos em 
relação aos mais jovens (Nolan e O'Malley, 1988). 
Entre os medicamentos causadores de iatrogenia, predominaram os 
quimioterápicos, digitálicos, neurolépticos e antiinflamatórios não hormonais. Iatrogenia 
relacionada a medicamentos foi evidenciada em 32,1% dos episódios iatrogênicos 
(Carvalho-Filho e col. 1996). 
Uma das razões para maior incidência da iatrogenia em idosos é a maior 
sensibilidade deles aos medicamentos. Também importam as modificações da 
farmacocinética e farmacodinâmica das drogas determinadas pelo envelhecimento, a 
multiplicidade de diagnósticos, a utilização freqüente de medicamentos associados, o 
emprego cada vez maior de medicamentos mais agressivos e sofisticados. 
 
 
REAÇÃO ADVERSA A MEDICAMENTOS 
 
Conforme a Resolução - RDC nº 140, de 29 de maio de 2003, podemos descrever 
o conceito de Reação Adversa a Medicamentos (RAM), como qualquer resposta a um 
medicamento que seja prejudicial, não intencional, e que ocorra nas doses normalmente 
utilizadas em seres humanos para profilaxia, diagnóstico e tratamento de doenças, ou 
para a modificação de uma função fisiológica. 
 
 
 
 
 
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A grande colaboradora para identificação das RAM´s tem sido a Notificação 
Voluntária, que pode ser descrito como o ato universalmente adotado na 
Farmacovigilância que consiste na coleta e comunicação de reações indesejadas 
manifestadas após o uso dos medicamentos.O notificador deverá não só comunicar as 
suspeitas de reações adversas como também as queixas técnicas relativas ao 
medicamento. 
 
O PAPEL DA FARMACOVIGILÂNCIA E DA FARMACOEPIDEMIOLOGIA 
 
 A Farmacoepidemiologia é uma área de grande importância social, dado o seu 
potencial de contribuição para a redução dos gastos com a saúde, diretamente, através 
da racionalização do uso de medicamentos e, indiretamente, pela redução dos agravos 
iatrogênicos. Pode ser definida como a aplicação dos conhecimentos de epidemiologia, 
métodos e raciocínio no estudo de efeitos (benéficos e adversos) e uso dos 
medicamentos em populações humanas. Ela visa descrever, explanar, controlar e 
predizer os efeitos e usos dos tratamentos farmacológicos em um tempo, espaço e 
população definidos, (HARTZEMA, 1997). 
 O Cebrim – Centro Brasileiro de Informações em Medicamentos, ligado ao 
Conselho Federal de Farmácia, cita como contribuições da farmacoepidemiologia: 
• Informações que suplementam os estudos pré-marketing - melhor quantidade de 
incidência da reação adversa e efeitos benéficos conhecidos: 
a) alta precisão; 
b) realizada em pacientes previamente não estudados, por exemplo,idosos, crianças e 
mulheres grávidas; 
c) modificada por outras drogas e/ou outras doenças; 
d) relativa a outras drogas utilizadas com a mesma indicação. 
• Novos tipos de informações não detectadas nos estudos pré-marketing: 
a) Descoberta de uma reação adversa ou efeito benéfico previamente não observado 
(efeitos incomuns ou efeitos retardados); 
b) Modelos de utilização da droga; 
c) Efeitos devidos á superdosagem; 
 
 
 
 
 
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d) Implicações econômicas da droga utilizada. 
 
• Contribuições gerais da farmacoepidemiologia: 
a) Reassegura sobre a segurança da droga; 
b) Cumpre as obrigações legais e éticas. 
 
Farmacovigilância é a “ciência relativa à detecção, avaliação, compreensão e 
 prevenção dos efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionados a medicamentos”. 
Reação adversa a medicamentos é qualquer efeito nocivo, não intencional e indesejado 
de uma droga observada com doses terapêuticas habituais em seres humanos para fins 
de tratamento, profilaxia ou diagnósticos, (OMS, 2002). 
Desta forma as ações de farmacoepidemiologia e farmacovigilância, tem um papel 
fundamental para identificação e entendimento das Reações Adversas a Medicamentos, 
não-previstas nas bulas dos medicamentos, colaborando ainda mais para melhor 
conhecimento dos medicamentos e por conseqüência de suas interações 
medicamentosas vindo a somar esforços para o uso racional de medicamentos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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INTERAÇÕES MEDICAMENTOS E ÁLCOOL 
 
O etanol, sob a forma de bebida alcoólica, constitui a substância psicoativa mais 
consumida no mundo todo. Atualmente, o alcoolismo constitui o maior problema de saúde 
pública em muitos países, inclusive no Brasil. Dados estatísticos mostram a magnitude 
dessa problemática, pois, só nos Estados Unidos da América, cerca de 18 milhões de 
indivíduos adultos apresentam alterações físicas e/ou mentais decorrentes do consumo 
de álcool. 
 O consumo excessivo e crônico de etanol ocasiona comprometimento cerebral, e 
de órgãos como o fígado, coração e pâncreas, levando à incapacidade física e intelectual. 
Ademais, as deficiências nutricionais, particularmente as vitamínicas, comuns em 
alcoólatras, são responsáveis por síndromes neuropsiquiátricas como a psicose de 
Korsakoff, a polineuropatia e a encefalopatia de Wernicke. 
 O etanol é um depressor do sistema nervoso cerebral, sob o ponto de vista 
farmacológico. Em doses moderadas, o etanol tem efeito euforizante, semelhante ao de 
barbitúricos. Essa desinibição é resultante da depressão de sistemas inibitórios. Com o 
aumento da dose, evolui para fala incompreensível, diminuição de acuidade visual e 
mental, incordenação motora, perda de consciência, coma e letalidade. 
 A ação depressora do etanol se exerce de modo não-seletivo, pois não há 
referência sobre a existência de receptores específicos do etanol no SNC. Atua 
especialmente sobre estruturas polissinápticas do sistema reticular ativador ascendente e 
certas áreas do córtex, ocasionando perda de integração entre diversos setores cerebrais. 
 Doses moderadas de etanol provocam vasodilatação periférica com ruborização e 
perda de calor, acarretando a instalação de hipotermia, que pode levar à morte, 
dependendo das condições climáticas. 
 Doses moderadas de etanol, no aparelho digestivo, estimulam as secreções 
gástrica e salivar. Por outro lado, concentrações elevadas de etanol provocam inflamação 
da mucosa gastrintestinal. 
 A liberação do hormônio antidiurético pela hipófise posterior gera ao etanol efeito 
diurético. Inibe a gliconeogênese, podendo levar à grave hipoglicemia, quando os 
depósitos de glicogênio estiverem depletados. Aumenta a síntese de colesterol e induz 
 
 
 
 
 
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aumento de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), causa da hiperlipidemia 
alcoólica. 
 
• Efeitos metabólicos do álcool. 
- Elevação de lactato e de acidose metabólica. Como o lactato inibe a secreção 
renal de ácido úrico, pode precipitar ataques de gota; 
- O aumento do nível de NADH, estimula a síntese de ácidos graxos no fígado, 
enquanto a oxidação via ciclo de Krebs está bloqueada; 
- Acúmulo de Triglicerídios neutros no fígado e lipidemia; 
- O aumento de NADH e a diminuição de piruvato provocam redução de 
gliconeogênese. Consequentemente, se o suprimento de glicogênio hepático estiver 
depletado pela falta de uma ingesta alimentar adequada, o etanol causará hipoglicemia; 
- A ingestão crônica e acentuada de álcool aumenta não somente a oxidação, mas 
também o consumo de O2. Consequentemente, o risco de hipóxia no fígado está 
aumentado causando necrose das células hepáticas nos alcoólatras; 
- Outros numerosos efeitos do etanol são produzidos em outros tecidos. 
 
 O etanol possui absorção ao longo de todo o trato gastrintestinal. Devido à sua 
elevada lipossolubilidade, difunde-se rapidamente no tecido nervoso e atravessa 
facilmente as barreiras placentárias e hematoencefálica. 
 Um indivíduo ingerindo 1 g/kg de etanol apresentará um nível sangüíneo de 
aproximadamente 0,1 %. Existe correlação entre as alterações fisiológicas e a alcoolemia. 
A partir de 0,05%, começam a ocorrer às alterações comportamentais, sendo que a 
intoxicação se instala com o nível sangüíneo de aproximadamente 0,15%. 
 A elevada incidência de alcoolismo e o fato de muitos alcoólatras não serem 
reconhecidos como tais, torna bastante complexo o estudo das interações entre etanol e 
fármacos. Tanto o consumo agudo, como o crônico de etanol interferem com as doses 
requeridas de medicamentos prescritos com muita freqüência, como os hipoglicemiantes, 
os antibióticos, os anticonvulsivantes, os anticoagulantes, os anti-histamínicos, os 
diuréticos e muitos outros. 
 
 
 
 
 
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 Indivíduos embriagados, alcoólatras ou não, apresentam elevada sensibilidade aos 
fármacos, enquanto os alcoólatras ou consumidores habituais de bebidas alcoólicas, 
quando sóbrios, são tolerantes aos fármacos, notadamente aos depressores do sistema 
nervoso central, havendo necessidade, por exemplo, de maior dose de anestésico para a 
indução de anestesia geral. 
 As interações entre etanol e fármacos levam a alterações de parâmetros 
farmacocinéticos ou farmacodinâmicos ou de ambos e, resultando no aumento ou na 
diminuição dos efeitos farmacológicos e colaterais do etanol e de outros fármacos. 
 
♦Farmacocinética 
 
 • Ao Nível de Absorção 
 O etanol apresenta boa absorção no trato gastrintestinal, pele e pulmão. Vapores 
de etanol podem causar intoxicação letal, por inalação. Após administração oral, a 
alcoolemia apresenta 2 picos característicos: o primeiro, correspondente à absorção 
gástrica e o segundo (maior), correspondente à absorção intestinal. A absorção se 
processa por difusão lipídica, sendo cerca de seis vezes maior no intestino delgado do 
que no estômago. 
 O uso do etanol estimula a secreção gástrica ácida, desnatura certos fármacos, 
retarda o esvaziamento gástrico e facilita a dissolução de fármacos lipossolúveis, 
causando, ocasionalmente, a absorção de substâncias que, em outras circunstâncias, não 
sofreriam absorção. 
Na presença de etanol no organismo o metabolismo de muitas drogas como 
benzodiazepínicos, barbitúricos, tetraciclinas, antidepressivos, hipoglicemiantes orais, etc. 
estão com o seu metabolismo diminuído, podendo exacerbarseus efeitos. 
 
 Seu consumo em excesso interfere com a absorção de nutrientes essenciais, 
levando a deficiências minerais e vitamínicas. Uma das moléstias mais graves, 
decorrentes do alcoolismo, é a encefalopatia de Wernicke, que, dentre outras deficiências, 
está associada a uma deficiência acentuada de tiamina (vitamina B1). 
 
 
 
 
 
 
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Interações que alteram a absorção gastrointestinal 
 Principais 
Fármacos Mecanismos e Significância Clínica 
 Conseqüências 
Antibióticos: 
penicilina ↓ absorção ↓ nível plasmático 
canamicina ↑ absorção ↑ nível plasmático 
Vit. hidrossolúveis ↓ absorção 
B1 (tiamina) beribéri cerebral 
B2 (riboflavina) 
B6 (piridoxina) anemia normoblástica 
B12 (cianocobalamina) anemia megaloblástica 
ác. fólico (PGA) fraqueza, cansaço, dispnéia, 
 leucopenia 
ác. pantotênico parestesias nas extremidades, 
 cãibras musculares 
Vit. Lipossolúveis: ↓ absorção 
A ↑ susceptibilidade às infecções 
 cegueira noturna 
D (calciferol) osteomalácia 
E (tocoferol) edema, dermatite escamosa 
K hemorragia, hipoprotrombinemia 
Carboidratos: ↓ absorção 
Xilose 
D-glicose 
Aminoácidos ↓ absorção 
Ác. acetilsalicílico ↑ irritação mucosa hemorragia gastrintestinal 
Nitroglicerina ↑ absorção hipotensão 
Toxinas industriais: ↑ absorção 
Vapores Hg ↑ toxicidade 
 
 
 
 
 
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Chumbo ↑ toxicidade 
Niclosamida ↑ absorção 
Fumantes ↑ absorção ↑ incidência de câncer 
Tetracloroetileno ↑ absorção ↑ toxicidade 
Minerais: ↓ absorção 
Mg hipomagnesemia 
Fe anemia, enteropatia 
Zn componente de enzimas 
Cu componente de enzimas 
Ca hipocalcemia 
(↑) aumenta (↓) diminui 
Fonte: Medicamentos e suas Interações. Seizi Oga 
 
 Os fármacos, por sua vez, podem modificar a cinética da absorção do etanol. 
Assim, fármacos que interferem na motilidade intestinal, no esvaziamento gástrico ou na 
função secretória, interferem também na absorção do etanol. 
Interferência de fármacos na absorção do etanol 
Fármacos Principais Mecanismos Significância Clínica 
Anticolinérgicos ↓ absorção etanol ↓ nível plasmático etanol 
Cafeína 
Epinefrina 
Anfetamina 
Amitriptilina 
(↓) diminui Fonte: Medicamentos e suas Interações. Seizi Oga 
 
• Ao Nível de Distribuição 
 
 Apresenta rápida distribuição por todo o compartimento aquoso do organismo, 
atravessando facilmente todas as barreiras. Atravessa também a barreira placentária, 
sendo que filhos de mães alcoólatras apresentam dependência física e síndrome de 
abstinência ao etanol. 
 
 
 
 
 
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 Como a interação entre etanol e fármacos, em nível de proteínas plasmáticas, não 
apresenta significância clínica, uma vez que a fixação do etanol às proteínas plasmáticas 
é baixa (0-25 %). 
 
• Ao Nível de Biotransformação 
 
 No organismo, 90-98% do etanol sofre oxidação, principalmente no fígado, a uma 
taxa de 6-8 g (7,5-10 ml) de etanol/hora. O metabolismo extra-hepático do etanol é 
pequeno; somente 2-10% são eliminados pelos rins e pelos pulmões. 
 O etanol pode ser metabolizado por três caminhos diferentes, através de enzimas 
localizadas em diferentes compartimentos subcelulares, como: 
 - álcool-desidrogenase (ADH), encontrada no citossol; 
 - sistema microssômico de oxidação do etanol (MEOS), localizado no retículo 
endoplasmático liso; 
 - catalase, encontrada nos peroxissomas. 
 A álcool-desidrogenase do fígado humano existe sob múltiplas formas moleculares, 
resultantes da combinação de oito diferentes subunidades. O grau de complexidade das 
isoenzimas ADH do homem não tem paralelo em nenhuma outra espécie do reino animal. 
Através do álcool-desidrogenase, o etanol é oxidado a acetaldeído. O acetaldeído, por 
sua vez, é convertido a acetato através da aldeído-desidrogenase, encontrada na 
mitocôndria. O acetato é liberado na circulação sangüínea, sendo oxidado, nos tecidos 
periféricos a CO2 e H2O. 
 Em condições normais, MEOS e catalase têm pequena participação na 
biotransformação do etanol. Entretanto, o consumo crônico de etanol leva a um aumento 
adaptativo de MEOS, verificando-se uma correlação entre o aumento de sua atividade e a 
proliferação do retículo endoplasmático liso. Dessa forma, a participação de MEOS na 
metabolização do etanol é significante em consumidores crônicos de bebidas alcoólicas. 
 No processo de oxidação do etanol gera-se um excesso de equivalentes reduzidos 
sob a forma de NADH (nicotinamida adenina dinucleotídeo reduzido) livre no citossol e na 
mitocôndria. Esse incremento, na razão NADH/NAD, parece ser responsável por grande 
parte das complicações hepáticas e metabólicas do alcoolismo. 
 
 
 
 
 
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 O consumo de álcool de forma aguda reduz temporariamente o metabolismo de 
fármacos biotransformados pelo sistema oxidase de função mista (sistema citocromo P-
450). Em contraste, o consumo de álcool, por tempo prolongado, resulta em aceleração 
da biotransformação de fármacos, em decorrência da indução de enzimas hepáticas. 
 A indução enzimática resultante do consumo crônico de etanol pode ser 
parcialmente mascarada pela inibição, se o etanol estiver presente no organismo do 
indivíduo. 
 Além do metabolismo oxidativo, outros metabolismos de fármacos sofrem 
interferência do etanol. Assim, após uma única dose de etanol, a acetilação é aumentada, 
enquanto a conjugação com o ácido glicurônico é inibida. A gravidade da injúria hepática, 
causada pelo álcool, também interfere no grau de indução ou de inibição enzimática. 
 Indivíduos que são consumidores crônicos de bebidas alcoólicas desenvolvem 
tolerância ao etanol e a outros fármacos (tolerância cruzada). Essa tolerância é devida, 
em parte, à adaptação do sistema nervoso central (tolerância farmacodinâmica) e à 
indução enzimática (tolerância metabólica). Assim, os alcoólatras, quando sóbrios, 
necessitam de doses maiores que os abstêmios para evidenciar efeitos farmacológicos de 
anticoagulantes; anticonvulsivantes, antidiabéticos, antimicrobianos e outros fármacos 
biotransformados pelo sistema oxidase de função mista. Tendo em vista que a tolerância 
persiste por vários dias ou mesmo semanas, após a interrupção do consumo abusivo do 
álcool, esses fármacos devem ser prescritos em doses maiores para pacientes em fase 
de recuperação do alcoolismo. 
 
 
Interferência aguda do etanol na biotransformação de fármacos 
Fármacos Principais Mecanismos Significância Clínica 
Diazepam ↓ N-desmetilação ↑ depressão central 
Clobazam 
Clordiazepóxido 
Clorazepato 
Metadona 
Pentobarbital ↓ biotransformação ↑ depressão central 
 
 
 
 
 
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Metaqualona 
Hidrato de cloral 
Tricloroetileno 
Difenidramina 
Isoniazida ↑ N-acetilação hepatite 
Paracetamol ↓ biotransformação ↓ hepatoxicidade em 
 Overdose 
Meprobamato ↓ biotransformação ↑ depressão central 
Doxiciclina 
Tetraciclina 
Sulfadimidina ↑ acetilação 
Disopiramida ↓ N-desalquilação 
Procainamida ↑ N-acetilação 
Propranol ↑ Meia-vida 
Tetracl. carbono ↑ metabólito reativo ↑ hepatotoxicidade 
Tolbutamida ↓ biotransformação hipoglicemia 
Dextropropoxifeno ↓ biotransformação ↑ depressão central 
Antidepressivos↓ biotransformação ↑ depressão central 
tricíclicos 
Fonte: Medicamentos e suas Interações. Seizi Oga 
 
Interferência crônica do etanol na biotransformação de fármacos 
Fármacos Principais Mecanismos Significância Clínica 
Antipirina ↑ biotransformação ↓ efeito 
Clorofórmio, ↑ biotransformação ↑ hepatotoxicidade 
Paracetamol 
Pentobarbital, ↑ biotransformação ↓ efeito 
Meprobamato, 
Doxiciclina, 
Tolbutamida, 
 
 
 
 
 
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Imipramina, 
Fenitoína, 
Warfarina, 
Propranolol, 
Rifampicina 
Isoniazida ↑ biotransformação ↑ hepatotoxicidade 
Testosterona ↑ biotransformação 
Vitamina A ↑ biotransformação cegueira noturna, disfunção 
 renal e hepática 
Vitamina D ↑ biotransformação 
(↑) aumenta (↓) diminui 
Fonte: Medicamentos e suas Interações. Seizi Oga 
 
 • Inibidores de Álcool-desidrogenase 
 
 A álcool-desidrogenase é uma enzima que contém Zn e é encontrada no citossol. 
Essa enzima promove a oxidação de etanol a acetaldeído. Alguns fármacos inibem a 
álcool-desidrogenase, promovendo acúmulo de etanol no organismo e levando à 
exacerbação de seus efeitos. 
 
Inibidores de álcool-desidrogenase 
Fármacos Principais Mecanismos Significância Clínica 
Ácido etacrínico, Inibição enzimática ↑ efeito do etanol 
Fenilbutazona, 
Clorpromazina, 
Hidrato de cloral, 
4-metil-pirazol 
(↑) aumenta 
Fonte: Medicamentos e suas Interações. Seizi Oga 
 
 
 
 
 
 
 
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• Inibidores de Aldeído-desidrogenase 
 
 É uma enzima encontrada na mitocôndria. Essa enzima, juntamente com o cofator 
NAD, é a principal responsável pela biotransformação do acetaldeído a acetato. O 
metanol e o etilenoglicol constituem outros álcoois metabolizados por álcool-
desidrogenase e aldeído-desidrogenase. O metanol é oxidado a aldeído fórmico e ácido 
fórmico, podendo ocasionar grave acidose e até cegueira. O etilenoglicol é oxidado a 
ácido oxálico, cuja precipitação nos rins pode ser letal por falência renal. 
 Alguns inibidores da aldeído-desidrogenase como o dissulfiram e a cianamida 
cálcica são utilizados como coadjuvantes no tratamento do alcoolismo crônico. Esses 
fármacos bloqueiam a passagem do aldeído para o ácido, elevando em 5-10 vezes a 
concentração sangüínea do acetaldeído e desencadeando a síndrome do acetaldeído ou 
síndrome de Antabuse. Essa síndrome caracteriza-se por intensa vasodilatação, 
inicialmente da face, cefaléia, dificuldade respiratória, náusea, vômito e taquicardia. 
Reações agudas podem levar à repentina hipotensão, com perda de consciência. 
 O tratamento com o dissulfiram pode acarretar interações medicamentosas 
potencialmente perigosas, pois este interfere com o sistema oxidase de função mista e 
inibe a biotransformação de antidiabéticos, anticonvulsivantes, benzodiazepínicos, 
antimicrobianos e outros fármacos. 
 A cianamida cálcica tem a vantagem de inibir a aldeído-desidrogenase de forma 
reversível, com recuperação de cerca de 80% da atividade enzimática no período de 24 
horas, e de não interferir no sistema oxidase de função mista. 
 Certos fármacos, como alguns antiparasitários, hipoglicemiantes e antimicrobianos, 
são inibidores da aldeído-desidrogenase, desencadeando a síndrome do acetaldeído na 
presença de etanol. Portanto, pacientes sob terapia com esses fármacos devem ser 
alertados quanto à possibilidade de ocorrência da síndrome de acetaldeído, se 
consumirem bebida ou alimento contendo álcool. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Inibidores da aldeído-desidrogenase 
Fármacos Principais Mecanismos Significância Clínica 
Dissulfiram, Inibição enzimática Reação de Antabuse 
Cianamida cálcica 
(Carbimida cálcica), 
Metronidazol, 
Griseofulvina, 
Tolbutamida. 
Fentolamina, 
Cloranfenico/, 
Quinacrina, 
Cefalosporinas 
Fonte: Medicamentos e suas Interações. Seizi Oga 
 
♦ Farmacodinâmicas 
 
 Estes mecanismos ainda são pouco elucidados. 
 A ingestão concomitante de álcool e fármacos depressores do sistema nervoso 
central resulta em efeito depressor aditivo ou mesmo sinérgico, constituindo, com 
freqüência, grave ameaça à vida. Nessas circunstâncias, a morte pode advir por falência 
cardiovascular, depressão respiratória ou grave hipotermia. 
 
Interações farmacodinâmicas 
Fármacos Principais Mecanismos Significância Clínica 
Nitroglicerina ↑ vasodilatação hipotensão' 
Barbitúricos ↑ depressão central, coma, 
 letalidade 
Dextropropoxifeno ↑ depressão respiratória, morte 
Glutetimida ↑ depressão central 
Meprobamato ↑ depressão central 
 
 
 
 
 
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Etinamato ↑ depressão central 
Mianserina ↑ depressão central 
Paraldeído depressão central 
Metaqualona ↑ depressão central 
Fenciclidina 
Antidepressivos efeitos cardiotóxicos, 
Tricíclicos convulsão, coma, depressão 
 respiratória e coma hipotérmico 
 (em idosos) 
Cannabis (maconha) ↓ capacidade psicomotora 
Benzodiazepínicos grave sedação 
Anfetaminas ↓ capacidade motora 
Cafeína ↓ capacidade motora 
anti-histamínicos ↓ capacidade psicomotora e 
 alerta 
Anticonvulsivantes ↓ capacidade psicomotora e 
 alerta 
(↑) aumenta (↓) diminuição 
Fonte: Medicamentos e suas Interações. Seizi Oga 
 
♦ Interações Diversas 
 
 Diversas substâncias, presentes em bebidas alcoólicas, também apresentam 
interações clinicamente significantes. Assim, pacientes sob tratamento com IMAO (inibidor 
de monoamino oxidase) correm o risco de sofrer crise hipertensiva aguda se consumirem 
certos tipos de vinho, como o vinho Chiante, contendo tiramina. 
 Na presença de concentrações elevadas de etanol, há aumento no nível 
plasmático de ácido úrico, podendo desencadear crise gotosa. 
 O etanol interfere com a gliconeogênese hepática, levando a hipoglicemia. 
 O cobalto, adicionado à cerveja como estabilizador de espuma pode provocar 
cardiomiopatia. 
 
 
 
 
 
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 O ferro, presente em muitos vinhos, pode depositar-se nos tecidos. 
 
Interações diversas 
Fármacos Principais Mecanismos Significância Clínica 
Tiramina antidepressivos IMAO crise hipertensiva 
(vinhos) 
Cobalto (cerveja) cardiomiopatia 
Ferro (vinhos) deposição nos tecidos 
K+, Mg++ ↓ nível plasmático ↑ sensibilidade a cardiotônicos 
 destes cátions ↑ arritmias espontâneas 
Metab. glicose inibe gliconeogênese hipoglicemia 
Ácido úrico gota 
Puromicina C fígado gorduroso 
Ácido ascórbico ↑ ADH ↑ eliminação do etanol 
(vit. C) 
Cimetidina ↓ biotransformação ↑ intoxicação etanólica 
Leite ↓ abs. etanol ↓ intoxicação etanólica 
Ác. acetilsalicílico sangramento gastrintestinal 
(↑) aumento (↓) diminuição 
Fonte: Medicamentos e suas Interações. Seizi Oga 
 
♦ Carcinogenicidade e Mutagenicidade 
 
 O consumo de álcool, de forma abusiva, está associado ao aumento da incidência 
de câncer nos tratos respiratório e alimentar, além de agravar os riscos de câncer do 
fígado, intestino grosso, pâncreas e mama. 
 Os mecanismos envolvidos nesses eventos são complexos, considerando que as 
bebidas alcoólicas possuem, por si só, composições complexas e nem sempre bem 
definidas, podendo conter pequenas quantidades de substâncias carcinogênicas. 
 A interação de álcool e tabaco aumenta a incidência de câncer do trato digestivo superior,devido parcialmente ao efeito indutor enzimático do etanol, promovendo a conversão de substâncias 
 
 
 
 
 
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pró-carcinogênicas. Além disso, as deficiências nutricionais, associadas ao abuso do álcool, 
contribuem para o aumento dessa incidência, aumentando a susceptibilidade aos carcinogênicos e 
interferindo no sistema imune, particularmente nas respostas mediadas pelos linfócitos T. 
 
------ FIM MÓDULO II ----- 
	FATORES QUE INFLUENCIAM NA TOXIDADE 
	 
	REAÇÃO ADVERSA A MEDICAMENTOS 
	O PAPEL DA FARMACOVIGILÂNCIA E DA FARMACOEPIDEMIOLOGIA 
	INTERAÇÕES MEDICAMENTOS E ÁLCOOL 
	Interferência de fármacos na absorção do etanol