DENGUE- FISIOPATO, QX, TRATAMENTO, EXAMES, DX

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Dengue 
TUTORIA II- MÓDULO XV
CLASSIFICAÇÃO FILOGENÉTICA DO VIRUS, SEUS SOROTIPOS E ESTRUTURAS
Tratado de Infecto – Veronesi
Os 4 sorotipos da dengue, chamados de DENV1, 2, 3 e 4 são da família Flaviridae, gênero Flavivírus, que inclui 70 membros e esses 4 sorotipos pertencem ao ‘’grupo dengue’’ desse gênero.
São vírus esféricos, envelopados, com projeções na superfície e medem de 50 a 60 nm de diâmetro. A composição química dos flavivírus são de 6% de RNA, 66% de proteínas, 17% de lipídeos e 9% de carboidratos. Contém aproximadamente 11 mil nucleotídeos e por ser de polaridade positiva comporta-se como RNA mensageiro.
· O RNA genômico do flavivírus tem 10 genes que codificam uma poliproteina clivada nas proteínas individuais por proteases virais e celulares. Cada um desses genes codifica proteínas do mesmo nome: 3 estruturais (E, prM, C) e 7 não estruturais (NS1, NS2A, NS2B. NS3, NS4A, NS4B, NS5)
· NS1 é a responsável pela fixação do complemento e parece estar envolvida na maturação viral, tendo recentemente surgido como um dos alvos para o desenvolvimento de testes diagnósticos de fase aguda. As proteínas NS3 e NS5 são componentes do complexo de replicação viral.
· A proteína C é constituindo do capsídeo viral, onde está associada ao RNA viral 
· A proteína E é a maior do envelope viral, tem 20 resíduos de cisteina que formam pontes dissulfidicas as quais tem determinantes antigênicos
· A proteína M, resultante da clivagem da prM, juntamente com a proteína E, consitui o envelope viral, mas no meio intracelular auxilia no processamento da proteína E
Os vírus da dengue se replicam no citoplasma depois de uma latência de 12 a 16 horas (vertebrados) e isso se relaciona a proliferação de organelas no reticulo endoplasmático. Eles entram na célula por meio da endocitose mediada por receptores de membrana (heparan sulfato e DC SIGN) e após a penetração no citoplasma e o desnudamento, o RNA viral se replica em áreas perinucleares com intermédio de uma RNA de polaridade negativa que serve como molde na replicacao do RNA do vírus
O RNA genômico tem uma longa fase de leitura aberta que codifica todas as proteínas virais, que são flanqueadas por duas sequencias não codificadoras. A tradução do RNA viral ocorre no reticulo endoplasmático e nos polissomos ocorre a tradução em uma poliproteina contendo todas as proteínas virais, a qual é clivada nas proteínas individuais
Após a tradução e síntese ribossômica de proteínas não estruturais que agiriam como replicases, o RNA de polaridade positiva dos Flavivirus é traduzido para um RNA complementar de fita negativa que serva de molde para a confecção dos RNA da progênie viral. A clivagem da prM para M está relacionada com a liberação das partículas virais infectantes, pois enquanto existe a prM as partículas virais intracelulares não são infectantes
A proteína E está nas espículas do envelope e é fundamental para a ligação viral ao receptor de membrana, possuindo os mais importantes domínios antígenos dos vírus da dengue. Os domínios antigênicos de E contêm epítopos, que são os maiores responsáveis pela indução de imunidade contra os flavivírus. Esses epítopos definem a produção de anticorpos específicos para o tipo viral, para o complexo da dengue e para o gênero flavivirus. As proteínas não estruturais, em contato com a superfície celular, ou secretadas, também possuem capacidade antigênica
VETORES QUE TRANSMITEM O VÍRUS DA DENGUE, A SUA EFICÁCIA NA TRANSMISSÃO DA DOENÇA E O CICLO DO VÍRUS NO MOSQUITO:
Rotinas de diagnóstico e tratamento das doenças infecciosas e parasitárias – Walter Tavares/ Infectologia: bases clínicas e tratamento – Reinaldo Salomão
A emergência global da dengue como problema de saúde pública tem sido associada a diversos fatores relacionados à rápida urbanização, aos novos padrões de deslocamentos humanos (aumento das viagens aéreas nacionais e internacionais, migração etc.) e à carência de programas eficientes de combate ao vetor transmissor da doença. 
O principal vetor responsável pela transmissão viral são mosquitos do gênero Aedes, encontrados em ambientes urbanos e peridomiciliares. Até o momento, o Aedes aegypti é o principal transmissor do vírus dengue nas Américas – o Aedes albopictus, por motivos desconhecidos, mantém sua importância epidemiológica como transmissor da dengue restrita ao continente asiático. Esses vetores adultos, ao longo de suas vidas, são incapazes de voar grandes distâncias. Portanto, a dispersão geográfica da doença e o aumento da cocirculação dos 4 sorotipos do dengue têm sido relacionados ao aumento da frequência dos deslocamentos humanos.
· VETORES E EFICACIA DE TRANSMISSÃO
· - AG ETIOLÓGICO É um vírus RNA. Arbovírus do gênero Flavivírus, pertencente à família Flaviviridae. São 4 sorotipos: DENV 1, DENV 2, DENV 3 e DENV 4.
· - RESERVATÓRIO A fonte da infecção e reservatório vertebrado é o ser humano. Na Ásia e na África, um ciclo selvagem envolvendo macacos.
· - VETORES A fêmea do Aedes aegypti é considerada o mais eficiente transmissor do vírus, por ser altamente antropofílica, astuta na hora do repasto (pica sem se fazer notar), alimenta-se de sangue humano várias vezes antes de completar a oogênese e coabita com o homem sua residência. 
A transmissão do vírus dengue ao homem é efetivada por ocasião de seu repasto sanguíneo, caso esteja infectada com o vírus, pois a fêmea regurgita logo após ingerir alguma quantidade de sangue. Os mosquitos que não estão portando o vírus poderão adquiri-lo picando indivíduos em período de viremia. Os insetos que adquirem o agente infeccioso de indivíduos virêmicos necessitam entre 8 e 12 dias (período de incubação extrínseco) para estar aptos a transmitir, daí permanecendo por toda sua vida (em torno de 45-60 dias). 
O Aedes é artrópode que se reproduz em recipientes artificiais no interior das residências e/ou peridomicílio. Apenas 10% são criadouros naturais, como troncos de árvores e determinadas folhas (bromélias). As fêmeas depositam seus ovos nestes recipientes, contendo água, de preferência pouco poluída e à sombra. Quando maduros e umedecidos, os ovos rompem-se liberando as larvas que nadam ativamente, passam por 4 estágios larvários em 5 a 7 dias, até a transformação em ninfas, que precisam de mais 2 a 3 dias para atingir a fase adulta. Pela oviposição, se o recipiente estiver vazio, os ovos podem resistir por mais de 350 dias até que a água venha a se fazer presente. 
O repasto sanguícola da fêmea adulta é preferencialmente realizado no início da manhã (das 5 às 7h e no final da tarde/princípio da noite (das 17 às 19h).
· A INTERAÇÃO VÍRUS-VETOR
DENV é um arbovírus com genoma de tamanho limitado, depende de uma célula hospedeira para sua própria sobrevivência e replicação. No vetor, o vírus é obtido no repasto sanguíneo, se replica e propaga no interior do inseto até atingir a glândula salivar. Este processo requer a interação do vírus com os vários tecidos e seus respectivos processos fisiológicos de proteção contra patógenos que, ao serem burlados, permitem uma infecção persistente e duradoura no inseto. 
A interação biológica vírus-vetor é resultado de um processo de coevolução contínua, que envolve o sistema imune do vetor e suas barreiras físicas e moleculares e os mecanismos virais de escape destas defesas. Este é um processo dinâmico, a longo prazo, que resulta na seleção de espécies ou populações de uma mesma espécie que funcionam, especificamente ou não, como vetores de um arbovírus. No caso da interação DENV-Aedes, resulta de um processo eficiente, pois o mosquito não apresenta alterações fenotípicas que o levem à morte quando infectado pelo vírus.
A competência vetorial refere-se à permissividade a infecção, replicação e transmissão de patógenos específicos Diferentes linhagens de Aedes aegypti, apresentam grandes diferenças com relação à competência vetorial para Flavivírus, incluindo DENV. Para que a parceria dê certo é necessário que o patógeno seja capaz de atravessar diversas barreiras no hospedeiro invertebrado, possibilitando a entradado agente patogênico, sua disseminação nos tecidos e sua transmissão.
· AS BARREIRAS E O CICLO DE TRANSMISSÃO NO VETOR
O ciclo de transmissão de DENV inicia-se quando fêmeas de Aedes aegypti picam um indivíduo que se encontra em fase virêmica da doença (fase aguda de infecção, 4 a 5 dias após a picada). Depois, o vírus multiplica-se no epitélio intestinal do mosquito, atinge a hemocele e dissemina por diferentes tecidos. Após um período de incubação, de 7 – 14 dias, o vírus chega às glândulas salivares e o inseto torna-se apto a transmitir o vírus dengue para um novo hospedeiro humano. 
A fêmea do Aedes pode transmitir o vírus de uma pessoa infectada para outro indivíduo, pela mudança do hospedeiro quando o repasto sanguíneo é interrompido – transmissão mecânica. Outro tipo de transmissão, que parece ter importância epidemiológica nos períodos interepidêmicos é a transmissão transovariana ou transmissão horizontal, na qual a fêmea passa DENV para os ovos e para sua progênie. 
A transmissão do DENV depende da interação do vírus com o mosquito. Quando o mosquito se alimenta do sangue de um indivíduo virêmico, o vírus encontra no mosquito várias barreiras à infecção. A capacidade de ultrapassar essas barreiras imunofisiológicas define a competência vetorial da espécie Existem 6 barreiras potenciais: 
- Inicialmente, o vírus deve ser capaz de penetrar e atacar as células epiteliais e se replicar nelas até atingir um alto título viral nestas células. Fatores que bloqueiam um desses 2 eventos constituem uma barreira de infecção no intestino (MIB). 
- Posteriormente, o vírus deve ser capaz de ultrapassar a lâmina basal que envolve o epitélio intestinal e infectar e se replicar nos tecidos vizinhos. Fatores que bloqueiam estes eventos impedem a disseminação da infecção nos tecidos, atuando como uma barreira de escape do intestino (MEB). 
- Por último, o arbovirus deve infectar e se replicar nas glândulas salivares antes de invadir o lúmen da glândula salivar para a transmissão final na próxima picada. Fatores que impedem esta etapa constituem a barreira de transmissão (TB). 
Cada uma dessas barreiras deve ser compreendida do ponto de vista bioquímico e molecular para que seja possível entender os mecanismos que levam à infecção, replicação e transmissão do vírus no mosquito vetor e sua competência vetorial.
VIAS DE TRANSMISSÃO INTRÍNSECA, EXTRÍNSECA, MECÂNICA E VERTICAL:
VERONESI
A transmissão dos vírus da dengue envolve mosquitos do gênero Aedes que se infectam após picarem indivíduos virêmicos e transferem, pela picada, e após replicação em seu organismo, os vírus ao indivíduo suscetível, determinando o ciclo de transmissão O único animal reservatório a participar no ciclo transmissor dos vírus da dengue é o próprio homem. 
Os principais vetores da dengue são mosquitos Aedes das espécies aegypti e albopictus. A transmissão se dá por fêmeas que, ao se alimentarem de sangue para suprir necessidades proteicas da oviposição, infectam-se picando indivíduos virêmicos. 
Os vírus da dengue multiplicam-se no aparelho digestivo do mosquito, disseminando-se por diferentes tecidos do inseto. A chegada do vírus às glândulas salivares, após um período de incubação, dito extrínseco, com duração de 7 a 11 dias, determina o início da transmissão viral pelo mosquito, que passa a transmiti-lo por toda a vida.
O Aedes aegypti faz sua oviposição em depósitos artificiais de água Os ovos são postos alguns milímetros acima da linha de água, fixando-se à parede do recipiente onde resistem à dessecação, podendo permanecer viáveis por mais de 1 ano. 
Os ovos iniciam seu ciclo evolutivo para larva, pupa e mosquito adulto, quando em contato com água, em temperatura adequada. Os mosquitos adultos possuem pequeno raio de ação, mantendo-se toda a vida, a uma distância não maior que 200 m dos locais da oviposição, mas os ovos ou o mosquito podem, acompanhando o homem, viajar longas distâncias, sendo essas formas reconhecidas na disseminação vetorial.
O Aedes albopictus, em razão dos seus habitats rurais, silvestres e à transmissão transovariana mais frequente causador ou mantenedor de endemias por vírus da dengue. Entretanto, não existem evidências de que essa espécie esteja envolvida na transmissão da dengue em nosso país.
Guia Vig. epidemiologica
A transmissão se faz pela picada dos mosquitos Ae. aegypti, após um repasto de sangue infectado, o mosquito está apto a transmitir o vírus, depois de 8 a 12 dias de incubação extrínseca. 
Quanto ao comportamento, os mosquitos Aedes, possuem hábitos diurnos, onde o repasto sanguíneo é realizado nas primeiras horas da manhã e ao entardecer. 
- TRANSMISSÃO MECANICA É possível, quando o repasto é interrompido e o mosquito se alimenta num hospedeiro suscetível próximo. 
Não há transmissão por contato direto de um doente ou de suas secreções com uma pessoa sadia, nem por intermédio de fontes de água ou alimento 
- TRANSMISSÃO VERTICAL É uma transmissão subdiagnosticada (rara) e a imunopatogênese da transmissão ainda não está bem estabelecida. Há relatos de casos de transmissão vertical (gestante - bebê) do vírus DENV-2, ocorridos na Tailândia e Malásia.
A doença manifesta-se no neonato inicialmente com um quadro clínico semelhante a sepse neonatal (os sintomas mais comuns são a febre e a trombocitopenia). Na presença do parto iminente, o RN deve ser cuidadosamente acompanhado em sua evolução clínica até a 2° semana de vida. A transmissão pode ocorrer se a mãe apresentar dengue próximo ao parto e o intervalo de tempo entre o início da febre na gestante e no RN variar entre 1 a 13 dias (média de 7 dias). 
A transmissão da dengue através do leite materno foi sugerida por alguns autores, e o vírus foi detectado no leite materno durante infecção materna aguda de dengue. 
MECANISMO PELO QUAL A PRIMOINFECCAO FACILITA A PENETRAÇÃO DO VIRUS EM UMA SEGUNDA INFECCÃO
· TEORIA DE HALSTED (1970) 
Propôs uma teoria que é hoje universalmente aceita para explicar a imunopatogênese da FHD/SCD; é a teoria de infecções sequenciais, ou a hipótese da exacerbação imune. 
A 1ª infecção causada por um sorotipo do vírus gera o aparecimento de anticorpos neutralizantes capazes de reação cruzada com outros sorotipos. Quando ocorre uma 2ª infecção com um sorotipo heterólogo, aumenta o risco de se desenvolver FHD/SCD. 
Anticorpos heterólogos preexistentes reconhecem o 2º sorotipo virai, formando imunocomplexos que se acoplam a receptores FC na membrana celular de macrófagos, invadindo posteriormente essas células. Como os anticorpos são heterólogos, o vírus não é neutralizado, passando então a replicar-se livremente no meio intracelular. Este fenômeno é conhecido como exacerbação mediada por anticorpos, porque as imunoglobulinas facilitam a entrada do vírus nas células mononucleadas.
Ativadas, estas células passam a produzir citocinas e mediadores da inflamação, como TNF-a, IL-1, IL-2, IL-6 e fator ativador de plaquetas, que causam aumento da permeabilidade vascular, levando a hipovolemia e a choque. 
Infecção viral maciça de macrófagos induz ativação de linfócitos T CD4+, T CDS+, mastócitos e linfócitos B, a qual resulta também na produção de diversas citocinas, inclusive IFN -y, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-1 O e linfotoxinas. 
A cascata do complemento é ativada, e as frações C3a e CSa podem ter papel relevante no processo. Assim, o vírus induz a produção de citocinas e de outros mediadores que, em última instância, atuam sinergicamente no aumento da permeabilidade vascular, consequente à disfunção endotelial, e no consumo dos fatores da coagulação (coagulação intravascular disseminada).
Artigo
Uma vez a pessoa infectada por um sorotipo, ela terá anticorpos homólogos e heterólogos, que conferem imunidade em longo prazo para este sorotipo, porém quando infectada por um sorotipo diferente, há reação cruzada com anticorpos heterólogos pré-existentes, que reconhecem o vírus formando imunocomplexos. No entanto, estes anticorpos possuem baixa avidez, sendo internalizados por macrófagos através de receptores Fc, e assim,podem replicar no interior destas células. A infecção celular permite a secreção de citocinas próinflamatórias e ativação do sistema complemento (C3a e C5a solúveis), que podem estar associados com a severidade do quadro clínico
EPIDEMIO DA DENGUE APONTANDO OS GRUPOS DE RISCO
A dengue é transmitida aos humanos pela picada das fêmeas dos mosquitos Aedes aegypti e Aedes albopictus. A. albopictus tornou-se o mosquito-praga dominante em muitos centros urbanos. 
Os mosquitos criam-se na água estagnada em torno das habitações humanas; eles não são tipicamente encontrados na floresta. O vírus da dengue pode alcançar um título acima de 108 de dose infectante média por mililitro no hospedeiro humano. 
Sobre a transmissão: O mosquito torna-se infectado ao fazer o repasto sanguíneo durante a viremia. O vírus mantém a replicação no epitélio do tubo digestivo médio e nas glândulas salivares do mosquito fêmea, que permanece infectante durante toda a vida. Dentro de oito a 12 dias da infecção inicial, as glândulas salivares do mosquito tornam-se infectadas e o vírus é eliminado com a saliva durante o repasto sanguíneo seguinte. Um mosquito pode infectar muitos indivíduos, especialmente em virtude da sua inquietação durante a alimentação: interrompendo sua refeição a cada leve movimento do hospedeiro e a seguir retornando ao hospedeiro original ou a outro. 
O período de incubação é tipicamente de quatro a sete dias, mas pode variar de três a 14 dias. Durante surtos no sudeste dos Estados Unidos e Porto Rico, o risco de infecção chegou a 79% nos indivíduos sem imunidade anterior, com taxas de ataque clínico de até 20%. A imunidade contra o sorotipo infectante permanece provavelmente por toda a vida, mas os indivíduos permanecem suscetíveis aos sorotipos restantes. 
O pico de transmissão ocorre após grandes chuvas, quando a água da chuva colhida em receptáculos domiciliares permite a expansão das populações de mosquitos. Epidemias tendem a ocorrer em ciclos de três a cinco anos, mas casos interepidêmicos ocorrem regularmente. 
Obs: A dengue é um risco particular para os visitantes de regiões tropicais e é uma das principais causas de morbidade e mortalidade infantil em áreas endêmicas. A globalização e as mudanças climáticas têm contribuído para a expansão da distribuição geográfica. 
FISIOPATO DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E FASES CLÍNICAS, EVOLUCAO NATURAL E COMPLICACAO DA DOENÇA MS
Cecil
· PATÓGENO 
O vírus da dengue é um membro da família Flaviviridae, que consiste em um vírus de RNA de fita simples com envelope lipídico de aproximadamente 50 mm de diâmetro. Existem quatro sorotipos de dengue: DEN-1, DEN-2, DEN-3 e DEN-4. Não é observada proteção cruzada entre os sorotipos; portanto, a dengue pode se desenvolver após a infecção por outro sorotipo. A infecção por um segundo sorotipo coloca o indivíduo em risco de desenvolver febre hemorrágica
· FISIOPATOLOGIA 
A febre hemorrágica da dengue e a síndrome do choque da dengue são formas hemorrágicas de reinfecção da dengue caracterizadas por aumento da permeabilidade capilar. A infecção prévia com um sorotipo alternativo permite que os anticorpos ao sorotipo da infecção anterior se combinem com o sorotipo recém infectante. 
Embora os anticorpos da primeira exposição não sejam neutralizantes, exacerbam a captação mediada por anticorpos pelos macrófagos, levando à ativação dos macrófagos e aumentando a replicação viral e a carga viral. A excreção de mediadores inflamatórios vasoativos pelos macrófagos resulta em extravasamento vascular, que pode resultar em choque quando grave. 
Pode ocorrer tumefação das células endoteliais e edema perivascular. Raramente, a síndrome do choque da dengue pode ocorrer com a infecção primária. 
Obs: A variação na capacidade da cepa de gerar anticorpos exacerbadores bem como diferenças de virulência pode ser responsável por diferenças no comportamento clínico. 
SINAIS DE ALARME DA DENGUE
	· Dor abdominal intensa (referida ou à palpação) e continua
	· Sangramento de mucosas
	· Vômitos persistentes
	· Letargia ou irritabilidade
	· Hipotensão ortostática e/ou lipotimia
	· Acúmulo de líquido (ascite, derrame pleural e/ou pericárdico)
	· Hepatomegalia > 2 cm abaixo do rebordo costal
	· Aumento progressivo do hematócrito
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS NO ADULTO SEGUNDO AS FASES (FEBRIL, CRITICA E RECUPERAÇÃO), CRIANÇA E GESTANTE 
A infecção pelo vírus dengue pode ser assintomática ou sintomática. Quando sintomática, causa uma doença sistêmica e dinâmica de amplo espectro clínico, variando desde formas oligossintomáticas até quadros graves, podendo evoluir para o óbito. Três fases clínicas podem ocorrer: febril, crítica e de recuperação.
1. FASE FEBRIL:
A primeira manifestação (após 4/7 dias de incubação) é a febre, com tem duração de dois a sete dias, geralmente alta (39ºC a 40ºC), de início abrupto, associada à cefaleia, à adinamia, às mialgias, às artralgias e a dor retroorbitária. O exantema está presente em 50% dos casos, é predominantemente do tipo maculopapular, atingindo face, tronco e membros de forma aditiva, não poupando plantas de pés e palmas de mãos, podendo apresentar-se sob outras formas com ou sem prurido, frequentemente no desaparecimento da febre.
Anorexia, náuseas e vômitos podem estar presentes, a diarreia está presente grande parte dos casos, habitualmente não é volumosa, com fezes pastosas numa frequência de três a quatro evacuações por dia, o que facilita o diagnóstico diferencial com gastroenterites de outras causas. Após a fase febril, grande parte dos pacientes recupera-se gradativamente com melhora do estado geral e retorno do apetite.
A dengue clássica ocorre usualmente em adultos e crianças mais velhas não autóctones, sendo caracterizada por febre de início súbito, cefaleia frontal grave, dor retro orbitária, mialgia e em muitos casos, náusea, vômito, exantema, linfadenopatia e artralgia. Podem ocorrer fraqueza generalizada, paladar alterado, calafrios e hiperestesia cutânea. 
A dengue clássica é autolimitada, porém alguns pacientes evoluem para a febre hemorrágica da dengue ou síndrome de choque da dengue, que é caracterizada por extravasamento capilar, hipotensão, estreitamento da pressão de pulso e choque. A dengue na gravidez pode ser grave. 
Ao exame físico observa-se febre, bradicardia relativa, hiperemia escleral, dor à compressão ocular e congestão faríngea. Um exantema macular aparece transitoriamente no primeiro ou no segundo dia da doença. 
Pode ocorrer linfadenopatia generalizada não dolorosa nas regiões cervical posterior, epitroclear e inguinal. O exantema também recidivo e assume o aspecto de manchas de 2 a 5 mm de palidez, rodeadas por eritema e, ocasionalmente, acompanhadas de disestesia em ardência das palmas e plantas. O exantema pode descamar.
Obs: a dengue se resolve abruptamente em cinco a sete dias, porém a fadiga e a depressão podem se prolongar por semanas; a sobrevida é uniforme. O prognóstico de pacientes com febre hemorrágica da dengue e síndrome do choque da dengue depende do diagnóstico precoce e da introdução de medidas de suporte.
2. FASE CRÍTICA:
Pode aparecer em alguns pacientes, podendo evoluir para as formas graves e, por esta razão, medidas diferenciadas de manejo clínico e observação devem ser adotadas imediatamente. Tem início com a defervescência da febre, entre o terceiro e o sétimo dia do início da doença, acompanhada do surgimento dos sinais de alarme.
DENGUE COM SINAIS DE ALARME: Devem ser rotineiramente pesquisados e valorizados, bem como os pacientes devem ser orientados a procurar a assistência médica na ocorrência deles. A maioria vem do aumento da permeabilidade vascular, a qual marca o início do deterioramento clínico do paciente e sua possível evolução para o choque por extravasamento de plasma. 
DENGUE GRAVE: Pode haver extravasamento de plasma, levando ao choque ou acúmulo de líquidos com desconforto respiratório, sangramento grave ou sinais de disfunção orgânica como o coração, os pulmões, os rins, o fígado e SNC. Derrame pleural e ascite podem ser clinicamentedetectáveis pela intensidade do extravasamento e da quantidade excessiva de fluidos infundidos. O extravasamento plasmático também pode ser percebido pelo aumento do hematócrito, quanto maior sua elevação maior será a gravidade, pela redução dos níveis de albumina e por exames de imagem
O choque ocorre quando um volume crítico de plasma é perdido através do extravasamento, o que geralmente ocorre entre os dias quatro ou cinco (com intervalo entre três e sete dias) de doença, geralmente precedido por sinais de alarme. O período de extravasamento plasmático e choque leva de 24 a 48 horas, devendo a equipe assistencial estar atenta à rápida mudança das alterações hemodinâmicas. O choque na dengue é de rápida instalação e tem curta duração. Podendo levar o paciente ao óbito em um intervalo de 12 a 24 horas ou a sua recuperação rápida, após terapia antichoque apropriada.
· HEMORRAGIAS GRAVES podem ocorrer, e quando é do aparelho digestivo, é mais frequente em pacientes com histórico de úlcera péptica ou gastrites, assim como também pode ocorrer devido a ingestão de AAS, Aines e anticoagulantes. 
· A DISFUNÇÃO GRAVE DE ÓRGÃOS pode ocorrer sem o concomitante extravasamento plasmático ou choque. As miocardites por dengue são expressas principalmente por alterações do ritmo cardíaco (taquicardias e bradicardias), inversão da onda T e do segmento ST com disfunções ventriculares (diminuição da fração da ejeção do ventrículo esquerdo), podendo ter elevação das enzimas cardíacas. Pode aparecer elevação das enzimas hepáticas.
· ACOMETIMENTO GRAVE DO SISTEMA NERVOSO pode ocorrer no período febril ou, mais tardiamente, na convalescença e tem sido relatado com diferentes formas clínicas: meningite linfomonocítica, encefalite, síndrome de Reye, polirradiculoneurite, polineuropatias (S. Guillain Barré) e encefalite. 
3. FASE DE RECUPERAÇÃO: 
Nos pacientes que passaram pela fase crítica haverá reabsorção gradual do conteúdo extravasado com progressiva melhora clínica. Deve-se atentar para complicações causadas pela hiper-hidratação. Nesta fase o débito urinário se normaliza ou aumenta, podem ocorrer ainda bradicardia e mudanças no eletrocardiograma.
Alguns pacientes podem apresentar um rash cutâneo acompanhado ou não de prurido generalizado. Infecções bacterianas poderão ser percebidas nesta fase ou ainda no final do curso clínico, em alguns pacientes elas podem ter um caráter grave, contribuindo para o óbito.
· QUADRO CLÍNICO NA GESTANTE
Gestantes devem ser tratadas de acordo com o estadiamento clínico da dengue. As gestantes necessitam de vigilância, independente da gravidade, devendo o médico estar atento aos riscos para mãe e concepto. Os riscos para mãe infectada estão principalmente relacionados ao aumento de sangramentos de origem obstétrica e às alterações fisiológicas da gravidez, que podem interferir nas manifestações clínicas da doença. 
Para o concepto de mãe infectada durante a gestação, há risco aumentado de aborto e baixo peso ao nascer. Gestantes com sangramento, independente do período gestacional, devem ser questionadas quanto à presença de febre ou ao histórico de febre nos últimos sete dias.
· QUADRO CLÍNICO NA CRIANÇA 
A dengue na criança pode ser assintomática ou apresentar-se como uma síndrome febril clássica viral, ou com sinais e sintomas inespecíficos: adinamia, sonolência, recusa da alimentação e de líquidos, vômitos, diarreia ou fezes amolecidas. Nesses casos os critérios epidemiológicos ajudam o diagnóstico clínico. 
Nos menores de 2 anos de idade os sinais e os sintomas de dor podem manifestar-se por choro persistente, adinamia e irritabilidade, podendo ser confundidos com outros quadros infecciosos febris, próprios da faixa etária. 
O início da doença pode passar despercebido e o quadro grave ser identificado como a primeira manifestação clínica. O agravamento, em geral, e mais súbito do que ocorre no adulto, em que os sinais de alarme são mais facilmente detectados.
DX DIFERENCIAIS DE DENGUE ZIKA E CHIKUGUNYA
Durante os 1°s dias da doença, qnd n se sabe diferenciar dengue de outras viroses, tratar o pcte como dengue, uma vez q complicações mais graves acontecem nela do q na zika e na Chikungunya.
PRINCIPAIS EXAMES COMPLEMENTARES NO DX DA DENGUE E NA AVALIACAO DA GRAVIDADE DA INFECÇÃO MS
DIRETRIZ
· ANAMNESE:
· Pesquisar a presença de febre, referida ou medida, incluindo o dia anterior à consulta; pesquisar ainda: 
· Data de início da febre e de outros sintomas. 
· Presença de sinais de alarme. 
· Alterações gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarreia, gastrite). 
· Alterações do estado da consciência: irritabilidade, sonolência, letargia, lipotimias, tontura, convulsão e vertigem. 
· Diurese: freq nas últimas 24 horas, volume e hora da última micção. 
· Se existem familiares com dengue ou dengue na comunidade, ou história de viagem recente para áreas endêmicas de dengue (14 dias antes do início dos sintomas). 
· Condições preexistentes, tais como lactentes menores (29 dias a 6 meses de vida), adultos maiores de 65 anos, gestante, obesidade, asma, DM, hipertensão etc.
· EXAME FÍSICO GERAL:
Ver sinais vitais -> T°C, qualidade do pulso, FC, PA, P de pulso, FR e PAM. Tbm avaliar:
· O estado de consciência com a escala de Glasgow. 
· O estado de hidratação. 
· O estado hemodinâmico: pulso e PA, determinar a PAM e a P de pulso ou P diferencial, enchimento capilar. 
· Verificar a presença de derrames pleurais, taquipneia, respiração de Kussmaul. 
· Pesquisar a presença de dor abdominal, ascite, hepatomegalia. 
· Investigar a presença de exantema, petéquias ou sinal de Herman "mar vermelho com ilhas brancas".
· Buscar manifestações hemorrágicas espontâneas ou provocadas (prova do laço, que frequentemente é negativa em pessoas obesas e durante o choque). 
A partir da anamnese, do exame físico e dos resultados laboratoriais (hemograma completo), os médicos devem ser capazes de responder as seguintes perguntas: 
· É dengue? 
· Em que fase (febril/crítica/recuperação) o paciente se encontra? 
· Tem sinais de alarme? 
· Qual o estado hemodinâmico e de hidratação? Está em choque? 
· Tem condições preexistentes? 
· O paciente requer hospitalização? 
· Em qual grupo de estadiamento (grupos A, B, C ou D) o paciente se encontra?
No grupo A, a conduta de exames -> exames laboratoriais (hemograma, tipagem rápida, PCR e ELISA) a critério do médico.
No grupo B -> hemograma completo obrigatório para todos. Precisa avaliar hemoconcentração e os outros exames deverão ser solicitados de acordo c os critérios médicos ou com a condição clínica associada. Os exames específicos para confirmação não são necessários para condução clínica. Sua realização deve ser orientada de acordo com a situação epidemiológica.
No grupo C -> realizar exames complementares obrigatórios (hemograma completo e dosagem de albumina sérica e transaminases). Os exames de imagem recomendados são RX de tórax (PA, perfil e incidência de Laurell) e US de abdome – mais sensível para diagnosticar derrames cavitários. Outros exames poderão ser realizados conforme necessidade: glicemia, ureia, creatinina, eletrólitos, gasometria, TPAE e ecocardiograma. Exames para confirmação de dengue são obrigatórios para os pacientes do grupo C, mas não são essenciais para conduta clínica. Na primeira coleta de sangue, solicitar realização destes exames, atentando para a necessidade de acondicionamento adequado: -20ºC para realização da sorologia (após o quinto dia) e -70ºC para realização do isolamento viral ou PCR (até o quinto dia de doença).
No grupo D -> msm coisa do C
As manifestações hemorrágicas na dengue são causadas por alterações vasculares, plaquetopenia e coagulopatia de consumo, devendo ser investigadas clínica e laboratorialmente, com prova do laço, TAP, TTPA, plaquetometria, produto de degradação da fibrina, fibrinogênio e D-dímero.
Considera-se hipotensão: PAS menor que 90 mmHg ou PAM< de 70 mmHg em adultos, ou uma diminuição da PASmaior que 40 mmHg ou menor que 2 desvio-padrão abaixo do intervalo normal para idade. Pressão de pulso <=20 mm Hg. Em adulto é muito significativa a diminuição da PAM associada a taquicardia.
· CONFIRMAÇÃO LABORATORIAL:
Métodos indicados: 
1. SOROLOGIA – ELISA -> deve ser solicitada a partir do 6° dia do início dos sintomas. 
2. DETECÇÃO DE ANTÍGENOS VIRAIS: NS1, isolamento viral, RT-PCR e imunohistoquímica. Devem ser solicitados até o 5° dia do início dos sintomas. Se positivos confirmam o caso; se negativos, uma nova amostra para sorologia IgM deve ser realizada para confirmação ou descarte.
CASOS SUSPEITO DE DENGUE pessoas q vive em área onde se registram casos de dengue, ou que tenha viajado nos últimos 14 dias para área com ocorrência de transmissão de dengue (ou presença de Ae. aegypti). Tbm pode ser considerado toda criança proveniente de (ou residente em) área com transmissão de dengue, com quadro febril agudo, usualmente entre dois e sete dias, e sem foco de infecção aparente. Deve apresentar febre, usualmente entre 2 e 7 dias, e duas ou mais das seguintes manifestações: 
	· Náusea, vômitos. 
	· Exantema. 
	· Mialgias, artralgia.
	· Cefaleia, dor retro orbital. 
	· Petéquias. 
	· Prova do laço positiva. 
	· Leucopenia.
	
CASO SUSPEITO DE DENGUE COM SINAIS DE ALARME todo caso que no período defervescência da febre, apresenta um ou mais sinais de alarme.
CASO SUSPEITO DE DENGUE GRAVE é td caso que apresenta um ou mais dos resultados a seguir: 
· Choque devido ao extravasamento grave de plasma evidenciado por taquicardia, extremidades frias e tempo de enchimento capilar igual ou maior a 3 segundos, pulso débil ou indetectável, pressão diferencial convergente ≤20 mmHg; hipotensão arterial em fase tardia, acumulação de líquidos com insuficiência respiratória. 
· Sangramento grave, segundo a avaliação do médico (exemplos: hematêmese, melena, metrorragia volumosa, sangramento do SNC). 
· Comprometimento grave de órgãos, tais como: dano hepático importante (AST/ALT>1.000), SNC (alteração da consciência), coração (miocardite) ou outros órgãos.
· CASO DESCARTADO quando ocorre uma das seguintes situações:
· dx laboratorial negativo (sorologia IgM). Deve-se confirmar se as amostras foram coletadas no período adequado. 
· Tenha dx laboratorial de outra entidade clínica. 
· Seja um caso sem exame laboratorial, cujas investigações clínica e epidemiológica são compatíveis com outras doenças.
DENGUE HEMORRAGICA (DHF/DSS):Para a confirmação levam-se em consideração parâmetros clínicos e laboratoriais, sendo que todos devem estar presentes para que a DHF/DSS seja confirmada. 
Doença febril com sintomas característicos da dengue e duração de aproximadamente uma semana, e a presença de manifestações hemorrágicas, sejam elas provocadas, como no caso da prova do laço, ou espontâneas como as petéquias, equimoses ou hemorragias de grande monta. 
Já em relação aos parâmetros laboratoriais, o hematócrito deve estar elevado em 20% ou mais do nível habitual do paciente ou deve diminuir em 20% ou mais após a hidratação vigorosa, e a plaquetopenia deve estar em níveis abaixo de 100.000/mm3 (a plaquetopenia é observada em 70 a 80% dos casos). A hemoconcentração presente nos casos de dengue hemorrágica está geralmente em níveis acima de 45%. Outras alterações laboratoriais incluem hipoproteinemia, elevação dos níveis séricos de transaminases e ureia, hiponatremia e redução da fração C3 do complemento. Nos casos com CIVD, reduzem-se os fatores V, VII, IX e X; prolonga-se o tempo de protrombina, de tromboplastina parcial; e elevam-se os produtos de degradação da fibrina.
A OMS classifica a DHF/DSS em 4 graus de gravidade, sendo q os 2 primeiros são as formas mais benignas, apenas com febre hemorrágica; e nos 2 últimos os quadros graves, com falência circulatória, a síndrome do choque da dengue. A hemoconcentração está presente em todos os níveis e que todos os sintomas presentes na doença menos grave estarão presentes nos quadros mais graves. Os graus III e IV são classificados como síndrome do choque da dengue, ao passo que todos os quatro graus são classificados como febre hemorrágica da dengue.
· Grau I: febre e sintomas inespecíficos tendo como principais achados a plaquetopenia, manifestações hemorrágicas de pequena monta e a prova do laço positiva. 
· Grau II: sintomas contidos no Grau I e presença de fenômenos hemorrágicos espontâneos.
· Grau III: características do Grau II associado à insuficiência circulatória caracterizada por pulso fraco e rápido, redução da pressão de pulso a 20 mmHg, hipotensão, pele pegajosa e fria, agitação. 
· Grau IV: choque profundo caracterizado por ausência de pulso e pressão arterial após o aparecimento dos sintomas dos graus anteriores.
DESCREVER TTO INICIAL E OS CRITÉRIOS DE INTERNAÇÃO DE ACORDO COM OS GRUPOS (A, B,C,D)
Ministério da Saúde
· GRUPO A 
Acompanhamento ambulatorial e hidratação ORAL. O uso de analgésico via intramuscular é recomendado para pcte com febre elevada ou com dor dipirona, paracetamol e em caso de dor intensa, em adultos pode associar paracetamol com fosfato de codeína
Pode ser administrado antieméticos e antipruriginosos (resposta à terapêutica usual nem sempre é satisfatória e o uso de medicamentos pode mascarar os sinais neurológicos, portanto recomenda-se banhos frios, pasta d’água etc). 
Além disso é indicado repouso, notificação do caso e solicitar retorno, esse último deve ser realizado de imediato em casos de sinais de alarme ou a critério médico. O desaparecimento da febre (entre o terceiro e sexto dia de doença) marca o início da fase crítica. Portanto, reavaliar o paciente sempre que possível nesse período. E por fim tb orientar os pctes e familiares: 
Adoção do Cartão de acompanhamento de paciente com suspeita de dengue, no qual constam: dado de identificação, unidade de atendimento, data de início dos sintomas, medição de PA, prova do laço, hematócrito, plaquetas, identificação de situações clínicas especiais, presença de febre e orientações sobre sinais de alarme. 
· GRUPO B 
Acompanhamento/observação até resultados de exames, junto com a reidratação ORAL (igual grupo A), tb até o resultado do exame. Nos sintomáticos: igual grupo A com uso de analgésico, antitérmico, antiemético e antipruriginosos. A conduta após deve seguir conforme resultado do hemograma: 
· Pcte com hematócrito normal: fazer tto em regime ambulatorial com reavaliação clínica diária.
· Pcte com hematócrito aumentado em mais de 10% acima do valor basal ou, na ausência deste, com as seguintes faixas de valores: TTO em observação CONDUTA DO GRUPO C 
· crianças: > 42%
· mulheres: > 44%
· homens: > 50%
Fazer reavaliação clínica e de hematócrito em 4 horas (após a etapa de hidratação). Avaliação clínica sistemática para detecção precoce dos sinais de alarme e de hematócrito para pesquisa de hemoconcentração e resposta a terapia de reidratação.
Orientar repouso, notificar o caso, preencher cartão de acompanhamento de dengue, orientar retorno p/ a reclassificação do paciente, com reavaliação clínica e laboratorial, deve ser diário, até 48 horas após a queda da febre ou imediata, na presença de sinais de alarme.
ATENÇÃO: Ao surgirem sinais de alarme ou aumento do hematócrito na vigência de hidratação adequada, é indicada a internação hospitalar. Pacientes com plaquetopenia < 20.000/mm3, mesmo sem repercussão clínica, devem ser internados e reavaliados clínica e laboratorialmente a cada 12h. 
· GRUPO C 
Realizar acompanhamento no LEITO DE INTERNAÇÃO por no mínimo 48h. Realizar reposição volêmica:
Notificar os casos e solicitar retorno pós alta (após preencher critérios de alta, o retorno para reavaliação clínica e laboratorial segue orientação conforme Grupo B. Preencher cartão de acompanhamento).
· GRUPO D 
Acompanhamento: leito de terapia intensiva (UTI). Fazer reposição volêmica (adultos e crianças): Iniciar imediatamente fase de expansão rápida parenteral, com solução salina isotônica: 20 ml/Kg em até 20 minutos. Se necessário, repetir por até três vezes, de acordo com avaliação clínica, de forma que a reavaliação clínica ocorra a cada 15-30 minutos e de hematócritoem 2 horas. 
Se houver melhora clínica e laboratorial após fases de expansão, retornar para a fase de expansão do Grupo C e seguir a conduta recomendada para o grupo. No entanto, se a resposta for inadequada, avaliar a hemoconcentração 
· Hematócrito em ascensão e choque, após reposição volêmica adequada – utilizar expansores plasmáticos: (albumina 0,5-1 g/kg); preparar solução de albumina a 5%: para cada 100 ml desta solução, usar 25 ml de albumina a 20% e 75 ml de SF a 0,9%); na falta desta, usar colóides sintéticos – 10 ml/kg/hora;
· Hematócrito em queda e choque – investigar hemorragias e coagulopatia de consumo:
· Se hemorragia, transfundir o concentrado de hemácias (10 a 15 ml/kg/dia); 
· Investigar coagulopatias de consumo e avaliar necessidade de uso de plasma (10 ml/kg), vitamina K e Crioprecipitado (1 U para cada 5-10 kg)
· Hematócrito em queda sem sangramentos:
· Se instável, investigar hiper-volume, insuficiência cardíaca congestiva e tratar com diminuição da infusão de líquido, diuréticos e inotrópicos, quando necessário
· Se estável, melhora clínica
· Reavaliação clínica e laboratorial contínua.
Notificar os casos
ATENÇÃO: Fazer controle radiológico e/ou ultrassonográfico nos derrames cavitários para identificar o início da melhora (reabsorção) do derrame (pleural, pericárdico e/ou peritonial) e, assim, diminuir o volume oferecido pela hidratação venosa, evitando-se uma das causas de hiperhidratação.
· CONSIDERAÇÕES SOBRE GRUPOS C e D
· Oferecer O2 em todas as situações de choque (cateter, máscara, Cpap nasal, ventilação não-invasiva, ventilação mecânica), definindo a escolha em função da tolerância e da gravidade
· Pacientes dos Grupos C e D podem apresentar edema subcutâneo generalizado e derrames cavitários, pela perda capilar, que não significa, a princípio, hiperhidratação, e que pode aumentar após hidratação satisfatória; o acompanhamento da reposição volêmica é feita pelo hematócrito, diurese e sinais vitais
· Evitar procedimentos invasivos desnecessários, toracocentese, paracentese, pericardiocentese; no tratamento do choque compensado, é aceitável cateter periférico de grande calibre, nas formas iniciais de reanimação, o acesso venoso deve ser obtido o mais rapidamente possível.
· A via intraóssea em crianças pode ser escolha para administração de líquidos e medicamentos durante a RCP ou tratamento do choque descompensado, se o acesso vascular não for rapidamente conseguido; no contexto de parada cardíaca ou respiratória, quando não se estabelece a via aérea por intubação orotraqueal, por excessivo sangramento de vias aéreas, o uso de máscara laríngea pode ser uma alternativa efetiva.
· Monitoração hemodinâmica minimamente invasiva, como oximetria de pulso, é desejável, mas em pacientes graves, descompensados, de difícil manuseio, os benefícios de monitoração invasiva como PAM, PVC, Svc02 podem suplantar os riscos.
· O choque com disfunção miocárdica pode necessitar de inotrópicos; tanto na fase de extravasamento como na fase de reabsorção plasmática, lembrar que, na primeira fase, necessita reposição hídrica e, na segunda fase, há restrição hídrica
CARACTERIZAR A VACINA CONTRA DENGUE (IDADE, DOSE, EF ADVERSO)
Sociedade brasileira de imunização 
· O QUE PREVINE: Infecção causada pelos quatro sorotipos de dengue: DEN1, DEN2, DEN3 e DEN4. A eficácia na prevenção da doença é de 65,5%; na prevenção de dengue grave e hemorrágica é de 93% e de internação é de mais de 80%
· DO QUE É FEITA: Trata-se de vacina atenuada, composta pelos quatro sorotipos vivos do vírus dengue, obtidos separadamente por tecnologia de DNA recombinante. Contém ainda aminoácidos essenciais (incluindo fenilalanina), aminoácidos não essenciais, cloridrato de arginina, sacarose, trealose di-hidratada, sorbitol, trometamol e ureia. O diluente é constituído por cloreto de sódio e água para injeções. Não contém adjuvantes e conservantes.
· INDICAÇÃO: A vacina está licenciada para crianças a partir de 9 anos de idade, adolescentes e adultos até 45 anos e é recomendada para indivíduos previamente infectados por um dos vírus da dengue (soropositivos com ou sem história da doença).
· CONTRAINDICAÇÃO: Pessoas imunodeprimidas; alergia grave (anafilaxia) a algum dos componentes da vacina; gestantes; mulheres amamentando.; pessoas sem contato prévio com o vírus da dengue (soronegativos).
A aplicação, no entanto, pode ser avaliada por médico em áreas consideradas endêmicas, ou seja, onde pelo menos 70% das pessoas sejam soropositivas para o vírus.
· DOSES: Três doses com intervalo de 6 meses. Com aplicação subcutânea 
· CUIDADOS ANTES, DEPOIS E APÓS: É sugerido avaliar com seu médico a indicação da vacina, já que em pessoas vacinadas não infectadas previamente foi observado um risco aumentado de hospitalização e dengue com sinal de alarme 
Adiar a vacinação em caso de doença febril aguda moderada a grave.
A vacinação de pessoas portadoras do vírus HIV deve ser avaliada por médico, que pode prescrevê-la se não houver comprometimento do sistema imunológico.
Em pacientes que receberam tratamento com doses elevadas de corticosteroides sistêmicos por duas semanas ou mais, é preciso adiar a vacinação até a função imunológica estar restaurada (no mínimo quatro semanas após a interrupção do tratamento).
As mulheres em idade fértil devem evitar engravidar por quatro semanas após vacinação. Preferencialmente, não aplicar no mesmo momento em que outras vacinas são administradas.
· EFEITOS ADVERSOS: As reações adversas mais frequentemente relatadas foram: dor de cabeça, dor no local da injeção, mal-estar e mialgia.
As reações foram geralmente de gravidade leve a moderada e de curta duração (até três dias). O início foi tipicamente observado em até três dias após a vacinação, com exceção da febre, que surge dentro de 14 dias após a aplicação da vacina. As reações adversas sistêmicas tendem a ser menos frequentes após a segunda e a terceira doses.
Reações adversas possíveis:
· Em ≥ 10% dos vacinados: cefaleia, mialgia, dor no local da injeção, mal-estar, fraqueza e febre.
· Entre 1% e 10% dos vacinados: vermelhidão na pele, hematoma, inchaço e coceira no local da injeção.
· Em menos de 1% dos vacinados: surgimento de gânglios (linfoadenopatia), tontura, enxaqueca, náuseas, erupção cutânea, urticária, dor articular, endurecimento no local da injeção, sintomas gripais.
OBS: a febre foi menos frequente nos indivíduos com mais de 18 anos de idade. Hematoma e coceira no local da injeção foram menos frequente indivíduos dos 9 aos 17 anos de idade.
De acordo com estudos preliminares, pessoas que não tiveram contato com o vírus antes de se vacinar (soronegativos para dengue) apresentam mais chances de hospitalização (cinco a cada 1.000 pessoas) e de desenvolver dengue com sinais clínicos de alarme graus 1 ou 2 (duas a cada 1.000). Entenda:
· Grau I: febre acompanhada de sintomas inespecíficos, em que a única manifestação hemorrágica é a prova do laço positiva.
· Grau II: além das manifestações do grau I, hemorragias espontâneas leves, como sangramento de pele, nariz e/ou da gengiva e outros).
ELISA ALMEIDA-T6