T07 - Lesão e morte celular

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T07 – Lesão e morte celular 
OBJETIVOS
1. Entender os diferentes tipos de adaptações celulares
2. Descrever os mecanismos bioquímicos de lesão celular 
3. Entender as causas, alterações morfológicas e mecanismos das lesões reversíveis e irreversíveis (traçar um paralelo para diferenciação 
4. Entender os mecanismos que ocasionam apoptose e necrose. 
1- Entender os diferentes tipos de adaptações celulares 
As células respondem ao aumento da demanda a ao estímulo externo por meio da hiperplasia, aumento de número celular) ou da hipertrofia, aumento do volume celular), e respondem à redução de nutrientes e de fatores de crescimento pela atrofia (redução do volume celular). Em algumas situações, as células mudam de um tipo para outro diferente por meio do processo conhecido como metaplasia. 
►Hiperplasia: significa o aumento no número de células de um órgão ou tecido, geralmente resultando em um aumento do seu volume. A hiperplasia ocorre se a população celular for capaz de sintetizar DNA, permitindo, assim, que ocorra mitose. Por outro lado, a hipertrofia envolve aumento do volume celular sem que ocorra divisão celular. 
Hiperplasia fisiológica: : pode ser dividia, ainda, em 2 tipos: (1) hiperplasia hormonal, na qual aumenta a capacidade funcional de um tecido quando é necessário (Ex.: proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez); e (2) hiperplasia compensatória, na qual ocorre aumento da massa tecidual após o dano ou ressecção parcial (como a regeneração as células hepáticas após lesão). 
A hiperplasia é geralmente causada pela produção local de fatores de crescimento, aumento dos receptores de fatores de crescimento nas células envolvidas no processo ou ativação de determinadas vias intracelulares. Na hiperplasia hormonal, os próprios hormônios podem atuar com fatores de crescimento e desencadear a transcrição de vários genes celulares. A fonte dos fatores de crescimento na hiperplasia compensatória e os estímulos para sua produção não estão bem definidos. 
Hiperplasia patológica: geralmente é causada pela estimulação excessiva das células alvo por hormônios ou por fatores de crescimento. A hiperplasia endometrial é um exemplo de hiperplasia hormonal anormal: quando o equilíbrio de estrogênio e a progesterona estão alterados, ocorre um desenvolvimento anormal das glândulas endometriais, gerando um tipo de sangramento menstrual anormal. ( hiperplasia nodular
 prostática) 
►Hipertrofia: 
A hipertrofia se refere a um aumento do tamanho das células resultando em um aumento no tamanho geral do órgão ou tecido. É importante saber que o aumento celular não é causado por algum tipo de edema, mas à síntese de mais componentes estruturais. 
A hipertrofia pode ser fisiológica, como a induzida por hormônio que ocorre com útero por meio do estrogênio e dos seios por meio da prolactina, e patológica um caso típico de hipertrofia patológica é possível citar o aumento do coração em decorrência da hipertensão (aumento da pressão arterial). 
Os genes que são estimulados durante a hipertrofia incluem aqueles que codificam fatores de transcrição, fatores de crescimento (como o TGF-B) e agentes vasoativos (agonitas adrenérgicos, endotelina-1 e angiotensina II). Alguns tecidos apresentam sinais que desencadeiam essas mudanças em seus genes: desencadeadores mecânicos 9 como o estiramento), desencadeadores tróficos (como os fatores de crescimento polipeptídicos). 
AKT e Pi3K (fisiológica) via buiquímica de hipertrofia fisiológica 
Proteína G ( patológica) via bioquímica de hipertrofia patológica. 
►Atrofia: 
Consiste na redução no tamanho da célula devido à perda de substancia celular, representando uma forma de responsa de adaptação celular que pode culminar em morte. 
Pode ser fisiológica (comum nas fases iniciais do desenvolvimento) ou patológica (depende da causa e pode ser localizada ou generalizada). 
As causas mais comuns de atrofia são:
Diminuição da carga (atrofia por desuso)
Perda da inervação (perda da ação trófica exercida por algum nervo)
Diminuição do suprimento sanguíneo (isquemia, como o que ocorre com o cérebro na velhice)
Nutrição inadequada (marasmo)
Perda de estimulação endócrina
Envelhecimento (atrofia senil)
Pressão (compressão de um tecido por um longo período de tempo).
Mecanismo da atrofia: A atrofia resulta da diminuição da síntese proteica e do aumento da degradação das proteínas nas células, pela via ubiquitina-proteossoma. 
►Metaplasia: 
	A metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo de célula adulta é substiruida por outro tipo de célula adulta. A metaplasia mais comum é a do epitélio colunar para escamoso que pode ocorrer no trato respiratório em resposta a irritação crônica causada pelo cigarro. Se essas irritações forem persistentes, pode havre a evolução maligna no epitélio metaplásico. Ocorre a alteração do fenótipo e não do genótipo 
Mecanismo da metaplasia: A metaplasia não resulta de uma alteração do fenótipo de uma célula diferenciada; ao contrário, é o resultado de uma reprogramação de células tronco que sabemos existir nos tecidos normais ou de células mesenquimatosas indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo. A diferenciação de células-tronco em uma linhagem particular ocorre por meio de sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular no ambiente (exemplo ácido retinóico que regula a transcrição de DNA) que cerca a célula. No caso das metaplasias, há uma desordem na sinalização feita por esses estímulos externos, desencadeando a origem de vias metaplásicas para as células tronco do tecido acometido por um fator irritante. 
►Neoplasia: 
	Neoplasia é o termo que designa alterações celulares que acarretam um crescimento exagerado destas células, ou seja, proliferação celular anormal, sem controle e autonomia, na qual reduzem ou perdem a capacidade de se diferenciar, em consequência de mudanças nos genes que regulam o crescimento e a diferenciação celular. A neoplasia pode ser maligna ou benigna. 
2- Descrever os mecanismos bioquímicos de lesão celular 
Os mecanismos bioquímicos responsáveis pela lesão celular são complexos. Entretanto existem vários princípios que são relevantes na maioria das lesões celulares: 
- A reposta célular a estímulos nocivos depende do tivo da lesão celular, sua duração e gravidade; pequenas deoses de uma substância química tóxica ou breves períodos de isquemia induzem lesão celular reversível, enquanto que altas doses ou uma isquemia mais prolongada resultam ou em morte celular. 
- As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e grau de adaptação da célula danificada. O estado nutricional e hormonal da célula e suas necessidades metabólicas são importante na resposta às lesões. 
- A lesão celular resulta de anormalidade funcionais e bioquímicas em um ou mas componentes essenciais: fosforilação oxidativa e produção de ATP; membranas celulares, síntese proteica, citoesqueleto, integridade do componente genético da célula. 
DIMINUIÇÃO DO ATP 
	A diminuição do ATP e a redução de sua síntese estão frequentemente associados a lesões hipóxias e químicas (tóxicas). Esta diminuição é extremamente maléfica à célula, uma vez que o fosfato de alta energia, na forma de ATP, é necessário para vários processos sintéticos e de degradação na célula: transporte de membrana, síntese porteica, lipogênese e reações de deacilação-reacilação, são necessárias para as alteraçõea. Estes que ocorrem com os fosfolipídeos. 
A redução do ATP a menor que 5% 10% nos níveis normais tem efeitos disseminados em muitos sintemas críticos:
• Atividade da bomba de sódio da mebrana plasmática depende de energia (Na+/K+ - ATPase) está reduzida. Uma falha nesse sistema causa acúmulo intracelular de sódio e perda de potássio celular. O ganho final de soluto é acompanhado por um ganho isosmótico de água, causando tumefação celular e dilatação do RE. 
• Se o suprimento de oxigênio para a célula é reduzido, a fosfoliração fica dependente da glicólise anaeróbicapara a produção de energia. Essa glicólise resulta, além de uma redução brusca dos depósitos de glicogênio celular, em um acúmulo de ácido lático e fosfatos inorgânicos, reduzindo o pH intracelular, resultando na diminuição da atividade de muitas enzimas celulares além da condensação da cromatina nuclear. 
• A deficiência da bomba de Ca2+ resulta no influxo de cálcio, o qual, em excesso passa a exercer efeito deletério para vários componentes celulares. 
• Com a diminuição prolongada do ATP, ocorre uma 
ruptura estrutural dos mecanismos de síntese proteica manifestada pelo deslocamento dos ribossomos do retículo endoplasmático granular e dissociação dos polissomos em monossomos. Finalmente, ocorre um dano irreversível às membranas mitocondriais e lisossomais, levando a necrose celular.
DANO MITOCONDRIAL 
As mitocôndrias tornam-se alvos importantes para virtualmente todos os tipos de estímulos nocivos, incluindo as toxinas e a hipóxia. Elas podem ser danificadas pelo aumento do Ca2+ no citosol, pelo estresse oxidativo, pela degradação dos fosfolipídios pelas vias da fosfolipase A2 e da esfingomielina, e pelos produtos de degradação dos lipídios derivados dessas reações, tais como os ácidos graxos livres e a ceramida.
A lesão mitocondrial geralmente causa:
- A formação de um canal de alta condutância, chamado poro de transição de permeabilidade mitocondrial, na membrana mitocondrial interna. Apesar de ser reversível nos estágios iniciais, este poro torna-se permanente caso o estímulo nocivo persista. Como a manutenção do potencial de membrana
é crítico para a fosforilação oxidativa da mitocôndria, o poro de transição de permeabilidade mitocondrial significa uma sentença de morte para a célula. O dano mitocondrial pode ainda estar associado ao extravasamento do citocromo C (componente integral da cadeia de transporte de elétrons) no citosol. (FALHA NA FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA, DEPLEÇAO DO ATP NECROSE) 
- A fosfolilação oxidativa anormal também conduz à formação de espécies reativas de oxigênio , os quais tem muitos efeitos deletérios. 
- as mitocondrias abrigam entre suas membranas interna e externa varias proteínas capazes de ativar as vias apoptóticas, incluindo o citocromo C e as proteínas que ativam indiretamente enzimas indutoras de apoptose chamadas de caspases. O aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial externa pode resultar na liberação dessas proteínas para o citosol e em morte por apoptose. 
FLUXO INTRACELULAR DE CÁLCIO E PERDA DA HOMEOSTASIA DO CÁLCIO
Os íons cálcio são importantes mediadores da lesão celular. A isquemia e certas toxinas causam um aumento inicial da concentração de cálcio no citosol devido ao influxo de Ca2+ através da membrana plasmática e liberação do Ca2+ das mitocôndrias e do retículo endoplasmático. Esse aumento de Ca2+ causa:
- o acumulo de Ca2+ leca à abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial e, consequentemente, à falência na geração de ATP. 
- Ativa diversas enzimas com efeitos deletérios à célula
- Resultam, também na indução da aopotose, pela ativação direta das caspases e pelo aumento da permeabilidade mitocondrial. 
ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO
As células geram energia reduzindo o oxigênio molecular em água. Durante este processo, pequenas
quantidades de formas reativas do oxigênio parcialmente reduzidas são produzidas como um produto não desejado da respiração mitocondrial. Algumas dessas formas são radicais livres que danificam os lipídios, as proteínas e os ácidos
nucléicos. Elas são chamadas de espécies reativas de oxigênio. Um desequilíbrio entre os sistemas de geração e eliminação de radicais livres causam um estresse oxidativo, condição que tem sido associada com a lesão celular vista em muitas condições patológicas.
Os radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron sem um par correspondente na órbita
eletrosférica externa. A energia criada por essa configuração instável é liberada através de reações com moléculas adjacentes (como proteínas, lipídios, carboidratos ou ácido nucléicos).
Os radicais livres podem ser criados nas células de várias maneiras:
 Absorção de energia radiante (como luz ultravioleta, raios X, radiações ionizantes);
 Metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas ou drogas;
 As reações de redução-oxidação que ocorrem durante os processos metabólicos normais.
 Metais de transição como o ferro e o cobre que doam ou aceitam elétrons livres durante as reações
intracelulares e catalisam a formação de radicais livres.
 O óxido nítrico (NO), importante mediador químico gerado por células endoteliais, macrófagos, neurônios e
outros tipos celulares. Ele pode atuar como radical livre e também pode ser convertido a um ânion altamente
reativo, como em NO2 e NO3-.
Os efeitos dessas espécies reativas são amplos, mas três reações são particularmente relevantes para a lesão
celular:
 Peroxidação lipídica das membranas;
 Modificação oxidativa das proteínas;
 Lesões no DNA.
DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA
A perda da pemeabildiade seletiva da membrana, evoluindo no final para um dano evidente da membrana, é uma característica constante na maioria das formas de lesão celular (exceto na apoptose) 
Mecanismos de lesão à membrana: 
-Espécies reativas de oxigênio 
-Diminuição da síntese de fosfolípideos 
-Aumento da quebra dos fosfolipídeos 
-Anormalidades citoesqueléticas 
Consequências: 
- Dano à membrana mitocondrial: resultam na abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial, levando a diminuição de ATP e liberação de proteínas que disparam a morte por apoptose. 
- Dano à memb plasmática: O dano à memb plasmática leva a parde do equilíbrio osmótico e influxo de líquidos e ions, bem com à perda do conteúdo celular. 
- Lesão às membranas dos lisossomos resulta em liberação de suas enzimas para o citoesqueleto e ativação das hidrolases ácidas no pH ácido do interior da célula lesionada. (NECROSE)
DANOS AO DNA E ÀS PROTEÍNAS 
As células possuem mecanismos que reparam danos ao DNA, porém se o dano é muito grave para ser
corrigido (p. ex., após exposição do DNA a fármacos nocivos, radiação ou estresse oxidativo), a célula
inicia um programa de suicídio que resulta em morte por apoptose
O ponto de não retorno no qual a lesão se torna irreversível é ainda completamente indefinido , e não há correlação bioquímica ou morfológica indiscutível de irreversibilidade. Dois fenômenos caracterizam consistentemente a irreversibilidade : a incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial ( perda da fosforilação oxidativa e de geração de ATP), mesmo após o termino da agressão original, e alterações profundas na função da membrana. 
A perda de proteínas intracelulares através da membrana da célula lesada e, subsequentemente, para a circulação sanguínea, fornece um meio de detecção de lesão celular tecido-específica e necrose usando amostras de soro sanguíneo. Por exemplo, o músculo cardíaco contém uma isoforma específica da creatina-cinase e da proteína contrátil troponina; o fígado (especificamente o epitélio dos ductos biliares) contém uma isoforma da enzima fosfatase alcalina, e os hepatócitos contêm transaminases. Nesses tecidos, a lesão irreversível e a morte celular se
refletem por níveis elevados dessas proteínas no sangue, e a mensuração desses biomarcadores é usada para
avaliar os danos a esses tecidos
3- Entender as causas, alterações morfológicas e mecanismos das lesões reversíveis e irreversíveis (traçar um paralelo para diferenciação 
CAUSAS DE LESÃO CELULAR: 
- Privação de oxigênio: a hipóxia é uma deficiência de oxigênio que causa lesão celular por reduzir a respiração oxidativa aeróbica. As causas da hipóxia incluem a redução do fluxo sanguíneo (isquemia), a oxigenação inadequada do sangue devido à insuficiência cardiorrespiratória, e a redução da capacidade de transporte de oxigênio do sangue, como na anemia ou no envenenamento por monóxido de carbono, ou após grave perda sanguínea. Dependendo da gravidade do quadro hipoxico,as células podem se adaptar, por exemplo se uma artéria tiver sua luz reduzida, o tecido suprido pode esse vaso pode, inicialmente, atrofiar, enquanto a hipóxia súbita ou mais intensa produz lesão ou morte celular. 
- Agentes físicos: os agentes físicos que causam lesão ou dano celular incluem trauma mecânico, extremos de temperatura, alterações bruscas da pressão atmosférica e choque elétrico.
- Agentes químicos e drogas: a lisa de substâncias químicas que podem produzir lesão celular desafia uma compilação. São substâncias simples em concentrações hipertônicas. 
-Agentes infeciosos : Esses agentes variam desde o vírus submicroscópico , até tenias de vários metros.
- Reações imunológicas: O sistema imune exerce função essencial na defesa contra patógenos infecciosos, mas as reações imunes também podem causas lesão celular . Reações lesivas ao autoantígenos endógenos são responsáveis por varias doenças autoimunes.
- Defeitos genéticos: as anomalias genéticas tão óbvias quanto um cromossomo extra, como na
síndrome de Down, ou tão sutis como a substituição de um único par de bases levando à substituição de um
aminoácido, como na anemia falciforme, podem produzir fenótipos clínicos altamente característicos que variam de malformações congênitas a anemias. Os defeitos genéticos causam lesão celular devido à deficiência de proteínas funcionais, como os defeitos enzimáticos dos erros inatos do metabolismo ou o acúmulo de DNA danificado ou de proteínas anormalmente dobradas, ambos disparando a morte celular quando são irreparáveis. 
- Desequilíbrios nutricionais: Os desequilíbrios nutricionais continuam a ser importantes causas de lesão celular. A deficiência proteico-calórica
provoca um número impressionante de mortes, principalmente entre as populações desfavorecidas. Deficiências de vitaminas específicas são encontradas em todo o mundo (Cap. 9). Os problemas nutricionais podem ser autoinfligidos, como na anorexia nervosa (inanição autoinduzida). Ironicamente, os excessos nutricionais são também causas importantes de lesão celular. O excesso de colesterol predispõe à aterosclerose; a obesidade está associada com o aumento da incidência de várias doenças importantes, como diabetes e câncer.
ALTERAÇÃO MORFOLÓGICA
Há um período de tempo entre o estímulo e as alterações morfológicas da lesão e morte celulares; a duração desse retardo pode variar com a sensibilidade dos métodos usados para detectar essas alterações. 
Manifestações morfológicas da necrose levam mais tempo para se desenvolver do que as da lesão reversível. 
Lesão reversível é caracterizada por tumefação generalizada da célula e suas organelas, formação de bolas na membrana plasmática, destacamento dos ribossomos do RE, e agregação da cromatina nuclear. Essas alterações morfológicas estão associadas a diminuição da produção de ATP, perda da integridade da membrana celular, deficiência na síntese de proteínas, e danos ao citoesqueleto e ao DNA. 
Dentro de certos limites, a célula pode reparar essas desordens, e cessado o estímulo nocivo, ela retornara à normalidade. Contudo, havendo agressão excessiva ou persistente, a célula ultrapassará o ainda nebulo “ponto de não retorno”, evoluindo para a lesão irreversível e morte celular. 
LESÃO REVERSÍVEL: 
Dois aspectos da lesão celular reversível podem ser reconhecidos à microscopia óptica: tumefação celular e degeneração gordurosa. 
Tumefação: é a primeira manifestação em quase todas as formas de agressão às células. É uma alteração morfológica difícil de observa à microscopia; pode ser mais evidente examinando-se o órgão inteiro. Quando afeta muitas células, provoca palidez, aumento do turgor e aumento do peso do órgão. Ao exame microscópio, podem ser observados pequenos vacúolos claros dentro do citoplasma; estes representam segmentos distendidos e destacados do retículo endoplasmático. 
As alterações ultraestruturas da lesão celular reversível incluem : 
I- Alterações da membrana plasmática, como formação de bolhas, apagamento e perda das microvilidades
II- Alterações mitocondrial, que incluem tumefação e o aparecimento de pequenas densidades amorfas. 
III- Dilatação do retículo endoplasmático, com destacamento dos polissomas
IV- Alterações nucleares, com desagregação dos elementos granulares e fibrilantes. 
NECROSE: 
Aparência morfológica da necrose,, assim como da necropoptose, é o resultado da desnaturação de proteínas intracelulares e da digestão enzimática da célula lesada letalmente. As células necróticas são incapazes de manter a integridade da membrana e seus conteúdos sempre são liberados no meio externo, provocando inflamação do tecido circundante. As enzimas que digerem a célula necrótica são derivadas dos lisossomos das próprias células que estão morrendo ou dos lisossomos dos leucócitos que são recrutados como parte da reação inflamatória. A digestão dos conteúdos celulares e a resposta do hospedeiro podem levar horar para se desenvolver e, portanto, não seriam detectadas alterações nas células se, por exemplo, um infarto do miocárdio causasse morte súbita. A primeira evidencia histológica de necrose miocárdica somente aparece 4 a 12 horas depois. No entanto, devido è perda da integridade da membrana plasmática, as enzimas e proteínas específicas do coração são rapidamente liberadas do músculo necrótico, podendo já ser detectadas no sangue das 2 horas após a necrose das células miocárdicas. 
Morfologia: as células necróticas mostram eosinofilia aumentada na coloração por hematoxilina e eosina (H&E), atribuível, em parte, à perda do RNA citoplasmático e, em parte, às proteínas citoplasmáticas desnaturadas . A célula necrótica possui uma aparência mais homogênea e vítrea do que as células normais, principalmente devido à perda de partículas de glicogênio. Quando as enzimas já digeriram as organelas citoplasmáticas, o citoplasma se torna vacuolado e parede roído por traças. As células mortas podem ser substituídas por grandes massas fosfolipídicas espiraladas, chamadas de figuras de mielina, originadas de membranas celulares lesadas. Esses precipitados fosfolipídicos são, então, fagocitados por outras células ou, mais tarde, degradados em ácidos graxos; a calcificação desses resíduos de ácidos graxos resulta na geração de sabões (que são de cálcio);a calcificação desses resíduos de ácidos graxos resulta na geração de sabões. Assim, as células mortas podem, no final, sofrer calcificação. À microscopia eletrônica, as células necróticas caracterizam-se por descontinuidades nas membranas plasmáticas e das organelas, dilatação acentuada das mitocôndrias com o aparecimento de grandes densidades amorfas, figuras de mielina intratoplasmáticas, restos amorfos e agregados de material felpudo, provavelmente representando proteínas desnaturadas. Alterações nucleares aparecem em um de três padrões, todos devido à destruição inespecífica do DNA. A basofilia da cromatina pode esmaecer (cariólise), uma alteração que, provavelmente, reflete a perda de DNA pela degradação enzimática por endonucleases. Um segundo padrão é a picnose, caracteriza por retrações nuclear e aumento da basofilia. Aqui, a cromatina condensa-se numa massa solida contraída basófila. No terceito padrão, conhecido como cariorrexe, o núcleo picnótico sofre fragmentação. Com o decorrer do tempo (1 ou 2 dias), o núcleo da célula necrótica desaparece totalmente. 
- Necrose coagulativa : acontece principalmente nos órgãos parenquimatosos (sólidos). Implica a preservação do contorno básico da célula por pelo menos alguns dias. Os tecidos afetados apresentam uma textura firme, de modo que as células que o compõe apresentem uma delimitação visível, uma vez que suas proteínas estruturais não sofreram ação de hidrolases. Presumidamente, a lesão ou o aumento subsequente da acidose intracelular desnatura não somente as proteínas estruturais, mas também as enzimas, bloqueando, assim, a proteólise celular. Ex: no infarto agudo do miocárdio, as células acidófilas, coaguladas, sem núcleo podem
persistir por semanas. Finalmente, as células domiocárdio necrosadas são removidas por fragmentação e fagocitose dos restos celulares por leucócitos removedores e pela ação de enzimas lisossômicas proteolíticas trazidas pelos leucócitos que migram para a região. Este tipo de necrose é característica geral dos tecidos quando submetidos à morte por hipóxia, exceto as células que compõem o tecido nervoso.
-Necrose liquefativa: neste tipo de necrose, independente da patogenia, a liquefação digere completamente as células mortas. O resultado final é a transformação do tecido em uma massa viscosa de odor e cor característica. Se o processo for iniciado por uma inflamação aguda, o material geralmente é um amarelo cremoso devido a presença de leucócitos mortos, sendo chamado de pus. Ex: é comum este tipo de necrose em
certas infecções bacterianas focais ou fúngicas; por razões desconhecidas, a morte das células nervosas leva a este tipo de necrose. Abcessos cheios de secreção purulenta é exemplo de necrose liquefativa.
- Necrose caseosa: do latim, caseus = queijo. É uma forma distinta de necrose coagulativa, encontrada mais frequentemente em focos de tuberculose. O termo caseosa é derivado da aparência macroscópica semelhante a queijo branco da área de necrose. Ao contrário da necrose de coagulação, a arquitetura está completamente destruída. 
- Esteatonecrose (necrose gordurosa): descreve áreas de destruição de gordura que ocorre tipicamente como resultado da liberação de lípases pancreáticas ativadas no parênquima pancreático e na cavidade peritoneal (como o que ocorre na pancreatite aguda). Este extravasamento faz com que enzimas pancreáticas ativadas quebrem as membranas dos adipócitos e os ésteres de triglicerídeos contidos nestas células. Os ácidos graxos liberados se combinam com o cálcio e produzem áreas brancas visíveis (saponificação) que permitem que o cirurgião e o patologista identifiquem as lesões (por eles chamados de lesões em pingo de vela). 
- Necrose gangrenosa: é causada por uma isquemia periférica e acomete, na maioria das vezes, os membros (como na diabetes; aterosclerose; Síndrome de Fournier, que é a gangrena perineal). A gangrena apresenta um odor forte e característico pois na região necrosada se desenvolvem bactérias Clostridium perfringens. Existem dois tipos de gangrena: a gangrena úmida (ocorre quando a necrose de coagulação é modificada pela ação de
liquefação das bactérias e os leucócitos que são atraídos para a região) e a gangrena seca (ocorre quando predominam os fenômenos coagulativos).
4- Entender os mecanismos que ocasionam apoptose e necrose.
APOPTOSE
A apoptose é uma via de morte celular, induzida por um programa de suicídio estritamente regulado no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as proteínas nucleares e citoplasmáticas.
A membrana plasmática da célula apoptótica permanece intacta, porém seus fragmentos tornam-se alvos para os fagócitos. Entretanto, a morte celular por essa via não induz uma reação inflamatória no hospedeiro já que esses
fragmentos são removidos antes de extravasarem. A apoptose serve para eliminar células potencialmente prejudiciais ou que tenham sobrevivido mais que sua utilidade e também pode ser um evento patológico, quando as células são lesadas
de modo irreparável.
 Causas fisiológicas da apoptose:
 Destruição programada de células durante a embriogênese;
 Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio;
 Perda celular em populações celulares proliferativas;
 Morte de células que já tenham cumprido seu papel, como os neutrófilos na resposta inflamatória aguda
e os linfócitos, ao término da resposta imune;
 Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos;
 Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos (um mecanismo de defesa contra viroses).
 Causas patológicas da apoptose:
 Lesão de DNA (radiação, as drogas citotóxicas anticâncer, os extremos de temperatura, hipóxia);
 Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas;
 Lesão celular em certas infecções;
 Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto.
MECANISMO DA APOPTOSE
A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas caspases (assim chamadas porque são cisteína proteases que clivam proteínas depois dos resíduos aspárticos). A ativação das caspases depende de um equilíbrio finamente
sintonizado entre vias moleculares pró e antiapoptóticas. Duas vias distintas convergem para a ativação de caspase: via mitocondrial e via receptor de morte.
 Via Mitocondrial (Intrínseca) da Apoptose: As
mitocôndrias contêm uma série de proteínas que são
capazes de induzir apoptose, entre elas incluem o
citocromo c e proteínas que neutralizam inibidores
endógenos da apoptose. Quando as células são
privadas de fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência ou ocorrem lesões no DNA, um grupo de sensores é ativado. Esses sensores são membros da família Bcl-2 (que controla a permeabilidade da mitocôndria), as chamadas “proteínas BH3”. Eles ativam, por sua vez, dois membros pró-apoptóticos das
famílias chamadas Bax e Bak, que se dimerizam e se inserem dentro da membrana mitocondrial, formando canais através dos quais o citocromo c e outras proteínas mitocondriais extravasam para o citosol. O citocromo c, em conjunto com alguns cofatores, ativa a caspase 9. Outras proteínas que extravasam das mitocôndrias bloqueiam as atividades dos antagonistas das caspases, os quais funcionam como inibidores
fisiológicos da apoptose. O resultado final é a ativação da cascata de caspases, levando, finalmente, à fragmentação nuclear.
 Via Receptor de Morte da Apoptose (Extrínseca):
Muitas células expressam moléculas de superfície,
chamadas receptores de morte, que disparam a
apoptose, cuja maioria são membros da família do fator de necrose tumoral (TNF) que contêm em suas regiões citoplasmáticas um “domínio de morte”. Os receptores de morte prototípicos são do tipo TNF I e Fas (CD95). O ligante de Fas (Fas-L) é uma proteína de membrana expressa, principalmente, em linfócitos T ativados. Quando essas células T reconhecem os alvos que expressam Fas, as moléculas Fas são ligadas em reação
cruzada pelo Fas-L e proteínas de ligação adaptadoras via domínio de morte. Estas, por sua vez, recrutam e ativam a caspase 8. A via receptor de morte está envolvida na eliminação de linfócitos autorreativos e na eliminação de células-alvo por alguns linfócitos T citotóxicos.
 Ativação e Função das Caspases: As vias mitocondrial e de receptor de morte levam à ativação de caspases desencadeantes, caspase 9 e 8, respectivamente. As formas ativas dessas enzimas são produzidas e clivam outra série de caspases chamadas de caspases executoras. Essas caspases ativadas clivam numerosos alvos, culminando na ativação das nucleases, que degradam as nucleoproteínas e o DNA. As caspases degradam
também os componentes da matriz nuclear e do citoesqueleto, promovendo a fragmentação das células.
 Remoção das Células Apoptóticas: Nas células apoptóticas a Fosfatidilserina move-se para fora e é expressa no folheto externo da membrana, onde é reconhecida pelos macrófagos, levando à fagocitose das células. As células que estão morrendo por apoptose secretam fatores solúveis que também recrutam os fagócitos. Isso
facilita a remoção imediata das células mortas, antes que sofram uma segunda lesão de membrana e liberem seus conteúdos celulares (que pode resultar em inflamação).
- Necrose coagulativa : acontece principalmente nos órgãos parenquimatosos (sólidos). Implica a preservação do contorno básico da célula por pelo menos alguns dias. Os tecidos afetados apresentam uma textura firme, de modo que as células que o compõe apresentem uma delimitação visível, uma vez que suas proteínas estruturais não sofreram ação de hidrolases. Presumidamente, a lesão ou o aumento subsequente da acidose intracelular desnatura não somente as proteínas estruturais, mas também as enzimas, bloqueando, assim, a proteólise celular. Ex: no infarto agudo do miocárdio, as células acidófilas, coaguladas, sem núcleo podempersistir por semanas. Finalmente, as células do miocárdio necrosadas são removidas por fragmentação e fagocitose dos restos celulares por leucócitos removedores e pela ação de enzimas lisossômicas proteolíticas trazidas pelos leucócitos que migram para a região. Este tipo de necrose é característica geral dos tecidos quando submetidos à morte por hipóxia, exceto as células que compõem o tecido nervoso.
-Necrose liquefativa: neste tipo de necrose, independente da patogenia, a liquefação digere completamente as células mortas. O resultado final é a transformação do tecido em uma massa viscosa de odor e cor característica. Se o processo for iniciado por uma inflamação aguda, o material geralmente é um amarelo cremoso devido a presença de leucócitos mortos, sendo chamado de pus. Ex: é comum este tipo de necrose em
certas infecções bacterianas focais ou fúngicas; por razões desconhecidas, a morte das células nervosas leva a este tipo de necrose. Abcessos cheios de secreção purulenta é exemplo de necrose liquefativa.
- Necrose caseosa: do latim, caseus = queijo. É uma forma distinta de necrose coagulativa, encontrada mais frequentemente em focos de tuberculose. O termo caseosa é derivado da aparência macroscópica semelhante a queijo branco da área de necrose. Ao contrário da necrose de coagulação, a arquitetura está completamente destruída. 
- Esteatonecrose (necrose gordurosa): descreve áreas de destruição de gordura que ocorre tipicamente como resultado da liberação de lípases pancreáticas ativadas no parênquima pancreático e na cavidade peritoneal (como o que ocorre na pancreatite aguda). Este extravasamento faz com que enzimas pancreáticas ativadas quebrem as membranas dos adipócitos e os ésteres de triglicerídeos contidos nestas células. Os ácidos graxos liberados se combinam com o cálcio e produzem áreas brancas visíveis (saponificação) que permitem que o cirurgião e o patologista identifiquem as lesões (por eles chamados de lesões em pingo de vela). 
- Necrose gangrenosa: é causada por uma isquemia periférica e acomete, na maioria das vezes, os membros (como na diabetes; aterosclerose; Síndrome de Fournier, que é a gangrena perineal). A gangrena apresenta um odor forte e característico pois na região necrosada se desenvolvem bactérias Clostridium perfringens. Existem dois tipos de gangrena: a gangrena úmida (ocorre quando a necrose de coagulação é modificada pela ação de
liquefação das bactérias e os leucócitos que são atraídos para a região) e a gangrena seca (ocorre quando predominam os fenômenos coagulativos).